非編碼RNA在非小細胞肺癌中的研究進展

馬玉博，潘 博，張乃文，任鳳云

(1.牡丹江醫學院，黑龍江 牡丹江 157011； 2.牡丹江醫學院附屬紅旗醫院影像科，黑龍江 牡丹江 157011)

肺癌(lungcancer)是最常見的惡性癌癥，肺癌中80%以上為非小細胞肺癌[1]。非小細胞肺癌(non-smallcelllungcancer，NSCLC)是全世界范疇內一種最多見的惡性腫瘤，初期檢查比較困難，大多病人在檢查時已處于中后期，預后不良。因為欠缺合理有效的初期檢查技術手段，非小細胞肺癌的治愈率低，預后差。非編碼RNA在非小細胞肺癌中的作用日益受到重視，了解非編碼RNA在非小細胞肺癌發展中的作用及機制，對于非小細胞肺癌的預防、診斷和預后有著關鍵意義。

1 非編碼RNA

大量研究數據表明，即使非編碼RNA沒有直接參加蛋白質合成階段，但它們在基因剪切過程中扮演著重要角色，并在一系列重要活動中發揮主要功能，病癥的確診和醫治與這些活動息息相關。非編碼RNA按其大小主要分為兩大類，即長鏈非編碼RNA和短鏈非編碼RNA。

隨著醫學技術的快速發展，科研工作人員挖掘了很多非編碼RNA，并證實其在生物體的生命活動和疾病發生過程中具有重要的生物學功能，是21世紀生命科學研究的一個重要領域。越來越多的證據表明，非小細胞肺癌的形成、進展和非編碼RNA息息相關。

2 lncRNA與非小細胞肺癌

lncRNA編碼蛋白質的作用缺失，但能通過多種機制調節轉錄、翻譯和蛋白質功能[2]。近年來，人們越來越關注lncRNAs在癌癥中的調控作用。已有證據表明，lncRNAs可以通過染色質修飾、轉錄或轉錄后調節下游基因來影響腫瘤的生物學行為[3]。新的證據顯示，lncRNAs參與了癌癥的各種病理生理過程，包括非小細胞肺癌。

2.1 LINC01296

LINC01296是一種基因型lncRNA，定位于14q11.2。它在某些惡性腫瘤中表達上調，并起著癌基因的作用，如結直腸癌、前列腺癌、膽管癌、胃癌和骨肉瘤等。邱等人研究發現LINC01296可能作為結直腸癌患者的潛在預后因素[4]。此外，Wu等人報道，LINC01296的敲低與前列腺癌患者的預后密切相關，并明顯抑制癌細胞的生長、遷移和侵襲[5]。此外，LINC01296可通過海綿狀miR-5095促進膽管癌細胞發展和增殖[6]。Hu等人[7]研究了LINC01296的表達和功能及其在非小細胞肺癌中的潛在機制，證明了LINC01296的異位表達通過抑制miR-5095的表達促進非小細胞肺癌細胞的增殖和遷移。研究結果表明，LINC01296可作為潛在的分子標志物和靶標的新候選者，然而其參與非小細胞肺癌細胞功能的其他可能機制仍有待闡明。

2.2 SPRY4-IT1

SPRY4-IT1位于人染色體5q31.3，在有些癌癥的形成中發揮著主導作用。Khaitan等人首次發現SPRY4-IT1在黑色素瘤的生長、凋亡和侵襲中起重要作用[8]。SPRY4-IT1在一些癌癥中表達失調，如食管癌、前列腺癌和乳腺癌[9-10]。研究表明，EZH2調控的SPRY4-IT1的表觀遺傳抑制與NSCLC的不良預后密切相關，并通過影響上皮-間充質轉化(EMT)促進細胞增殖和轉移[11]。Ye等[12]研究發現，SPRY4-IT1過表達可通過抑制NSCLC中的EMT來抑制MPZL-1，從而逆轉順鉑耐藥的情況。總之，SPRY4-IT1很可能成為一個致癌因素和一個新的生物標志物，用于干預人類惡性腫瘤。

2.3 GAS5

GAS5稱為生長阻滯特異性轉錄物5，存在于人類染色體 1q25．1。Cao等[13]研究證實GAS5有助于癌細胞對放療和化療的致敏作用。越來越多的實驗證明，與正常組織比較，非小細胞肺癌中的GAS5表達下調，并且該水平與TNM分期相匹配[14-15]。在大量實驗中發現，GAS5的表達上調可誘導非小細胞肺癌細胞生長停滯并促進細胞凋亡[14]。因此，NSCLC中的GAS5的過度表達有助于抑制NSCLC的進展，為未來的研究提供方向和幫助。

3 MicroRNA與非小細胞肺癌

微小RNA( miRNA)的大小約為20 nt，它的前體長度一般小于100 nt，為規范的莖環構造。miRNA通過處理轉變成20 nt左右的單鏈RNA。和靶基因mRNA的3′端非編碼區或5′端非編碼區互補是miRNA的作用機制，毀壞目標特異性基因的轉錄產物或誘導翻譯抑制的作用，負性調控靶基因的表達。伴隨著肺癌發生、發展的逐步深入，MicroRNA這種發揮重要調節作用的RNA，在肺癌中的作用也逐步受到重視。

3.1 miR-155

miR-155處在人體內21號染色體。Li[16]研究發現，miR-155可通過靶向CTHRC1進而影響黑色素瘤細胞的凋亡、侵襲、增殖等生物學行為。通過前期實驗發現，miR-155可以作為實體惡性腫瘤和血液惡性腫瘤診斷和預后的標志物，并且可能成為新的治療靶標，然而，miR-155在非小細胞肺癌發生和發展中的機制仍不明確。Liu[17]等研究表明，和正常組織比較，在非小細胞肺癌中，miR-155的表達明顯增高，而PDCD4表達顯著下調，更深層次的研究表明，PDCD4是miR-155的靶點，經過靶向療法PDCD4能夠有效控制非小細胞肺癌的增殖能力。

3.2 miR-21

miR-21存在于染色體的脆性區域17q23.2，具有原癌基因功能，促進多種惡性腫瘤的侵襲，是調控腫瘤惡性行為的關鍵基因，在食管[18]、胃[19]、結腸[20]等多種惡性腫瘤中的表達均上調。研究發現，在乳腺癌病人中，血清miR-21表達上調，其高表達將引起淋巴結轉移，miR-21作為一種促癌基因，在乳腺癌的轉移中發揮作用[21]。miR-21在TME細胞中的功能并沒有被完全發現，miR21是巨噬細胞中最豐富的miRNA[22]。Liu等人[23]驗證了OAT(ornithine aminotransferase)有利于促進NSCLC的增殖和侵襲，OAT-miR-21-GSK-3β信號通路參與OAT在NSCLC中的功能作用。

3.3 miR-126

miR-126由人類染色體9q34.3上表皮生長因子樣結構域包含基因7(EGFL7)的內含子7編碼[24-25]，參與多種生物學功能的表達。據研究，miR-126抑制腫瘤形成[26]。研究表明，miR-126在CC中低表達，miR-126高表達能夠有效抑制細胞增殖[27]。MiR-126通過靶向Sox2抑制肝細胞癌的增殖并觸發細胞死亡[28]。Wei等人發現miR-126通過抑制雷帕霉素(mTOR)哺乳動物靶點誘導的細胞凋亡和自噬而抑制結直腸癌細胞的存活[29]。在惡性間皮瘤中，miRNAs能夠通過表觀遺傳學的調控，作為一個早期的確診的標志物[30]。Jiao等[31]研究人員利用GEO數據庫分析miR-126在非小細胞肺癌中的表達，之后，進行了基因本體富集和京都基因和基因組途徑百科全書分析。PPI網絡是由STRING和CYTOSCAPE整合的，研究hub基因對NSCLC預后的作用，MiR-126通過與靶基因的結合，在NSCLC的生物學過程中起著非常重要的作用，并影響患者的預后。

4 總結與展望

近幾年來，非小細胞肺癌的患病率和致死率一直維持在較高水平，對非小細胞肺癌的科學研究和分析也在逐步推進。非小細胞肺癌的發病機制、診斷、預后已受到廣大科研人員的關注，隨著不斷的研究，人們發現了非編碼RNA與非小細胞肺癌之間有著緊密的聯系，其病理、生理作用正逐漸被揭開，初步診斷非小細胞肺癌的標志物是長鏈非編碼RNA 、微小RNA，同時也是潛在的預后指標。目前，國內外對非編碼RNA在非小細胞肺癌的分析正處于發展時期，大多數與非小細胞肺癌相關的非編碼RNA的分子機制尚不明確，非小細胞肺癌的調節體系也并不明了。但非編碼RNA在生物學和醫學中的作用很大，未來，非編碼RNA可以成為一個新的切入點以促進非小細胞肺癌的診斷、預后及醫治。