血清ADA水平對AIH患者顯著肝纖維化和肝組織學的診斷價值

謝元元 楊金艷 姚樂 張凱

(榆林市第一醫院，(1.消化內科；(2.感染科；(3.普通外科二病區，陜西 榆林 719000)

自身免疫性肝炎(AIH)患者長期肝臟炎癥反應可導致肝實質與間質交界處細胞壞死及肝臟纖維化，進一步進展為肝硬化及肝癌，因此準確地診斷與監測AIH患者炎癥反應程度及肝纖維化進展，具有重要意義，可為及時采取干預、改善患者預后奠定堅實基礎[1,2]。腺苷脫氨酶(ADA)主要生理功能為參與嘌呤核苷代謝，能催化腺嘌呤核苷轉變為次黃嘌呤核苷，在淋巴細胞的增殖和分化中發揮重要作用[3]。近年來有研究顯示病毒性肝炎患者ADA水平升高[4]，但ADA與AIH發生與進展的關系尚未明確。本文主要探討血清ADA水平對AIH患者顯著肝纖維化和肝組織學的診斷價值。

1 資料與方法

1.1一般資料 收集2015年2月至2019年4月我院消化內科收治的62例AIH患者。男12例，女50例；年齡(47.4±11.8)歲。入組患者符合中華醫學會肝病學分會、中華醫學會消化病學分會以及中華醫學會感染病學分會聯合發表的《自身免疫性肝炎診斷和治療共識(2015)》中相關標準[5-6]，具備免疫球蛋白G(IgG)、抗核抗體(ANA)、抗平滑肌抗體(SMA)、抗肝腎微粒體抗體(LKM)等血清指標水平改變特征，并經肝臟組織活檢對所有患者進行確診。已排除甲型、乙型、丙型、丁型和(或)戊型病毒性肝炎的血清學檢查結果為陽性者；合并心、腦、腎等重要臟器功能障礙者；年齡<18歲或>80歲患者；合并膽道疾病者；合并藥物性肝損傷、肝囊腫和肝豆狀核變性患者；合并類風濕性關節炎、類風濕性心臟病、系統性紅斑狼瘡等其他自身免疫性疾病者。本研究已由醫學倫理委員會進行審核并通過，所有患者對研究知情并簽署相關文件。

1.2生化指標 通過酶顯色法測定血清ADA水平(北京利德曼生化技術有限公司)。通過SC-150全自動生化分析儀檢測血清中丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、天門冬氨酸氨基轉移酶(AST)的含量(北京倍肯恒業科技發展有限責任公司)；通過免疫濁度法檢測血清IgG水平(吉林省凱瑞診斷制品有限公司)；通過歐蒙斑點法檢測血清自身抗體水平ANA水平(歐蒙(杭州)醫學實驗診斷有限公司)，通過酶聯免疫法檢測SMA水平(三明博峰生物科技有限公司)，通過增強化學發光法檢測LKM水平(廣東虹業抗體科技有限公司)；參照文獻[7]，采用METAVIR評分系統進行肝纖維化分期，包括0～4期(F0～F4)5個分級。根據按肝實質與間質交界處破壞范圍和浸潤深度，可在性壞死將肝臟炎癥損傷程度分為輕度壞死、中度壞死及重度壞死。

2 結 果

2.1AIH患者的基本情況 女性發病多于男性，平均年齡(47.4±11.8)歲，其中男12例(19.3%)、女50例(80.7%)；外周血一般指標：ALT 6.7(1.6～13.4)、AST 5.8(1.2～11.5)、IgG(2304.1±775.2)mg/dL；自身抗體指標：ANA 45例(72.5%)、SMA 17例(27.5%)、LKM-1 0例；界面性肝炎程度輕、中、重分別占25.8%、38.7%、40.3%。肝纖維化5個分級分別占12.9%、17.7%、29.0%、25.8%、14.5%。

2.2界面性肝炎分級與ADA水平與的關系 重度組的ALT、IgG、ADA水平顯著高于中度組和輕度組(P<0.05)，中度組ALT、IgG、ADA水平顯著高于輕度組(P<0.05)。見表1。

表1 不同界面性肝炎分級的實驗室指標比較

2.3肝纖維化程度與ADA水平與的關系 肝纖維化分級2級和3級的ADA指標顯著高于0級組(P<0.05)。見表2。

表2 不同肝纖維化程度的實驗室指標比較

2.4ADA水平對診斷重度AIH的價值 ADA水平診斷重度AIH的靈敏度為81%，特異度為80%，曲線下面積為0.8(95%CI：0.7～0.9)；ADA聯合IgG診斷重度AIH的靈敏度為86%，特異度為82%，曲線下面積為0.9(95%CI：0.8～1.0)。見表3。

表3 利用ADA水平和聯合IgG診斷重度AIH的ROC曲線分析

3 討 論

AIH患者自身肝組織免疫耐受不足，可導致肝臟產生自由基及炎癥因子的累積及內質網應激反應，促進肝細胞變性或凋亡誘導肝組織損傷[8]。AIH患者界面性肝炎嚴重程度分級以肝實質與間質交界處破壞范圍和浸潤深度為主要評價指標，本文結果顯示，重度組的ALT、IgG、ADA水平顯著高于中度組和輕度組，中度組ALT、IgG、ADA水平顯著高于輕度組。血清細胞免疫因子IgG水平升高為AIH主要病理表現之一[9]，IgG水平可有效反應肝臟異常免疫情況。ALT及ADA分布在機體多種組織及細胞，但血清中ADA及ALT主要來源于肝細胞中，且兩種酶均位于肝細胞漿，當肝細胞發生輕度損傷時，細胞膜通透性增加或發生破裂即可被釋放進入血液，其血清含量與肝臟損傷程度密切相關。因此界面性肝炎越嚴重的患者ALT、IgG及ADA水平越高。

AIH發生后正常肝細胞不斷受到機體防御機制的攻擊，使得肝組織處于不斷損傷、重建的狀態，可導致細胞基底膜增厚、纖維細胞增生，最終形成肝組織纖維化甚至硬化[10]。本研究結果顯示不同肝纖維化分級的五組之間ALT和IgG指標差異不明顯，但2級和3級兩組的ADA指標顯著高于0級組，差異具有統計學意義，說明ADA血清水平對患者肝纖維化程度具有良好的提示作用。ADA可通過促進T淋巴細胞增殖分化，增加輔助T淋巴細胞所分泌促炎細胞因子水平[11]，介導患者肝臟持續炎癥反應及免疫損傷，調控機體肝臟纖維化程度。而肝纖維化分級為4級即肝硬化的患者ADA水平與0級組無統計學差異，與既往研究中隨著慢性肝炎病程進展為肝硬化，ADA水平呈上升趨勢，而惡化至失代償期的肝硬化患者ADA水平反而降低一致。

肝組織活檢為肝臟損傷程度診斷最準確的方法，但臨床應用受限，血清指標因可以動態及重復獲取、方便、對機體損傷低，受到廣大臨床工作者青睞，常規肝功能指標對AIH患者肝纖維化進程診斷作用不足，進一步發掘新的補充性血清學指標具有重要意義。本研究中，ADA水平診斷重度AIH的靈敏度為81%，特異度為80%，曲線下面積為0.8；ADA聯合IgG診斷重度AIH的靈敏度為86%，特異度為82%，曲線下面積為0.9。說明利用ADA單獨及聯合IgG診斷重度AIH具有較高的診斷價值。血清ADA水平可直接反應肝細胞損傷程度，此外ADA還可能參與AIH患者免疫功能紊亂，故ADA單獨診斷重度AIH的診斷效能較高。IgG水平可反映機體體液免疫水平，其介導的體液免疫為AIH發生及發展的重要機制，而ADA為T淋巴細胞增殖活化過程中不可或缺的酶類，其水平與機體細胞免疫密切相關，因此兩者水平可反應AIH肝臟免疫性損傷程度，對患者界面性肝炎嚴重程度進行有效診斷。ADA的血清檢測方便、快捷、成本相對較低，應用價值高，臨床可加強對AIH患者ADA血清水平的動態檢測，作為輔助診斷標志物。值得注意的是除了作為診斷指標，ADA還被認為可能作為自身免疫性疾病的潛在靶點[12]，ADA對AIH患者的臨床意義有待進一步研究予以探索。