回顧分析：2011—2020年美國批準上市的抗感染藥物

王玉麗 張洪兵 劉昌孝,* 李虎玲 喻雨

(1 天津大學化學與技術工程學院，系統生物工程教育部重點實驗室，天津 300072；2 天津醫藥集團研究院有限公司，天津300171；3 天津藥物研究院，釋藥技術與藥代動力學重點實驗室，天津 300462；4 天津醫科大學研究生院，天津 300193)

面對感染性疾病的全球化問題，21世紀的全球衛生格局需要采取有效的行動。這10年間也有新的抗感染藥物上市。全球衛生時代變得更加多元化，組織關鍵行動者盡力對有限項目和投資問題進行協調，世界衛生組織(WHO)在全球衛生和疾病治理中發揮著至關重要的作用。然而，由于其核心全球職能是建立，監測和執行國際規范和標準，并協調多個行為者以實現共同目標。全球衛生治理需要WHO發揮領導作用，有效落實WHO的核心全球職能，以確保所有衛生行動者發揮更好的效力，但縮小活動范圍和從核心全球職能中重新分配預算可能會阻礙實現這一全球使命[1]。

WHO2020年1月17日表示，私人投資的下降和新抗生素開發的創新不足，正在削弱人類與耐藥菌感染作斗爭的努力。該報告顯示，一是研發中的新抗生素不足。正在研發的60種產品，包括50種抗生素和10種生物制劑，在目前處于臨床試驗階段的50種抗生素中，有32種針對WHO所列的優先病原體，但與現有抗生素相比，這些研發中的新藥大多數效用有限，僅有兩種能對抗具有多重耐藥性的革蘭陰性細菌，目前這些細菌傳播迅速，需要緊急加以遏制，與現有的治療方法相比改善甚微。二是針對關鍵的耐藥細菌——革蘭陰性細菌的新藥研發很少。WHO總干事譚德塞說，耐藥性的威脅從來沒有像現在這樣迫切，對解決方案的需求也從未像現在這樣緊急。目前正在采取各種行動來減少耐藥性，但還需要各個國家和制藥業加緊努力，以可持續的資金和創新藥物為抗感染性疾病做出貢獻[2]。

1 新型抗病毒藥物

2011—2020年的10年間，美國批準上市了多種新機制藥物用于對抗病毒感染。2018年，CD4抗體ibalizumabuiyk獲得批準，這是10多年來首個針對HIV的單克隆抗體的新治療機制。此外，一種治療巨細胞病毒(CMV)的新藥letermovir于2017年獲得批準(圖1)，是一種抑制DNA末端酶復合物的非核苷CMV抑制劑，其獨特的作用機制帶來較少的不良反應。2020年12月21日由Ridgeback生物治療公司開發的單克隆抗體Ebanga(ansuvimabzykl)獲得美國食品藥品監督管理局(FDA)批準上市，該藥用于治療成人和兒童的埃博拉病毒(Ebola virus)感染，其結構式見圖2。Ebanga：Ansuvimab (ansuvimabzykl, EBANGA?)是由Ridgeback Biotherapeutics開發的一種人單克隆抗體，可與扎伊爾埃博拉病毒(埃博拉病毒)上的糖蛋白結合，阻止其進入宿主細胞。根據 PALM階段的結果，Ansuvimab最近在美國被批準用于治療埃博拉病毒引起的成人和兒童患者感染，包括對埃博拉病毒感染 RT-PCR 呈陽性的母親所生的新生兒Ⅱ/Ⅲ期試驗[3-4]。該藥最常見的不良反應是發熱、心動過速、腹瀉、嘔吐、低血壓、呼吸急促和寒戰；這些也是埃博拉病毒感染者的常見癥狀[5]。

過去10年中，抗病毒藥物帶來的最大影響是丙型肝炎病毒(HCV)治療獲得重大進展。2011年，boceprevir被FDA批準用于治療HCV，這是第一個NS3/4A絲氨酸蛋白酶抑制劑[6-7]，可與聚乙二醇干擾素α和利巴韋林聯合使用[8]。2013年，第一個NS5B聚合酶抑制劑sofosbuvir[9]獲得批準，接著是NS5A抑制劑如達克拉他韋。萊迪帕韋(也是一種NS5A抑制劑)和索福布韋的聯合治療12周和24周的患者中，緩解率分別為94%和99%。另一種NS5A抑制劑velpatasvir于2016年獲得批準[10]，其他許多新的HCV NS3/4A蛋白酶抑制劑也都獲得批準用于HCV治療，包括simeprevir[11], paritaprevir[12], grazoprevir[13],glecaprevir[14]和voxilaprevir[15](圖3)。

此類病毒性肝炎藥物聯合(雙鏈，三聯)應用治療慢性HCV的大量臨床報告發表，如sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir 3藥聯合治療受到十分的關注，也為治療提供了更多選擇[16-17]。如研究者對3種直接作用抗病毒藥物(DAA)的固定劑量組合(索福布韋，維帕他韋和伏西普瑞韋)是第一個為治療HCV感染而開發的泛基因型單片方案。涵蓋的領域包括復合制劑的藥動學、藥效學、功效和安全性有利于進行合理評價。評估3種抗病毒藥物中每種藥物的藥物吸收、分布、代謝和排泄的信息，為不同患者群體的Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗中的抗病毒活性、安全性和藥物相互作用的潛力提供了參考[18]。

瑞德西韋是一種核苷類似物的前體藥物，通過RdRp有效地結合到新生RNA鏈中，從而導致病毒復制提前終止，對絲狀病毒和冠狀病毒等多種病毒科具有廣譜抗病毒活性，半最大效應濃度(concentration for 50% of maximal effect, EC50)值范圍為0.0035至0.75 μmol/L，體外試驗已證實瑞德西韋對SARSCoV-2的有效抗病毒活性。瑞德西韋通過靜脈給藥，30～120 min輸注[19-20]，被批準用于治療COVID-19，已在日本、澳大利亞、韓國、加拿大、以色列等多個國家注冊批準用于治療COVID-19患者，根據藥物作用機制及目前已有研究結果表明，瑞德西韋對重型/危重型患者效果差，臨床治療時應盡早、及時應用。但其給藥方式的局限，限制了臨床早期用藥，因此，研究更有效的口服抗病毒藥物成為一種趨勢，也是一種必然的發展結果[21-24]。

2 抗寄生蟲藥物

控制寄生蟲病不僅需要預防，而且也需要對患者和感染者進行有效的藥物的治療。目前臨床上可供選擇治療寄生蟲病的藥物十分有限。在現代環保壓力之下，需要研發來源豐富、綠色環保、成本低廉、價格合理、低毒高效的抗寄生蟲藥物。目前各國專利性藥物出現不多。2015年，3位科學家，屠呦呦，坎貝爾(William Campbell)和大村智(Satoshi ōmura)在寄生蟲病治療藥物領域獲得諾貝爾獎具有里程碑式的意義(圖4，來源：2015年網易公開圖片)。在這10年間，2018年用于治療河盲癥的莫西菌素(moxidectin)[25]和用于治療瘧疾的tafenoquine[26]和中國于1979年完成青蒿琥酯合成和原料藥生產，2010年獲得該產品的片劑和注射用制劑批準上市是又一值得分享的重要成果。

2.1 大環內酯類抗生素莫西菌素

阿維菌素(avermectin)(圖5)的研究史上，坎貝爾(William Campbell)和大村智(Satoshi ōmura)發明了大環內脂類抗寄生蟲抗生素，從根本上降低了河盲癥和淋巴絲蟲病的發病率。此后坎貝爾和大村智憑借其衍生物伊維菌素在對抗河盲癥的治療成功，這種治療被稱為“一些最具傷害性的寄生蟲病的革命性療法”，獲獎成果為每年數百萬感染相關疾病的人們提供了“強有力的治療新方式”，在改善人類健康和減少患者病痛方面的意義無法估量。

WHO在盤尾絲蟲病控制規劃中提到，其主要策略是建立可持續的社區指導伊維菌素治療，并酌情使用對環境友好的方法進行病媒控制。在非洲盤尾絲蟲病控制規劃的最后1年，超過1.19億人接受了伊維菌素治療，在許多國家中，與盤尾絲蟲病相關的發病率大大降低。在2015年他倆與中國屠呦呦共同獲得諾貝爾生理學或醫學獎[27-29]。

伊維菌素(ivermectin)(圖6)是由阿維鏈霉菌(Streptomyces avermitilis)發酵產生的半合成大環內酯類多組分抗生素。伊維菌素是20世紀70年代發現的一種抗寄生蟲的化合物，主要含伊維菌素B1(B1a+B1b)不低于93%，其中B1a不得少于85%。伊維菌素B1即22,23-雙氫阿維菌素B1。伊維菌素是阿維菌素的衍生物。阿維菌素的一個不飽和碳碳雙鍵通過氫化還原，獲得了伊維菌素，伊維菌素穩定性更好，而且生物利用度也更高。發掘出了伊維菌素，最終成就了一款高效低毒的抗寄生蟲藥。

莫西菌素(圖7)又名莫昔克丁，它是一種鏈霉菌發酵產生的半合成單一成分的大環內酯類抗生素。大環內酯類抗寄生蟲藥分為兩大類，阿維菌素類和米爾貝霉素(milbemycin)類。米爾貝霉素吸水鏈霉菌金淚亞種(Streptomyces hygroscopicussubsp.aureolacrimosus)產生的大環內酯類抗生素如圖8。

莫西菌素與其他多組分大環內酯類抗寄生蟲藥(如伊維菌素、阿維菌素和米爾貝霉素)的不同之處，它以單一成分能維持更長時間的抗蟲活性，具有廣譜驅蟲活性。作為新一代驅蟲藥物，莫西菌素能夠高效地殺滅線蟲和體表寄生蟲，同時對動物有很好的安全性。它在用藥劑量、劑型開發、耐藥性和體內藥物分布等方面優于伊維菌素。莫西菌素是一種驅蟲劑，適用于治療12歲及以上患者因Onchocerca volvulus引起的盤尾絲蟲病[30-31]。

多拉菌素(doramectin)(圖9)，商品名為Dectomax，它是伊維菌素的衍生物，由阿維鏈霉菌新菌株發酵產生的大環內酯類抗生素，是廣譜抗寄生蟲藥，獲美國FDA批準獸藥作使用[32]。

多拉菌素可用于治療和控制動物的體內(例如：肺線蟲或腸胃線蟲)及體外寄生蟲(例如：蜱或疕等)。多拉菌素是伊維菌素的衍生物，是廣譜抗寄生蟲藥，治療包括下列各物種：捻轉血矛線蟲(Haemonchus)，Ostertagia，Trichostrongylus，Cooperia，Oesophagostomum等以及Dictyocaulus viviparus，Dermatobia hominis，微小扇頭蜱(Boophilus microplus)及Psoroptes bovis等多種內外寄生蟲。可供注射或以5 mg/mL溶液作外用藥物使用。

2.2 南美錐蟲病治療藥物nifurtimox

2020年8月6日Lampit(nifurtimox)獲批，用于兒科患者(0～18歲)，治療由克氏錐蟲(T.cruzi)引起的恰加斯病(南美錐蟲病)，其結構式如圖10。硝呋莫司(nifurtimox)是由德國公司拜耳(BAYER)公司開發的一種新型的抗蟲藥，該藥于2020年8月7日經FDA批準上市，用于治療由克氏錐蟲引起的恰加斯病(chagas disease)兒科患者[33]。硝呋莫司是一種硝基呋喃類藥物，在錐蟲細胞內被還原為硝基陰離子自由基，從而通過提高活性氧來發揮抗錐蟲作用，作為一種新型可分割、易分散的片劑，該藥很容易分散在水中，有助于可能吞咽困難或需要半片片劑的兒科患者的給藥治療。在一項入組330例有克氏錐蟲感染血清證據的兒童患者的臨床Ⅲ期CHICO研究中，患者分別接受60 d或30 d治療方案，結果顯示接受60 d治療方案優于安慰劑對照，并且相比于30 d方案在血清學反應方面具有優越性，這一結果證實了硝呋莫司用于治療恰加斯病兒科患者的安全性和有效性[34]。硝呋莫司在使用過程中存在的不良反應主要見于消化系統、中樞系統和營養系統，如：食欲不振、惡心、頭痛、發熱等[35]。

2.3 抗瘧藥

瘧疾是由瘧原蟲引起的傳染病，以間歇性寒顫、高熱、出汗和脾腫大、貧血等為特征。化學藥物預防和治療是較常應用的措施。對高瘧區的健康人群及外來人群可酌情選用。現在的常用藥物是氯喹，但在耐氯喹瘧疾流行區域，可用甲氟喹或用乙胺嘧啶或多西環素。

早在2013年，Renslo[36]在抗瘧療法的探索中認識到現代醫學和小分子化療的概念在抗瘧藥的發展過程中發揮了中心作用。在目前抗瘧藥物發現復興的背景下回顧了這一歷史，這是現代藥物研發方法首次應用于這一問題。在過去的10年里已經取得了長足的進步，但是藥物研發界的進一步創新需要實現時代預言。

2018年獲得美國FDA批準上市的他菲諾喹(tafenoquine)(圖11右)由瘧疾風險投資公司和葛蘭素史克公司(GSK)合作開發[37]。它是一種8-氨喹類抗瘧藥。

2018年他菲諾喹在美國和澳大利亞獲準上市。其機制與葡萄糖-6-磷酸鹽脫氫酶(G6PD)有關[38]。因此，他菲諾喹可能作為G6PD正常病的每周預防選擇作用的藥物應用。他菲諾喹可能出現嚴重不良反應。包括一些G6PD-正常患者報告的血紅蛋白水平下降、甲基紅蛋白無癥狀升高以及輕微的精神疾病患者不得使用。這些類型的基金會和合作對于解決被忽視的熱帶疾病至關重要，因為這些疾病缺乏重大的經濟利益來激勵投資進行新藥研究、開發和商業化。這個改良型新藥的問世，是否能圓這個夢，還值得探討和發展。

進行一系列數據庫搜索，以確定評估抗瘧藥物療效的潛在臨床試驗，至少進行了28 d的隨訪。在篩選并確定了1946—2018年間發表的1221項試驗，代表2339個治療部門和323819名患者。在地方試驗中，75.7%(787/1040)招募了惡性瘧原蟲(P.vivax)感染者，17.0%(177/1040)瘧原蟲感染者，6.9%(72/1040)和0.4%(4/1040)其他瘧原蟲感染者：57.2%(585/1022)的試驗包括5歲以下兒童和5.3%(55/1036)包括孕婦。在非洲，過去20年中，對惡性瘧原蟲的研究有顯著增加。WHO推薦的青霉素為基礎的組合療法單獨或與組合藥物評估在39.5%(705/1783)的惡性瘧原蟲治療從10.5%(45/429)增加到78.0%(266/341)和22.9%(27/118)[39]。

在一項58個健康受試者的研究中，一些常見的副作用包括惡心(31%)、嘔吐(12%)、腹瀉(17%)、腹痛(9%)、頭痛(29%)和頭暈(19%)。1位患者出現視力減退的潛在影響，但能自發消退。該研究還發現17%患者放置EKG貼片處出現侵蝕。當與氯喹聯用時，還發現QTc延長的副作用[40-42]。

耐受性試驗是第2b期的研究氯喹和他菲諾喹組合的安全性和耐性，劑量從50～600 mg不等，用于治療惡性瘧原蟲[43]。這項研究對329名患者進行了登記，其中69%的患者報告了不良事件。值得注意的是，本研究中有3名患者患有G6PD缺陷，沒有一名患者經歷過溶血。雖然這些結果是積極的，但需要更多的研究，在G6PD缺乏患者中使用他菲諾喹才能去除溶血作為潛在的威脅。調查人員未發現他菲諾喹與QTc延長有關，QTc的延長定義為超過500 ms。雖然這些不良反應可能歸因于藥物的使用，但其中一些也是正在治療的疾病癥狀，因為瘧疾感染可導致頭痛、發燒以及嘔吐[44-45]。

他菲諾喹是喹諾林環的結構修飾產物，其半衰期長達17 d，而原化合物的半衰時間為4～7 h。建議的療程是200 mg每3 d給藥一次，然后每周(半衰期的一半)給藥200 mg。在流行地區，一周內200 mg的暴露劑量后達到抗瘧的目的[46-47]。

在中國，青蒿琥酯新藥誕生于1969年，注射用青蒿琥酯原料藥在1987年批準生產，它是在中國創下多項記錄的創新藥物[48-50]。現在執行中國藥典2010年版二部標準質量。國內有桂林制藥廠的口服片劑和注射用2個批準文號(注射用青蒿琥酯：國藥準字H10930795；口服片劑：國藥準字H10880057)。2010年11月5日，WHO官方網站已正式將桂林南藥生產的注射用青蒿琥酯artesunate列入PQ認證(prequalification)藥品清單。其使用說明書指出該藥的主要藥理特點是“青蒿琥酯為青蒿素的衍生物。對瘧原蟲紅內期有強大且快速的殺滅作用，能迅速控制臨床發作及癥狀。主要是干擾瘧原蟲的表膜一線粒體功能。青蒿素通過影響瘧原蟲紅內期的超微結構，使其膜系結構發生變化。由于對食物泡膜的作用，阻斷了瘧原蟲的營養攝取，當瘧原蟲損失大量胞漿和營養物質，而又得不到補充，因而很快死亡。其作用方式是通過其內過氧化物(雙氧)橋，經血紅蛋白分解后產生的游離鐵所介導，產生不穩定的有機自由基及或其他親電子的中介物，然后與瘧原蟲的蛋白質形成共價加合物，而使瘧原蟲死亡”[51]。

由Amivas公司研發的青蒿琥酯靜脈注射劑(artesunate，圖12)于2020年5月26日通過優先審評，經美國FDA批準上市，并獲得“孤兒藥”稱號，本品為注射劑，用于成人和兒童嚴重瘧疾的初期治療，是美國目前唯一批準用于治療嚴重瘧疾的藥物。在使用該注射劑的同時，應伴有完善的口服抗瘧治療方案[48]。青蒿琥酯的作用機制有3種：①自由基機制，青蒿素及其衍生物的過氧橋在體內活化后產生自由基，繼而與瘧原蟲蛋白絡合形成共價鍵，使蛋白失去功能導致瘧原蟲死亡，或者轉化為碳自由基而發揮烴化作用，使瘧原蟲的蛋白烴基化；②對紅內期瘧原蟲直接殺滅作用，通過影響表膜-線粒體，阻斷宿主紅細胞為其提供營養，來選擇性地殺滅紅內期瘧原蟲，同時對瘧原蟲配子體也具有殺滅作用；③抑制PfATP6酶，青蒿素及其衍生物對該酶具有較強的特異性抑制作用，使瘧原蟲胞漿內鈣離子濃度升高，引起細胞凋亡[49]。

3 新型抗菌藥物

抗菌藥物的批準也在逐年增加，但由于“超級細菌”和耐藥菌帶來的危機，許多大型制藥公司進行了大規模的撤資。2011年通過抗菌激勵法案(GAIN)，為新抗生素提供了5年的市場排他性和快速通道批準。治療威脅生命的感染的潛在藥物可獲得合格治療傳染病產品(qualified infectious disease products，QIDP)之稱，并可以利用GAIN法案激勵其研發。自2014年以來有15種新抗菌藥物獲得QIDP認證(表1)。盡管該法鼓勵研發新型抗感染藥物，但新的抗菌療法仍然進展緩慢，而獲得批準的大多如四環素類、氨基糖苷類和氟喹諾酮類傳統抗生素。

表1 獲得QIDP認證批準上市的抗菌藥物Tab.1 Antibacterial drugs with QIDP certification approved

β-內酰胺酶抑制劑出現了一些創新性的發展，如瓦博巴坦(2017)是第一種與美羅培南聯合使用的β-內酰胺酶抑制劑(圖13)。另一類新的β-內酰胺酶抑制劑阿維巴坦，2015年與頭孢他啶聯合使用獲得批準。

3.1 抗結核藥物研發

以往由于企業開發缺乏積極性，影響了有較廣泛應用的治療耐多藥結核病(TB)藥物的開發。2019年慈善和慈善基金會推動并促成了許多熱帶病藥物的開發，pretomanid[52-53]成為由全球結核病藥物開發聯盟(TB聯盟)開發的新藥。

Pretomanid是一種抑制霉菌酸合成的硝基咪唑嗪藥物。這導致有缺陷的細胞壁形成，最終導致細菌細胞死亡。它對復制性和非復制性結核分枝桿菌均有活性。在Ⅲ期試驗中取得較好效果后，pretomanid于2019年8月獲得美國FDA的批準。這種口服活性藥物已被批準作為貝達喹啉、pretomanid和利奈唑胺(BPaL方案)聯合方案的一部分，用于治療患有肺廣泛耐藥結核病、治療不耐受或無反應的多重耐藥結核病的成人患者[54]。

3.2 治療高度耐藥菌的新藥開發

甲苯磺酸頭孢地洛爾硫酸鹽(cefoderocol sulfate tosylate)是第5代頭孢菌素類抗菌新藥的硫酸頭孢地爾對甲苯磺酸鹽水合物(cefiderocol sulfate tosylate hydrate)[55]。其有效成分頭孢地爾是一種新型鐵載體頭孢菌素，具有獨特的穿透革蘭陰性菌細胞膜的作用機制，與三價鐵離子絡合，通過細菌鐵轉運蛋白，穿透細胞膜外膜被轉運至細菌細胞壁內，使之在細菌胞質中達到更高濃度，與受體結合，抑制細菌細胞壁的生物合成，對所有革蘭陰性菌具有強勁的殺滅活性，包括耐碳青霉烯革蘭陰性非發酵鮑曼不動桿菌、銅綠假單胞菌、難治性耐碳青霉烯腸桿菌科細菌。

美國FDA和歐洲EMA提出新藥上市許可。FDA授予頭孢地爾QIDP資格認定并享受快速通道資格；EMA人用醫藥產品委員會(CHMP)也授予頭孢地爾加速評估資格。2019年10月，FDA抗微生物藥物咨詢委員會投票決定，推薦鹽野義制藥株式會社的頭孢地爾靜脈注射液用于治療高度耐藥革蘭陰性菌感染，包括腎盂腎炎；2019年11月14日，FDA批準頭孢地爾靜脈注射液上市[55]。

Lefamulin(Xenleta)屬于創新截短側耳素(pleuromutilin)類抗生素，具有針對與獲得性細菌性肺炎(CABP)相關的最常見致病革蘭陽性，革蘭陰性和非典型病原體的體外活性譜，適用于由肺炎鏈球菌、甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌、流感嗜血桿菌、嗜肺軍團菌、肺炎支原體和肺炎衣原體易感微生物引起的CABP。2019年8月美國FDA批準lefamulin用于治療患有社區CABP的成人患者[56-57]。

3.3 復方抗生素的開發

Recarbrio是由3種抗生素組合的注射劑，包含亞胺培南/西司他丁和雷巴坦(cilastatin sodium/imipenem/relebactam)，2019年7月FDA獲批準治療選擇受限的或無其他替代選擇的復雜尿路感染和腹腔感染的患者。HABP和VABP是發生在住院患者中的一類肺炎，可引起發熱、寒戰、咳嗽、胸痛和需氧量增加等癥狀[58]。英國在2020年批準該制劑上市，用于治療選擇受限的需氧革蘭陰性菌感染成年患者，該抑制劑適于恢復耐藥菌株對亞胺培南的敏感性[59]。

4 討論

感染類疾病是指當病原微生物或條件致病性微生物侵入宿主后， 經過生長、繁殖并釋放毒素，導致機體內微生態平衡失調并成為病理生理性疾病。這類疾病統稱為感染性疾病。其主要傳播方式有水平傳播和垂直傳播，傳播途徑有呼吸道傳播、消化道傳播、皮膚傳播、性傳播、血液傳播、接觸傳播。感染性疾病的發生與發展及宿主的免疫力密切相關。具有殺滅或抑制各種病原微生物(如細菌、病毒、真菌、衣原體、立克次體以及寄生蟲等)的作用的抗感染類藥物，在各類感染病癥治療得到廣泛應用。抗感染類藥物品種豐富，種類眾多，主要包括抗生素類藥物、抗真菌藥物、抗病毒藥物、抗寄生蟲病藥物以及免疫制劑等。進入21世紀以來，生命科學的重大突破，生物技術與信息技術并行發展成為支撐經濟社會發展的底層共性技術，針對生物技術創新、生物醫藥開發及應用的成就日趨顯現。抗感染藥物發展在挑戰中有所進展。

4.1 世界重視抗感染藥物耐藥和濫用問題

從社會經濟學角度加強抗生素的監管力度：?rdal等[60]專家從社會經濟學角度討論了導致抗生素藥物發現和開發下降的挑戰，以及旨在激勵研究和開發新抗生素以提高抗生素開發的經濟可行性的國家和國際舉措。從社會經濟的監管的4方面入手：①抗生素耐藥性是全球衛生面臨的最大挑戰之一，新抗生素的研發卻在減少，而耐藥研究困難重重；②多種社會、經濟、監管與社會因素密切相關，其研發難度大、成本高、商業利益低，其使用和研發又缺乏科學有效的監管與實施戰略和策略；③非常需要有激勵機制和措施，確保研發資金和盈利。各國政府、國際組織、民間機構等需全球協同處理這些問題；④加大研發力度，需在感染預防控制、抗生素濫用管理和新藥研發等多方面降低抗生素的耐藥性。

美國臨床醫生Kevin T Kavanagh在2014年8月4日的JAMA內科學雜志發表文章，闡明抗生素藥物的使用隱藏了一些實際的風險[61]。抗生素如今濫用的情況愈發嚴重，從大的方面來說，有3方面原因：①患者專業知識匱乏。患者通常對用藥沒有太多的了解，只追求藥到病除。同時他們對于一些基本的醫療知識了解也越來越深，希望安全合理用藥。②與醫生職業道德有關。絕大部分的用藥主動性在醫生身上。如對于抗生素應用適應癥掌握不嚴，所以對很多非感染性疾病，甚至造成了抗生素的濫用。③醫院職責。醫院和藥物廠商的利益關系導致特殊藥品的使用和醫生的績效緊密掛鉤，這也是醫生無奈使用抗生素的一個背后原因。真正有作用的是醫務工作者他們自身意識到這個問題的嚴重性，繼而從改變他們自身的習慣做起。

重視新型抗生素靶向抗多重耐藥菌(MDR)研究：增強其耐久性并減緩耐藥性的發展的研究[62]。①把握病原體靶向抗生素的發現、開發和臨床采用受到技術和監管挑戰的阻礙。②對細菌生理學和耐藥機制的日益深入，創新的臨床試驗設計，簡化的監管批準途徑以及快速細菌診斷的可用性是可以幫助應對這些挑戰。③針對病原體的靶向抗生素提供了在正確的時間用正確的藥物治療患者的機會，有效地改善了患者的預后和更好地管理抗菌藥物。④需要以患者為中心的定價和報銷改革來激勵創新。

抓住后基因時代的科學技術動態，推進耐藥研究：在后基因時代，大量科學技術的涌現為研究耐藥提供了科學理論和方法。這些技術構建了一個系統，無論是細胞還是整個微生物組，克服了以基因為中心的方法相關的問題。目前結合組學研究中得出的信息，對抗生素耐藥性的演變和傳播有更全面、更新的認識。將組學信息準確地集成到計算模型中，這些模型用于分析抗生素耐藥的原因和后果，由此識別結構基團的位阻與所用元素的數據庫也為分析目前全球抗生素耐藥提供了分析的工具[63]。

4.2 美國重視抗病毒藥物的基礎和臨床應用研究

近10年，抗病毒藥物取得了多項重大突破性進展，特別是在對抗慢性病毒感染上，深刻地改變了廣大患者的生活方式。獲批的抗病毒藥物中，抗艾滋病藥物數量最多，其次是抗丙型肝炎病毒(HCV)和乙型肝炎病毒(HBV)藥物，另外還有治療流感和巨細胞病毒(CMV)感染的藥物獲批。基礎研究對抗病毒藥物的研發至關重要，為抗病毒藥物研發提供了理論基礎，也是創新藥研發的動力來源。晶體衍射技術對病毒蛋白結構的解析為基于結構的藥物靶點的發現提供了大量有價值的證據，例如對HIV整合酶結合子的晶體結構分析，引導了新型變構抑制劑的發現。

抗病毒藥物研發積累的經驗對于快速開發針對新發傳染病的藥物至關重要，對藥物抑制聚合酶和蛋白酶等結構與機制的研究，以及藥物抑制病毒進入細胞機制的研究，都有助于抗新病毒的藥物研究，臨床試驗經驗也對加快新藥研發不可或缺。乙型肝炎病毒藥物可以較好地抑制病毒復制，能有效抑制疾病惡化。然而，由于乙型肝炎病毒整合宿主細胞基因組的特性，導致病毒很難徹底清除。因此，全球制藥界仍然付出大量精力開發新型乙肝治療藥物，并以徹底清除人體內HBV基因序列為終極目標。聯合療法占比越來越高，現有藥物的聯用組合已成為抗病毒藥物臨床創新的重要方式。藥物的聯用在HCV和HIV的治療上具有重大意義，目前最好的藥物都是聯合療法。

4.3 抗感染新藥成為“神藥”有難度

世界重視抗感染藥物耐藥和濫用問題，美國重視抗病毒藥物的基礎和臨床應用研究，抗感染新藥成為“神藥”有難度。

新冠病毒疫情發展，使之成為世界關注的熱點，意識到抗病毒藥物研發的重要性。有報道認為瑞德西韋和氯喹等已有藥很可能對新冠病毒有效，成為抗擊疫情最快的途徑，但是最終并未成為有效治療的“神藥”。目前還沒有確切有效的抗病毒藥物。其研發的難點在于，一是對全新的病毒認識不足，由于之前從來沒有被發現過，沒有足夠時間深入開展基礎研究。二是對藥物安全性、有效性評價，從動物模型到應用于臨床必然要有科學和技術的準備。美國Fierce Biotech網站公布了2020年十大失敗的臨床試驗，盤點了那些沒有得到批準的疾病療法以及那些本可以在臨床治療上向前邁出一大步的療法，其中既有大型制藥公司，也有小型生物技術公司[64]。2020年，在治療COVID-19的一系列失敗案例中，最具有爭議性的便是“羥基氯喹”。該藥物之所以脫穎而出，一時間將其視為“神藥”，并將該藥稱為“醫藥史上最大的改變游戲規則的藥物”。FDA官網在4月對羥氯喹發布警告，稱使用這種藥物治療COVID-19患者可能出現嚴重心律失常，禁止非住院患者使用，尤其是不應和大環內酯類抗菌藥阿奇霉素等聯合使用。

4.4 受到資本迎新新抗生物研究乏力，保證藥物供應有難度

Achaogen公司的破產或說明(Achaogen申請破產，唯一新藥上市不到1年)：抗生素研發并不是一個好的賽道。另一家創立于2006年的創新抗生素的公司Tetraphase為了將資源集中至治療復雜性腹腔內感染(cIAI)的XERAVA(eravacycline)，取消了其內部研究功能，希望能節省研發開支。事實證明，對抗生素的研究比使其商業化更困難。在Tetraphase前任CEO Guy Macdonald聲稱其抗生素銷售額將達到數億美元的高峰，然而市場并沒有達到他預期。一些中小企業在耐藥性持續增長的情況下全力以赴開發新產品，但該領域銷售上的慘淡表現，使得投資者盡量避開該領域。美國FDA前局長Scott Gottlieb也曾敦促采取新的藥品注冊的方式為抗生素創造一個可持續的市場，但因投資者的熱情似乎不高而難以改變。Gottlieb的意見在某種情況下，也增長投資者重返市場的信心[65]。

據《西雅圖時報》報道[66]，數以百萬計美國人所服用的藥都是中國制造。從大型賣場或藥店售賣的藥品，到醫院開的處方藥，再到退伍軍人以及駐扎在世界各地的美國現役軍人所使用的藥品。如今中國在全球藥品生產中占據主導地位，龐大仿制藥產業的印度地位都很重要，仿制藥中的關鍵成分也來自美國之外的國家，而不是美國。美國人使用的藥品中仿制藥(專利已經到期的藥物)比例高達90%，因此，美國人常用的許多基本藥品越來越依賴中國。有很多仿制藥都是中國制造的，包括抗抑郁藥、避孕藥和化療藥物。中國還提供治療阿爾茲海默病、艾滋病、糖尿病、帕金森病、癲癇以及其他疾病的原料藥。

據《西雅圖時報》報道，在過去30年，美國的大部分藥品生產廠家都開始遷到美國國外。美國國內已經不再生產青霉素，最后一家青霉素生產廠家已經在2004年關閉。此外，專家預計，再這樣下去，未來5～10年，美國將基本喪失生產大部分仿制藥的能力。如今，美國已經基本沒有能力生產用于治療耳部感染、鏈球菌性喉炎、肺炎、尿路感染、性傳播疾病、萊姆病以及其他疾病的通用抗生素。2021年6月16日，美國兩黨國會議員再次提出美國制造法案[67]，促進醫藥在美國本國生產，以降低對美國國外藥物的依賴。平衡需求及其帶來的風險，美國應該快速評估其醫藥產業的脆弱性，增加美國國內仿制藥的生產。

20世紀90年代中期，WHO呼吁全球關注抗菌藥耐藥(antimicrobial resistance, AMR)問題。面對如此嚴峻的抗生素耐藥菌的威脅，美國也開始開展反對抗生素濫用的運動，逐步建立嚴格的抗生素使用監管體系，并出臺新型抗生素研發激勵系列政策[68]。回顧美國21世紀初將重點放在做好抗生素的安全管理，為2011—2020年抗感染藥物的科學監管奠定了基礎。

1996年，美國農業部和疾病控制中心合作成立了國家抗微生物藥耐藥監測系統(NARMS)，主要職責為監測抗生素對人畜腸道細菌的敏感性，并提供的年度總結報告并定期向公眾報告監測結果，為其他AMR研究交流提供了平臺[69]。2002年，根據WHO國際合理用藥指標制定了醫院抗菌藥物使用規范，美國國際開發署的合理用藥管理部為醫院管理者評估和改進醫院抗菌藥物使用提供了理論基礎[70]。2012年，FDA頒布安全創新法案(Food and Drug Administration Safety and Innovation Act)，為鼓勵研發QIDP，規定用以治療嚴重甚至危及生命的感染性疾病的抗細菌或抗真菌藥品，QIDP享有5年市場獨占權，并可獲取優先審評和快速通道認證資格。2013年美國疾病預防控制中心(Centers for Disease Control and Prevention)發布報告指出美國正面臨AMR威脅，出臺了一系列舉措以進行AMR綜合治理[71]。2015年3月27日白宮發布《遏制耐藥菌國家行動計劃》，要求所有急診醫院在2015年5月19日，FDA提出法令，要求獸藥企業提供用于牛、豬、雞和火雞等食用動物的抗菌藥物銷售數據，以確保重要醫用抗菌藥物合理應用[72]。設立特別小組以應對日益嚴重的耐藥細菌威脅，美國“抗擊耐藥細菌5年國家行動計劃”采用里程碑式目標管理方式進行管理是有成效的。①特別進行追蹤管理以促進目標實現。②加強“超級細菌”全國性檢測，向全國醫院和醫師提供AMR實時數據。③加速研發并使用鑒定新型耐藥菌表征的診斷工具；開發更好的“超級細菌”診斷工具。④加速新型抗生素、疫苗和其他療法的基礎及應用研發。⑤加強有關國際合作，建立動物抗生素使用的全球數據庫和應對AMR危機等。美國疾病預防與控制中心基于“國家醫療安全網絡(National Healthcare Safety Network, NHSN)”建立全美醫院住院患者抗生素使用與管制模型和監測網絡，主要從電子病歷管理系統和條形碼醫療管理系統，用來開展全美現抗生素使用率調查、收集患者的抗生素使用量等數據，為改善AMR提供依據[73]。

5 結論

美國在21世紀初制定的一些優先發展抗感染藥的政策指引下發生了一些變化。本文從新型抗病毒藥物、抗寄生蟲藥物、抗瘧藥物和新型抗菌藥物幾個方面回顧分析2011—2020年美國批準上市的抗感染藥物，為新藥研發提供參考和思路。從宏觀視角來看，根據弗若斯特沙利文提供的數據，對全球傳染病藥物(包括抗病毒藥物、抗菌藥物、抗真菌藥物和其他傳染病藥物)進行分析，以期對新藥研發提供參考。