胃癌患者血清S100P、ILF3和PARP1水平與腫瘤病理特征的相關性分析

呂春燕,彭捷,龔啟斌,鄭曼飛

(寧德師范學院附屬寧德市醫院檢驗科，福建寧德 362100)

胃癌發病率高、惡性程度高，患者預后差，臨床大量研究指出，早期對胃癌病情進行準確評估是保證臨床針對性治療、疾病治療效果及預后的重要基礎[1-2]。臨床報道顯示，S100鈣結合蛋白(S100 calcium binding protein，S100P)在多種腫瘤中均有異常表達，且多為高表達狀態，與預后呈負相關[3-4]。白細胞介素增強結合因子3(Interleukin enhancer-binding factor 3，ILF3)是近年新發現的參與機體炎性反應的因子，其可能通過調控炎性因子水平參與胃癌的發生、發展[5]。此外，聚腺苷酸二磷酸核糖聚合酶1[Poly (ADP-ribose) polymerase 1，PARP1]是存在于真核細胞中催化聚ADP核糖化的細胞核酶，與胃癌病情及預后關系密切[6-7]。通過篩選敏感性和準確性更高的血清生物標志物仍然是胃癌診斷的重要途徑。鑒于此，本研究探討胃癌患者血清S100P、ILF3和PARP1水平與腫瘤病理特征的相關性，為胃癌診斷提供敏感性生物標志物。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年10月至2019年1月本院胃癌患者93例為研究對象。納入標準：(1)符合胃癌診斷標準[8]，并經組織病理學診斷確診；(2)自主行為能力良好；(3)首次發現；(4)無消化系統手術史；(5)臨床資料完整；(6)患者知曉本研究，已簽署同意書。排除標準：(1)嚴重抑郁、焦慮等精神疾病；(2)合并其他惡性腫瘤；(3)全身感染性疾病；(4)嚴重心腦血管疾病；(5)肝腎功能障礙；(6)胃癌終末期。另選取同期收治的93例胃部良性腫瘤患者為對照。納入標準：(1)經組織病理學診斷確診為胃部良性病變；(2)無精神系統疾病；(3)無其他消化系統疾病；(4)患者知曉本研究，已簽署同意書。排除標準同研究組。兩組一般資料比較差異均無統計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組患者一般資料對比

1.2 方法

所有患者入組12 h內采集空腹靜脈血5 mL，采用長沙湘智離心機儀器有限公司的HC-35離心機[批準文號：湘長食藥監械(準)字2009第1410001號]，以3 500 r/min離心處理5 min，取血清置于-70 ℃冷藏室內待檢，由專業檢測師采用ELISA檢測血清S100P、ILF3、PARP1水平，試劑盒購自南京基蛋生物科技股份有限公司(批準文號：蘇械注準20152400405，規格：100人份/盒)，相關操作均嚴格按照試劑盒說明書進行。研究組根據患者臨床分期及是否發生轉移，合理選擇治療方法，包括手術治療、放療和化療，治療后隨訪1年，記錄患者死亡和存活情況。

1.3 觀察指標

(1)兩組治療前血清S100P、ILF3和PARP1水平。(2)研究組不同病理特征患者血清S100P、ILF3和PARP1水平，以及相關性分析，病理特征包括分化程度、臨床分期、淋巴結轉移，均參照相關指南[9]進行判定。(3)研究組死亡與存活患者血清S100P、ILF3和PARP1水平。(4)分析血清S100P、ILF3和PARP1水平單獨及聯合預測胃癌患者死亡的效能。

1.4 統計學處理

2 結 果

2.1 兩組血清S100P、ILF3和PARP1水平比較

治療前研究組血清S100P水平較對照組降低，ILF3和PARP1水平較對照組升高(P<0.05)，見表2。

表2 兩組血清S100P、ILF3和PARP1水平對比

2.2 不同病理特征胃癌患者血清S100P、ILF3、PARP1水平比較

胃癌低分化患者血清S100P水平低于中高分化患者，ILF3和PARP1水平升高，差異有統計學意義(P<0.05)；臨床Ⅰ～Ⅱ期患者血清S100P水平高于Ⅲ～Ⅳ期患者，ILF3和PARP1水平降低，差異有統計學意義(P<0.05)；淋巴結轉移陽性患者血清S100P水平低于陰性患者，ILF3和PARP1水平升高，差異有統計學意義(P<0.05)，見表3。

表3 不同病理特征胃癌患者血清S100P、ILF3、PARP1水平比較

續表3 不同病理特征胃癌患者血清S100P、ILF3、PARP1水平比較

2.3 血清S100P、ILF3、PARP1水平與腫瘤病理特征的相關性分析

經Pearson分析發現，胃癌分化程度、臨床分期與血清S100P水平呈正相關，與ILF3和PARP1水平呈負相關；淋巴結轉移與血清S100P水平呈負相關，與ILF3和PARP1水平呈正相關(P<0.05)，見表4。

表4 血清S100P、ILF3、PARP1水平與腫瘤病理特征的相關性分析

2.4 胃癌不同預后血清S100P、ILF3、PARP1水平

隨訪1年，胃癌患者死亡13例，存活80例，死亡患者血清S100P水平低于存活患者，血清ILF3和PARP1水平升高(P<0.05)，見表5。

表5 胃癌不同預后血清S100P、ILF3、PARP1水平

2.5 血清S100P、ILF3、PARP1水平預測胃癌預后的效能

血清S100P的AUC為0.804，95%CI：0.709～0.879，P<0.001，截斷值≤9.9 μg/L，靈敏度為84.62%，特異度為72.50%；血清ILF3的AUC為0.821，95%CI：0.728～0.893，P<0.001，截斷值>643.72 pg/mL，靈敏度為69.23%，特異度為86.25%；血清PARP1的AUC為0.792，95%CI：0.696～0.869，P<0.001，截斷值>6.0 μg/L，靈敏度為69.41%，特異度為78.75%。聯合預測胃癌患者預后的AUC為0.871，95%CI：0.785～0.931，P<0.001，靈敏度為84.62%，特異度為86.26%；聯合預測的AUC高于S100P、ILF3、PARP1單獨效能(Z=6.231、5.985和6.639，P<0.001)，見圖1、2。

圖1 血清S100P、ILF3、PARP1單獨預測 胃癌預后的ROC曲線

圖2 血清S100P、ILF3、PARP1聯合預測 胃癌預后的ROC曲線

3 討 論

胃癌是我國最常見惡性腫瘤之一，近年來隨著我國醫療技術水平的提高，早期胃癌患者的5年生存率已達到90%以上，但晚期胃癌患者的5年生存率仍較低，僅為15%左右[10-11]。尋找能準確評估胃癌患者病情及判斷預后的指標，一直是臨床研究的重點。

S100P是一種具有典型EF手型結構的鈣結合蛋白，可與鈣離子結合而改變構象，通過靶蛋白發揮介導細胞間連接、蛋白質磷酸化、轉導鈣離子信號及轉錄等功能，參與細胞的異常增生和惡變，并與腫瘤的發生、發展、臨床分期、轉移、預后相關[12]。胰腺癌患者血清S100P水平明顯升高，與其臨床病理參數與惡性程度存在一定關系[13]。劉京運等[14]通過對胃癌患者的一項研究發現，胃癌組織中S100P水平明顯降低，可能參與了胃癌的浸潤和轉移過程。本研究結果中，胃癌患者血清S100P水平明顯低于胃部良性病變患者，與上述研究結果相符，提示血清S100P水平降低可能參與胃癌的發生。正常S100P水平降低可導致細胞間連接、蛋白質磷酸化、轉導鈣離子信號及轉錄等功能發生紊亂，從而影響細胞的正常分化、增殖，促進胃癌的發生。研究表明，炎性反應在胃癌的發生、發展中發揮重要作用，多種炎性因子，如腫瘤壞死因子α、白細胞介素6等均參與其中[15]。ILF3是白細胞介素在T細胞中表達所需的轉錄因子，參與白細胞介素的表達，在炎癥反應中同樣具有重要作用[16]。本研究發現，胃癌患者血清ILF3水平明顯升高，與LIU等[17]研究結果一致，提示血清ILF3表達增加可能促進胃癌的發生。ILF3可通過轉錄調控功能參與腫瘤細胞的增殖、侵襲及轉移，其血清水平升高，對上述機制的作用增強，同時反映出機體炎性反應程度增加，可促進胃癌的發生。本研究還發現，胃癌患者血清PARP1水平明顯升高。PARP1可通過參與DNA修復過程，對細胞的生物學行為產生調控作用，其表達水平升高可能促進腫瘤細胞的增殖、遷移等惡性生物學行為，促進胃癌的發生和發展[18]。

胃癌的分化程度、臨床分期及是否有淋巴結轉移，是決定治療方法及患者預后的重要因素。本研究發現，隨著分化程度降低、臨床分期增高、發生淋巴結轉移，胃癌患者血清ILF3、PARP1水平逐漸升高，S100P水平逐漸降低，進一步經相關性分析發現各血清指標與胃癌患者病理特征間存在密切相關性，說明血清中S100P、ILF3、PARP1表達水平可能在反映胃癌患者分化程度、臨床分期及是否有淋巴結轉移等惡性生物學行為方面發揮一定作用，從而幫助醫生評估患者病情，開展針對性治療措施。相關研究指出，生物學標志物水平能反映胃癌的惡性程度，與患者預后關系密切，且對預測患者預后情況具有重要意義[19-20]。本研究還發現，血清S100P、ILF3、PARP1在預測胃癌患者預后方面具有一定價值，尤其是各指標聯合預測的AUC高達0.871，可有效改善預測效能，為醫生判斷患者預后提供更準確結果。

本研究也有一定局限性：樣本量和隨訪時間有限，需要更大樣本量和更長隨訪時間的臨床前瞻性對照研究；此外，本研究僅檢測了患者治療前單一時間點的血清指標，不能動態了解不同治療方式對患者血清指標的影響；3個血清指標是如何通過內在機制參與胃癌的發生和發展過程還需要進一步體外細胞和動物模型進行驗證。

綜上所述，胃癌患者血清S100P水平明顯降低，血清ILF3、PARP1水平異常升高，且均與患者分化程度、臨床分期、淋巴結轉移密切相關，且在預測患者預后方面具有較高臨床價值，監測血清S100P、ILF3、PARP1水平可輔助醫生對患者病情及預后進行判斷，指導相關治療措施的制訂和開展。