血清SDF-1、α-HBDH水平與老年急性髓系白血病患者中西醫(yī)結(jié)合治療預(yù)后的相關(guān)性

張新榮

(唐山市工人醫(yī)院，河北 唐山 063000)

急性髓系白血病(AML)多發(fā)于老年群體，老年AML患者骨髓儲備、免疫、臟器功能相對較差，且具有復(fù)雜染色體核型的特點(diǎn)，易耐藥〔1〕。相較于年輕AML患者，老年AML患者的治療效果更差，存活率較低，且即便是治療有效后，也有較高的復(fù)發(fā)風(fēng)險。《老年急性髓系白血病(非急性早幼粒細(xì)胞白血病)中西醫(yī)結(jié)合診療專家共識》推薦可通過中西醫(yī)結(jié)合治療老年AML，且目前中西醫(yī)結(jié)合在老年AML患者的治療方面積累了較多經(jīng)驗(yàn)，但目前未達(dá)成共識，對于治療后預(yù)后情況如何也缺少一定的評估手段〔2〕。基質(zhì)細(xì)胞衍生因子(SDF)-1及其受體趨化因子CXC受體(CXCR)4在惡性細(xì)胞發(fā)生發(fā)展中具有重要意義，SDF-1對機(jī)體免疫、造血等多方面具有影響，能與CXCR4共同促進(jìn)白血病的發(fā)展〔3〕。α-羥丁酸脫氫酶(α-HBDH)主要反映乳酸脫氫酶(LDH)1和LDH2的活性，被證實(shí)與疾病的惡性程度具有密切聯(lián)系〔4〕。由此推測，SDF-1、α-HBDH可能與老年AML患者治療及預(yù)后具有聯(lián)系，檢測血清SDF-1、α-HBDH水平或可為老年AML患者預(yù)后的預(yù)測評估提供參考，但目前血清SDF-1、α-HBDH水平在老年AML中表達(dá)及意義的報道較為少見。本研究擬分析血清SDF-1、α-HBDH水平與老年急性髓系白血病患者中西醫(yī)結(jié)合治療預(yù)后的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1一般資料 本研究獲得醫(yī)院倫理委員會審核通過，前瞻選擇唐山市工人醫(yī)院2019年1～12月80例擬接受中西醫(yī)結(jié)合治療的老年AML患者，患者與家屬均知情且自愿簽署知情同意書。80例患者中男53例，女27例；年齡65～82歲，平均(69.57±4.98)歲；體重指數(shù)18.07～24.65 kg/m2，平均(21.70±0.58)kg/m2。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《成人急性髓系白血病(非急性早幼粒細(xì)胞白血病)中國診療指南(2017年版)》〔5〕中AML診斷標(biāo)準(zhǔn)；②經(jīng)免疫分型、骨髓穿刺等檢查確診為AML；③初治患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①存在發(fā)熱、感染等癥狀；②骨髓原粒細(xì)胞Ⅰ型+Ⅱ型<20%；③年齡<60歲；④進(jìn)行骨髓移植。

1.2實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)檢驗(yàn)方法 治療后，采集2 ml空腹靜脈血，血常規(guī)測定血小板、中性粒細(xì)胞比值、白細(xì)胞計數(shù)；治療前，采集3 ml空腹靜脈血，自然凝固20 min，2 500 r/min 離心20 min，-70℃下備檢，使用上海晶抗提供試劑盒，以酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)測定血清SDF-1、α-HBDH水平。

1.3治療方法 實(shí)施中西醫(yī)結(jié)合治療，西醫(yī)選擇CAG化療方案：阿糖胞苷、阿克拉霉素。若血紅蛋白低于60 g/L、血小板低于20×109/L，則酌情調(diào)整阿糖胞苷的用藥頻率或總量，配合輸注紅細(xì)胞懸液、去白細(xì)胞單采血小板等對癥處理，待血象穩(wěn)定可繼續(xù)實(shí)施原方案治療，共進(jìn)行2個療程。中醫(yī)選擇健脾益腎法，自擬健脾益腎中藥加減方：黨參30 g，黃芪30 g，茯苓15 g，白術(shù)15 g，薏苡仁20 g，熟地黃20 g，黃精20 g，菟絲子20 g，女貞子20 g，補(bǔ)骨脂20 g，水煎服，3次/d。于化療周期開始時服用，直到化療結(jié)束21 d。

1.4預(yù)后評估方法 參考《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》〔6〕，將治療無效、2年內(nèi)緩解后復(fù)發(fā)納入預(yù)后不良，無事件生存納入預(yù)后良好。臨床療效：完全緩解(CR)：白血病癥狀、體征消失，外周白細(xì)胞分類中無白血病細(xì)胞，且血小板>100×109/L、中性粒細(xì)胞絕對值>1.5×109/L，巨核細(xì)胞系、紅細(xì)胞系正常，骨髓原粒細(xì)胞Ⅰ型+Ⅱ型(原始單核+幼稚單核細(xì)胞)≤5%；部分緩解(PR)：臨床癥狀或血常規(guī)未達(dá)CR，骨髓原粒細(xì)胞Ⅰ型+Ⅱ型(原始單核+幼稚單核細(xì)胞)>5%且≤20%；未緩解(NR)：臨床癥狀、血常規(guī)與骨髓象均未達(dá)到CR、PR。復(fù)發(fā)：經(jīng)治療獲得CR后出現(xiàn)下列情況中至少一種：①骨髓原粒細(xì)胞Ⅰ型+Ⅱ型(原始單核+幼稚單核細(xì)胞)>5%且≤20%，經(jīng)1個有效抗白血病治療療程仍未達(dá)到骨髓象完全緩解標(biāo)準(zhǔn)；②骨髓原粒細(xì)胞Ⅰ型+Ⅱ型(原始單核+幼稚單核細(xì)胞)>20%；③骨髓外白血病細(xì)胞浸潤。

1.5統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS24.0軟件進(jìn)行Shapiro-Wilk正態(tài)性檢驗(yàn)、t檢驗(yàn)、χ2檢驗(yàn)及Logistic回歸分析；繪制受試者工作特征(ROC)曲線得到曲線下面積(AUC)，檢驗(yàn)各主要指標(biāo)對中西醫(yī)結(jié)合治療預(yù)后的預(yù)測價值，AUC值>0.90表示預(yù)測性能較高，0.71～0.90表示有一定預(yù)測性能，0.50～0.70表示預(yù)測性能較差。

2 結(jié) 果

2.1中西醫(yī)結(jié)合治療預(yù)后情況 80例老年AML患者經(jīng)中西醫(yī)結(jié)合治療后，無效17例，治療后經(jīng)2年隨訪(期間無失訪)，隨訪3～24個月，平均(11.53±2.12)個月，復(fù)發(fā)22例，合計預(yù)后不良39例(48.75%)。

2.2不同預(yù)后老年AML患者基線資料及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較 預(yù)后不良與預(yù)后良好患者性別、年齡、體重指數(shù)差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；預(yù)后不良患者白細(xì)胞計數(shù)、SDF-1、α-HBDH水平高于預(yù)后良好患者，血小板、中性粒細(xì)胞比值低于預(yù)后良好患者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 不同預(yù)后老年AML患者基線資料及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)對比

2.3主要實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)與老年AML患者中西醫(yī)結(jié)合治療預(yù)后關(guān)系的Logistic回歸分析 將血小板、中性粒細(xì)胞比值、白細(xì)胞計數(shù)、SDF-1、α-HBDH水平作為自變量，將老年AML患者中西醫(yī)結(jié)合治療預(yù)后情況作為因變量(1=預(yù)后不良，0=預(yù)后良好)，經(jīng)Logistic回歸分析結(jié)果顯示，血小板低、中性粒細(xì)胞比值低、白細(xì)胞計數(shù)高、SDF-1高、α-HBDH高可能是老年AML患者中西醫(yī)結(jié)合治療后預(yù)后的影響因子(OR>1，P<0.001)。見表2。

表2 主要實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)與老年AML患者中西醫(yī)結(jié)合治療預(yù)后關(guān)系的Logistic回歸分析結(jié)果

2.4血清SDF-1、α-HBDH水平預(yù)測老年AML患者中西醫(yī)結(jié)合治療預(yù)后價值 繪制ROC曲線發(fā)現(xiàn)，血清SDF-1、α-HBDH水平預(yù)測老年AML患者中西醫(yī)結(jié)合治療預(yù)后的AUC均>0.8，均有一定預(yù)測價值，見表3，圖1。

表3 血清SDF-1、α-HBDH水平預(yù)測老年AML患者中西醫(yī)結(jié)合治療預(yù)后價值分析

圖1 血清SDF-1、α-HBDH水平預(yù)測老年AML患者中西醫(yī)結(jié)合治療預(yù)后ROC

3 討 論

AML患者中老年患者預(yù)后相對較差。中西醫(yī)結(jié)合逐漸應(yīng)用于老年AML患者的治療中，臨床相關(guān)研究逐漸增多，為老年AML患者治療提供豐富經(jīng)驗(yàn)〔7〕。但目前尚缺乏有效評估老年AML患者中西醫(yī)治療預(yù)后風(fēng)險的方法手段。本研究說明老年AML患者預(yù)后情況較差，有必要探尋有效的預(yù)測指標(biāo)。SDF-1屬于趨化因子，分泌于上皮細(xì)胞、間皮細(xì)胞，SDF-1通路通過促進(jìn)腫瘤生長、血管生成和肝細(xì)胞癌的轉(zhuǎn)移，與惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)〔8〕。相關(guān)研究表明，SDF-1在惡性腫瘤的細(xì)胞株中呈過表達(dá)狀態(tài)〔9〕。Dierksen等〔10〕研究表明，組織細(xì)胞損傷后，血清內(nèi)LDH含量升高，而白血病及其他惡性血液病患者的血清LDH水平明顯高于健康人，LDH過表達(dá)也與白血病患者預(yù)后不良有一定聯(lián)系。α-HBDH作為LDH的同工酶，水平與LDH表達(dá)活性聯(lián)系密切。研究證實(shí)，α-HBDH水平越高，LDH活性越強(qiáng)，兩者正相關(guān)〔11〕。由此推測，血清SDF-1、α-HBDH水平可能與AML患者病情相關(guān)，或可作為預(yù)測AML患者預(yù)后的標(biāo)志物。

本研究結(jié)果顯示，預(yù)后不良患者SDF-1、α-HBDH水平高于預(yù)后良好患者，進(jìn)一步經(jīng)Logistic回歸分析顯示，治療前血清SDF-1、α-HBDH水平與老年AML患者中西醫(yī)結(jié)合治療預(yù)后有關(guān)，血清SDF-1、α-HBDH過表達(dá)可能是老年AML患者中西醫(yī)結(jié)合治療預(yù)后不良的影響因子。分析可能的原因：腫瘤細(xì)胞能通過旁分泌表達(dá)SDF-1，病情嚴(yán)重的老年AML患者可能SDF-1水平更高〔12〕。SDF-1能刺激間質(zhì)細(xì)胞，增加腫瘤壞死因子α水平，誘導(dǎo)腫瘤生長，加快AML患者病情進(jìn)展〔13〕。研究表明，SDF-1參與腫瘤特異性轉(zhuǎn)移，且影響腫瘤因子黏附和抵抗化學(xué)藥物，對骨髓微環(huán)境也有一定影響〔14〕。而且SDF-1也能在白血病細(xì)胞膜上結(jié)合CXCR4，加快白血病細(xì)胞向骨髓細(xì)胞中轉(zhuǎn)移，維持白血病細(xì)胞的生長能力，削弱藥物作用，從而造成AML患者耐藥的發(fā)生，影響治療效果，或者誘導(dǎo)復(fù)發(fā)，影響預(yù)后〔15〕。LDH是糖酵解的酶類之一，而腫瘤組織糖酵解相較于正常組織更高，加快代謝率，造成癌組織酶進(jìn)入血液，病情嚴(yán)重的AML患者惡性程度更高，可能增加血清LDH、α-HBDH水平〔16〕。α-HBDH是利用α-酮丁酸為底物所測定LDH的活力，升高的程度與LDH一致。LDH-A能增加乳酸含量，加快腫瘤細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)，促進(jìn)腫瘤微環(huán)境血管的生長和腫瘤的發(fā)展，加重AML病情〔17〕。LDH-A造成乳酸含量升高時也會影響腫瘤微環(huán)境，造成細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞等調(diào)控細(xì)胞凋亡因子的減少，樹突細(xì)胞、腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞等免疫抑制細(xì)胞的增加，誘導(dǎo)免疫抑制腫瘤微環(huán)境，導(dǎo)致耐藥的發(fā)生，從而影響AML患者預(yù)后〔18〕。本研究還發(fā)現(xiàn)，血小板、中性粒細(xì)胞比值、白細(xì)胞計數(shù)水平也是中西醫(yī)結(jié)合治療老年AML患者預(yù)后的相關(guān)因素，但OR值較小，因此并未對其參與老年AML中西醫(yī)結(jié)合治療預(yù)后作詳細(xì)描述。

綜上，接受中西醫(yī)結(jié)合治療的老年AML患者，若治療前血清SDF-1、α-HBDH水平呈高表達(dá)，可能提示治療無效或緩解后高復(fù)發(fā)等不良預(yù)后，可考慮將二者用于老年AML患者治療效果預(yù)測評估。