遠視性屈光參差性弱視兒童治療前后黃斑區視網膜厚度的臨床研究

荊劉一,石 晶，譚小波，陳興玉，楊 潔

0引言

弱視(amblyopia)發病機制非常復雜，一直以來都是熱點問題。最新的臨床眼科指南，指出弱視導致視力下降是一種由視覺圖像的異常處理引起的中樞神經系統的發育障礙，少數弱視的發生與視覺通路的結構異常有關，不僅弱視眼部結構異常，且對側非弱視眼也有細小的結構和功能缺陷[1]。中樞學說認為，弱視發生與外側膝狀體、視皮質、小分子物質等有關[2]。外周學說認為弱視的發生伴隨著視網膜尤其黃斑區視網膜形態結構的改變[3]，目前國內外針對這一理論存在著較大爭議。OCT技術[4]具有分辨率高、成像速度快、非接觸性、非侵入性、不受屈光介質透明度影響的特點，使研究人員準確測量兒童的視網膜厚度成為可能[5]。目前國內外研究人員已經開始利用OCT進行弱視兒童視網膜厚度的研究，但還未有不同注視性質的弱視患兒治療前后黃斑區視網膜結構形態變化的研究。本研究利用OCT比較不同注視性質的遠視性弱視兒童弱視眼黃斑各分區視網膜厚度、眼軸長度在治療前后是否存在差異，為不同注視性質的弱視治療效果提供依據。

1對象和方法

1.1對象前瞻性縱向對照研究試驗。于2018-08/2019-08在我院就診的弱視患兒中，選取4～8歲符合標準的單眼遠視性屈光參差性弱視兒童40例，其中男21例，女19例，平均年齡為5.33±1.19歲。不同年齡兒童的診斷標準不同，4～5歲為0.6，6～7歲為0.7，7歲以上為0.8。其弱視眼等效球鏡度數≥+3.0D，對側非弱視眼等效球鏡度數<+3.0D。黃斑注視性質根據直接眼底鏡檢查結果分為中心注視組和旁中心注視組。分組情況如下：弱視眼中心注視組20例(女12例，男8例)，弱視眼旁中心注視組20例(女7例，男13例)，對側正常眼組40例。受檢者納入標準：(1)單眼弱視，兩眼遠視性球鏡屈光度數相差1.5DS或柱鏡屈光度數相差1.0DC；(2)屈光介質清，不存在眼瞼下垂、眼瞼內翻、眼瞼外翻、倒睫；(3)無斜視(包括調節性內斜視和外觀不明顯的微小內斜視)、眼球震顫等眼部其他疾病；(4)雙眼眼前節及眼底無異常；(5)眼壓正常；(6)無眼部外傷史、眼科手術操作史(角膜外傷會產生散光改變正常的眼部結構，故排除)；(7)能配合各項檢查，定期復診。受檢者排除標準：(1)弱視治療過程中出現影響視力的眼部疾病或其他全身疾病者；(2)監護人要求退出試驗者；(3)不能配合檢查、定期復診者。本研究得到了承德醫學院附屬醫院倫理委員會的批準，并遵守《赫爾辛基宣言》，遵循我國臨床試驗研究規范，所有兒童及監護人均簽署知情同意書。

1.2方法所有弱視患兒均在我院眼科門診行常規檢查：裸眼視力、外眼、眼前節、屈光間質、眼底、眼位、眼球運動、眼壓、1%硫酸阿托品眼用凝膠每日3次點眼，3d后行眼屈光、注視性質、眼底照相、眼軸及黃斑區視網膜厚度檢查。采用國際標準對數視力表測量最佳矯正視力(BCVA，LogMAR)；采用同一專業眼科醫師在散瞳情況下使用直接眼底鏡檢查得出的結果區分注視性質；采用等效球鏡度數計算屈光度；采用IOL Master測量眼軸長度；采用裂隙燈顯微鏡排除眼前節病變；采用眼底照相檢查其他眼底病變。采用劉氏注視性質分類法判斷注視性質：本研究只選取中心注視(1°環內)和旁中心注視(1°～3°環內)的患兒；采用SD-OCT測量的黃斑區視網膜厚度。儀器由同一經驗豐富的醫生操作，囑被測患兒坐位在儀器前保持安靜，眼睛向內觀看光標，測量3次取平均值作為結果。掃描區使用早期糖尿病視網膜病變治療研究(early treatment diabetic retinopathy study,ETDRS)分區標準，自動測量從視網膜內界膜到視網膜色素上皮層(RPE)之間黃斑區6mm內的視網膜厚度。

2結果

2.1中心注視組治療前后黃斑各分區視網膜厚度分析不同測量時間中心注視組黃斑中心凹、內環鼻側視網膜厚度差異均有統計學意義(P<0.01)；黃斑區其余視網膜厚度差異均無統計學意義(P>0.05)。兩兩比較的結果顯示，中心注視組黃斑中心凹、內環鼻側視網膜厚度治療前與治療后6mo、治療前與治療后12mo、治療后6mo與治療后12mo比較，差異均有統計學意義(P<0.05)。隨著治療時間延長中心注視組中心凹、內環鼻側視網膜厚度均變薄(P<0.05)，見表1。

表1 中心注視組黃斑各分區視網膜厚度治療前后比較

2.2旁中心注視治療前后黃斑各分區視網膜厚度分析不同測量時間旁中心注視組黃斑中心凹、內環鼻側視網膜厚度比較，差異均有統計學意義(P<0.01)；黃斑區其余視網膜厚度差異均無統計學意義(P>0.05)。兩兩比較的結果顯示，旁中心注視組黃斑中心凹、內環鼻側視網膜厚度治療前與治療后6mo、治療前與治療后12mo、治療后6mo與治療后12mo比較，差異均有統計學意義(P<0.05)，隨著治療時間延長旁中心注視組中心凹、內環鼻側視網膜厚度均變薄(P<0.05)，見表2。

表2 旁中心注視組黃斑各分區視網膜厚度治療前后比較

2.3中心注視組與旁中心注視組治療前后相同測量時間黃斑各分區視網膜厚度分析相同測量時間中心注視組與旁中心注視組的黃斑中心凹視網膜厚度、內環鼻側視網膜厚度比較，差異均有統計學意義(P<0.05)；兩組間黃斑區其余視網膜厚度差異均無統計學意義(P>0.05)。治療前，治療后6、12mo中心注視組中心凹和內環鼻側視網膜厚度比旁中心注視組薄，差異均有統計學意義(P<0.05)，見表3、4。

表3 治療前后不同時間中心注視組和旁中心注視組黃斑各分區視網膜厚度比較

表4 相同測量時間中心注視組和旁中心注視組黃斑中心凹、內環鼻側視網膜厚度比較

2.4治療前后弱視眼眼軸和BCVA及等效球鏡度數的比較治療前后弱視眼的眼軸、BCVA、等效球鏡度數差異均有統計學意義(P<0.01)。兩兩比較結果顯示，眼軸治療前與治療后6mo比較，差異無統計學意義(P>0.05)，治療前與治療后12mo、治療后6mo與治療后12mo比較，差異均有統計學意義(P<0.05)。BCVA、等效球鏡度數治療前與治療后6mo、治療前與治療后12mo、治療后6mo與治療后12mo比較，差異均有統計學意義(P<0.05)，見表5。隨著治療時間的延長，眼軸長度增加，BCVA升高，等效球鏡度數降低。

表5 弱視眼眼軸、BCVA、等效球鏡度數治療前后的比較

2.5治療前遠視性弱視眼組與對側正常眼組眼軸和黃斑各分區視網膜厚度的比較治療前遠視性弱視眼黃斑各分區視網膜厚度厚于對側正常眼，差異均有統計學意義(P<0.01)，見表6。治療前遠視性弱視眼眼軸長度(21.10±0.95mm)小于對側正常眼(22.43±0.87mm)，差異有統計學意義(t=-6.509，P<0.01)。

表6 治療前遠視性弱視眼與對側正常眼黃斑各分區視網膜厚度比較

2.6遠視性弱視眼與對側正常眼治療前后眼軸的比較弱視眼與對側正常眼治療前后眼軸長度比較，差異有統計學意義(F組間=50.475，P組間<0.01;F時間=19.258，P時間<0.01;F組間×時間=0.477，P組間×時間=0.622)，弱視眼眼軸短于對側正常眼眼軸。兩兩比較結果顯示，弱視眼眼軸與對側正常眼眼軸治療前與治療后6mo比較,差異均無統計學意義(P>0.05)，治療前與治療后12mo、治療后6mo與治療后12mo比較，差異均有統計學意義(P<0.05)，見表7。隨著治療時間的延長弱視眼與對側正常眼眼軸長度都變長。

表7 弱視眼與對側正常眼眼軸治療前后比較

3討論

經過大量的臨床研究，眾多學者發現弱視患者存在視網膜形態學改變，不同類型的弱視均會使視網膜厚度發生變化。Kasem等[6]的研究涉及3種類型的弱視，結果顯示在屈光參差的亞組中近視性屈光參差性弱視中黃斑中心凹厚度較厚，遠視性屈光參差黃斑區各個分區視網膜厚度均厚于對側眼，散光性屈光參差黃斑視網膜厚度與對側眼無顯著區別；斜視性弱視的黃斑中心凹厚度和黃斑平均厚度厚于對側眼；形覺剝奪性弱視的黃斑中心凹的厚度比對側眼厚而平均黃斑厚度與對側眼沒有區別。Rajavi等[7]的試驗結果表明，屈光參差性弱視眼和斜視性弱視眼的黃斑中心凹厚度比對側弱視眼更厚。封炎等[8]的結果也顯示屈光參差性弱視患者的黃斑區平均視網膜厚度和外環下方視網膜厚度均大于對側眼。這與本研究中治療前弱視眼與對側正常眼的視網膜厚度的比較結果相符合。而關于治療后眼部結構存在哪些變化，是近年來臨床學者正在研究的方向。Kavitha等[9]縱向對比了單眼屈光參差性弱視兒童(6～18歲)黃斑、中心凹厚度遮蓋治療后的變化，隨著治療時間延長、最佳矯正視力的提高，弱視眼的黃斑中心凹厚度、黃斑厚度均降低。Pang等[10]發現近視性屈光參差性弱視黃斑中心凹厚度在治療后變薄，周邊黃斑厚度沒有明顯變化。我們的試驗結果與其部分一致，在本研究中遠視性屈光參差弱視患兒在經過綜合治療后，隨著最佳矯正視力升高，中心注視和旁中心注視組中心凹視網膜厚度、內環鼻側視網膜厚度均變薄。

弱視的形成機制與中心凹處刺激不足有關[11]，黃斑中心凹處聚集大量的視錐細胞，視錐細胞的刺激傳送到視中樞17區，其視敏度最高[12-13]。兒童早期對中心凹的視覺刺激不足，影響了中心凹神經節細胞的正常凋亡，延緩了黃斑的正常成熟，包括Henle纖維離開中心凹和中心凹錐體直徑的減小，導致了中心凹厚度的增加。Yen等[14]的研究也認為治療后黃斑中心凹受到的刺激變多，Henle層重組加速黃斑中心凹成熟從而會使黃斑視網膜厚度減小，本次試驗中，經過治療后的弱視眼黃斑中心凹厚度也明顯變薄。中心注視是獲得正常視力的基礎，對于旁中心注視的患者，有研究證明其治療伴隨著注視中心的改變[15]，治療時也通常采取紅閃、后像、海丁格刷等方法使其轉變注視性質。理論上旁中心注視的患兒中心凹受到的有效刺激少，中心凹神經節細胞凋亡緩慢，黃斑中心凹厚度厚于中心注視的患兒，實際中也與此試驗結果吻合。本試驗結果顯示，治療前后相同測量時間旁中心注視組黃斑中心凹厚度均厚于中心注視組，且隨訪過程中我們注意到治療時旁中心注視的患兒注視性質改變前有一段時間視力難以提升，注視性質改變后才可以再次提高，由此可見改變旁中心注視異常的視網膜對應關系，才能獲得更好的治療效果。

弱視眼視網膜厚度變化的各區域不相同，有的區域變化，有的區域沒有改變。張丹[16]的回顧性研究顯示，小于12歲的屈光參差性弱視患者治療后黃斑視網膜厚度減小，鼻側明顯。與我們的結果相似，但黃斑分區不夠明確。高鴿等[17]發現，遠視性屈光參差的弱視兒童內環鼻側、內環下方、外環上方大于正常眼，分析不同之處可能在于所用儀器不同，RTVue-100成像儀與此次試驗所用的SD-OCT對數據的測量可能會有些許差異。任驍方等[18]發現，弱視眼中心凹、外環厚度比正常眼厚，內環差異無統計學意義。其收集的數據等效球鏡度數為3.37±2.0D，由于屈光度會影響視網膜神經纖維層厚度(RNFLT)[19]，本試驗收集的患兒等效球鏡度數(6.01±1.58D)更高，遠視程度大，可能是本研究結果與他研究的差異性所在。陳嘉錫等[20]的研究表示，遠視性屈光參差性弱視患者(6～18歲)，治療后黃斑區(直徑1～3mm)下方視網膜厚度變薄。Singh等[21]的研究發現遠視性屈光參差的患者(平均年齡21.7±9.3歲)黃斑下方RNFLT大，而黃斑厚度與對側正常眼相比無明顯差別。早有研究顯示年齡會對視網膜神經纖維層厚度產生影響，其試驗對象的年齡比本試驗對象年齡大，結果有出入并不意外。

由于不同的弱視類型有不同的發病機制，屈光參差性弱視、屈光不正性弱視和斜視性弱視的視網膜結構存在差異[22]。遠視性屈光參差占弱視患兒類型的一大部分，治療效果好[23]，因此初診時我們通過角膜映光法、遮蓋去遮蓋、交替遮蓋法已經排除了斜視性弱視的患兒。在未矯正屈光的情況下注視調節視標時才表現出來的調節性內斜視和外觀不明顯的微小內斜視的患兒均未納入本研究。屈光不正類型的弱視常為雙側性，但單眼弱視比雙眼弱視更為常見，并且單眼弱視的患兒中屈光參差性患兒占46%～79%[24]，因此屈光不正性弱視也并未納入實驗。綜上所述，本試驗選擇單眼弱視的屈光參差患兒這一種類型的變化，其可比性更強消除了其他病因的影響，也利于數據的收集。同時由于視覺系統的敏感期12歲左右結束，再行治療效果不好[25]，4歲以下患兒難以配合檢查和治療會造成數據不準確，選取4～8歲患兒，極力減少了年齡因素對結果的干預。患兒在接受治療1a以后，雙眼眼軸均增長，增長幅度無明顯差異，證明兒童屈光系統正視化機制中眼軸變化帶來的視網膜厚度改變并不是弱視眼和對側正常眼視網膜厚度不同的原因。我們選擇弱視眼的等效球鏡度數≥+3.0D，鎖定范圍在中高度遠視弱視的患兒，是因為考慮到中心注視的視力一般好于旁中心注視的視力，旁中心注視的患者極有可能重度弱視幾乎沒有輕度遠視。屈光度會影響視網膜厚度，此試驗的中心注視組等效球鏡+4.30±1.43D、旁中心注視組等效球鏡度數+6.73±1.35D，所以并未再次分層對比。本試驗的局限性在于，樣本量較小，年齡、性別、眼別等各種因素與視網膜厚度的相關性分析可能不會得出有意義的結論。我們需要更大規模的研究來解決當前研究的局限性。

綜上，黃斑區視網膜厚度的改變對于不同注視性質的患兒來說具有一定的臨床意義，治療前后的差異可以幫助我們觀察治療的進展過程，聯合各項指標及時改變治療方式，做出更加個性、具體化的治療。