地屈孕酮治療痛經有效性及安全性的前瞻性、隨機對照、開放標簽、多中心臨床研究

李碧欽 張穎 周祖妹 金文艷 李荔 周嘉禾 張小偉 許秋儀 池瑞招 李金艷 馬娟

中圖分類號 R711;R979.9 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2022）03-0344-08

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2022.03.15

摘 要 目的 評估地屈孕酮治療痛經的有效性及安全性。方法 采用前瞻性、隨機對照、開放標簽、多中心臨床研究。108例痛經患者按1 ∶ 1比例隨機分配到地屈孕酮組和對照組，每組54例。地屈孕酮組于月經周期第5～25天，口服地屈孕酮10 mg，每天2次，治療3個月經周期。對照組于月經干凈開始持續至下次月經第3天，口服桂枝茯苓膠囊0.93 g，每天3次，治療3個月經周期。主要研究結果為治療3個月經周期后兩組視覺模擬評分量表（VAS）評分的變化，次要研究結果為治療3個月經周期后COX痛經癥狀評分（CMSS）、生活質量健康調查簡表（SF-36）評分和糖類抗原125（CA125）、白細胞介素6（IL-6）水平的變化，其他研究結果包括額外獲益和藥物安全性。結果 意向性分析與遵循研究方案分析數據集結果均顯示，兩組治療痛經1、2、3個月經周期后的VAS評分均較治療前下降，治療時間越長VAS評分下降越明顯（P<0.05），且地屈孕酮組VAS評分下降優于對照組（P<0.05）。治療3個月經周期后，兩組患者CMSS的嚴重程度、持續時間評分均較治療前顯著下降（P<0.05），且地屈孕酮組CMSS的嚴重程度、持續時間評分下降優于對照組（P<0.05）。治療3個月經周期后，生活質量SF-36量表的8個維度中，地屈孕酮組在生理機能、生理職能、軀體疼痛、情感職能、社會功能、一般健康狀況、精力7個維度的評分較治療前顯著升高（P<0.05），且軀體疼痛、社會功能、一般健康狀況、精力4個維度評分升高優于對照組（P<0.05）。兩組CA125、IL-6水平治療前后差異均無統計學意義（P>0.05）。治療3個月經周期后，地屈孕酮組月經周期、經期較治療前縮短，經量顯著下降（P<0.05），對照組上述指標則無明顯改變（P>0.05）。治療3個月經周期后，地屈孕酮組藥物不良事件和不良反應發生率分別為32.69%（17/52）、28.85%（15/52），兩組均未發生血栓等嚴重藥物不良事件或不良反應。結論 地屈孕酮治療痛經可有效降低患者VAS評分，緩解痛經相關癥狀，提高生活質量，療效優于桂枝茯苓膠囊;且無嚴重不良反應，藥物耐受性好。

關鍵詞 地屈孕酮;痛經;有效性;安全性;視覺模擬評分;COX痛經癥狀評分

Effectiveness and safety of dydrogesterone in the treatment of dysmenorrhea： a prospective， random- controlled， open-label and multicenter clinical study

LI Biqin1，2，3，ZHANG Ying1，ZHOU Zumei4，JIN Wenyan1，LI Li1，ZHOU Jiahe1，ZHANG Xiaowei1，XU Qiuyi1，CHI Ruizhao2，LI Jinyan2，MA Juan3（1. Dept. of Gynaecology， Guangdong Maternal and Child Health Hospital Affiliated to Guangzhou Medical University， Guangzhou 511442， China; 2. Dept. of Gynaecology， Shenzhen Longgang District Seventh Peoples Hospital， Guangdong Shenzhen 518114， China; 3. Dept. of Gynaecology， Shenzhen Longgang District Second Peoples Hospital， Guangdong Shenzhen 518112， China; 4. Dept. of Gynaecology， Yangjiang Maternal and Child Health Hospital， Guangdong Yangjiang 529599， China）

ABSTRACT OBJECTIVE To evaluate the efficacy and safety of dydrogesterone in the treatment of dysmenorrhea. METHODS The prospective， random-controlled， open-label and multicenter clinical study was adopted. A total of 108 women with dysmenorrhea were randomly assigned into dydrogesterone group and control group according to the ratio of 1 ∶ 1， with 54 patients in each group. Dydrogesterone group was treated with dydrogesterone 10 mg orally， twice a day， on the 5th-25th day of menstrual cycle， for 3 menstrual cycles. Control group received Guizhi fuling capsule 0.93 g orally， three times a day， since the end of menstrual bleeding to the third day of the next menstruation， for 3 menstrual cycles. Main results were the changes of visual analogue scale （VAS） scores in 2 groups after 3 menstrual cycles; secondary results were the changes of COX menstrual symptom scale （CMSS）， quality life of 36-item short form （SF-36）， levels of carbohydrate antigen 125 （CA125） and interleukin 6 （IL-6） after 3 menstrual cycles; other findings included additional benefits and drug safety. RESULTS The results of intention to analysis data set and the follow-up study protocol analysis data set showed that VAS scores of 2 groups after treatment of dysmenorrhea for 1， 2 and 3 menstrual cycles were lower than those before treatment， the longer the treatment time， the more obvious the decrease of VAS score （P<0.05）， and VAS score decline of dydrogesterone group was better than that of control group （P<0.05）. After 3 menstrual cycles， both the two group showed significant reduction in the severity and duration scores of CMSS （P<0.05）; and the decrease of the above scores in the dydrogesterone group was superior than in the control group （P<0.05）. After 3 menstrual cycles， among 8 dimensions of SF-36 scale， the scores of 7 dimensions in dydrogesterone group were significantly higher than those before treatment， such as the scores of physiological function， physical role， physical pain， emotional function， social function， general health status and energy （P<0.05）; the increase of the scores of four dimensions were higher than those in the control group， such as physical pain， social function， general health status， energy （P<0.05）. There was no significant difference in the levels of CA125 and IL-6 between 2 groups before and after treatment （P>0.05）. After 3 menstrual cycles， the menstrual cycle and menstrual period in the dydrogesterone group were shorter than those before treatment， and the menstrual volume decreased （P<0.05）; but there was no significant change in the above indexes of control group （P>0.05）. After 3 menstrual cycles， the incidence of adverse drug events and adverse reactions in dydrogesterone group was 32.69%（17/52）and 28.85%（15/52）; no serious adverse drug events or adverse reactions such as thrombosis occurred in both groups. CONCLUSIONS Dydrogesterone can effectively reduce the VAS score，also relieve dysmenorrhea-related symptoms，and improve the quality of life. The efficacy of dydrogesterone is superior than that of Guizhi fuling capsule in treatment for dysmenorrheal， without serious adverse reactions. It is well tolerated.

KEYWORDS dydrogesterone;? dysmenorrhea; effectiveness; safety; visual analogue scale; COX menstrual symptom scale

痛經主要指與月經相關的、發生于行經前后或經期的下腹部疼痛、墜脹，部分患者伴有嚴重的背痛和（或）大腿痛，也可伴有惡心、腹瀉、疲乏、頭痛等癥狀[1]。痛經可分為原發性痛經和繼發性痛經，原發性痛經是生殖器無器質性病變引起的疼痛，而繼發性痛經是與子宮內膜異位癥、盆腔炎、平滑肌瘤和間質性膀胱炎等盆腔器質性疾病相關的疼痛。痛經作為女性特有的病理現象，發病率為41.7%～77.4%[2-3]，嚴重影響女性的生活和工作質量[4-5]。

痛經的治療藥物包括非甾體類抗炎藥（nonsteroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs）、復方口服避孕藥（combined oral contraceptives，COC）、高效孕激素、促性腺激素釋放激素激動劑（gonadotropin releasing hormone agonist，GnRH-a）、左炔諾孕酮宮內緩釋系統、中成藥等[1，6]。NSAIDs為治療痛經的一線藥物，可通過環氧合酶抑制外周前列腺素的產生，緩解痛經療效確切，但長期使用會對胃黏膜造成損傷，引起胃糜爛、胃潰瘍、胃腸道出血，易引起惡心、消化不良、頭痛、頭暈、嗜睡或口干等癥狀[7]。激素類藥物治療痛經的機制主要與抑制子宮內膜增生、抑制排卵、減少前列腺素和白三烯的產生有關，但長期使用GnRH-a、COC、高效孕激素等激素類藥物可增加血栓、骨質丟失等的發生風險[1]。

在痛經的長期管理中，需兼顧藥物的有效性、近期和遠期安全性。地屈孕酮是孕酮的立體異構體，其最接近天然孕酮的分子結構，具有單純孕激素活性，無雌激素、雄激素或鹽皮質激素活性，長期用藥發生血栓的風險低，不影響骨代謝[8]。中醫藥是中國醫學的瑰寶，在長期沒有現代醫學參與的臨床實踐中，古人積累了豐富的對抗各種疾病行之有效的臨床經驗。痛經在古代醫療過程中也是特別常見的疾病，屬于婦科“經帶胎產”四大證之一，各種中醫藥療法非常豐富。目前，我國地屈孕酮治療痛經的有效性研究較少，尚缺乏隨機對照研究，亦缺乏地屈孕酮與中成藥治療痛經療效差異的對照研究[9-10]。為評價地屈孕酮治療痛經的有效性及安全性，本研究將臨床上痛經治療常用的中成藥桂枝茯苓膠囊作為陽性對照藥物，開展了1項前瞻性、隨機對照、開放標簽、多中心的臨床研究，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

1.1.1 研究對象 選擇2020年12月至2021年7月因痛經就診治療的116例患者為研究對象，其中廣州醫科大學附屬廣東省婦幼保健院52例，深圳市龍崗區第七人民醫院26例，深圳市龍崗區第二人民醫院38例。本研究方案獲得廣州醫科大學附屬廣東省婦幼保健院倫理委員會批準，倫理批件號為廣東省婦幼保健院醫倫第[202101007]號，遵循赫爾辛基宣言和藥物臨床試驗質量管理規范指導原則;受試者均簽署知情同意書。本研究在中國臨床試驗注冊中心注冊，注冊號ChiCTR- 2100043308。

116例痛經患者中有8例患者根據退出標準被剔除，剩余108例患者按照1 ∶ 1比例隨機分配到地屈孕酮組和對照組，每組54例。地屈孕酮組完成1、2、3個月經周期治療的患者分別為52、48、44例;對照組完成1、2、3個月經周期治療的患者分別為51、46、40例。108例痛經患者年齡為14～48歲，地屈孕酮組、對照組患者的平均年齡分別為（27.61±7.47）、（28.72±8.45）歲。兩組患者的年齡、體質量指數（body mass index，BMI）、病程、視覺模擬評分量表（visual analogue scale，VAS）評分、止痛藥使用率、原發性痛經發生率、合并婦科疾病等一般資料比較，差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性。兩組患者治療前一般資料比較見表1。

1.1.2 納入、排除與退出標準 本研究納入標準為經期第1～5天或經期前1天出現痛經癥狀且符合以下條件者：（1）年齡12～50歲;（2）VAS評分≥3分;（3）治療前3個月經周期內未使用COC、孕激素類藥物、GnRH-a、左炔諾孕酮宮內緩釋系統、雄激素衍生物、中草藥，治療前1個月內未使用鎮靜劑或鎮痛劑;（4）愿意并能遵守本研究方案，具有清楚判斷疼痛強度的能力;（5）所有子宮內膜異位癥繼發痛經患者均無手術指征或拒絕手術治療，強烈要求使用藥物治療疼痛。本研究排除標準包括：（1）嚴重肝、腎疾病者;（2）對研究藥物的任何成分過敏者;（3）嚴重心血管疾病者;（4）卟啉癥患者;（5）合并激素依賴性腫瘤患者;（6）腦膜瘤患者;（7）有血栓性疾病病史者[11]。本研究退出標準包括：（1）發生無法耐受的藥物不良事件者;（2）研究過程中不愿意繼續進行臨床研究者;（3）不明原因退出研究者;（4）隨訪期間失訪者。本研究的納入、排除、退出流程見圖1。

1.2 方法

1.2.1 研究方法 本研究為前瞻性、隨機對照、開放標簽、多中心臨床研究，采用優效性平行對照試驗，VAS評分界值為0.5分。樣本量的確定參考文獻[12]：地屈孕酮治療痛經3個月經周期VAS評分下降3.7分，桂枝茯苓膠囊治療3個月經周期VAS評分下降1.5分，在檢驗水準α=0.05條件下，若取80%的檢驗把握度，考慮20%的脫落率，試驗與對照樣本量比值為1，確定本研究的樣本量為116例，根據退出標準剔除8例，最終108例痛經患者納入研究。采用信封隱蔽分組法，將研究對象進行隨機分組。研究開始前由統計師制定一張分配序列表，列表分為3行，第1行為研究對象序號，第2行為隨機數字，第3行為藥物名稱。在108個不透光的信封內分別保存每個隨機分組方案，按受試者入組先后順序依次拆開信封。

1.2.2 治療方法 參考文獻[13]確定地屈孕酮和桂枝茯苓膠囊的治療劑量。（1）地屈孕酮組：于月經周期第5～25天，口服地屈孕酮10 mg，每天2次，治療3個月經周期。地屈孕酮（進口藥物H20170221）購自雅培貿易（上海）有限公司，商品名達芙通，規格為每片10 mg。（2）對照組：于月經干凈開始持續至下次月經第3天，口服桂枝茯苓膠囊0.93 g，每天3次，治療3個月經周期。桂枝茯苓膠囊（國藥準字Z10950005）購自江蘇康緣藥業股份有限公司，商品名康緣，規格為每片0.31 g。

1.3 結果判斷

1.3.1 主要研究結果 本研究的主要研究結果為治療3個月經周期后痛經VAS評分較治療前的變化。VAS評分使用的游標卡尺由一條10 cm的直線組成，該直線的一端表示“完全無痛”，另一端表示“能夠想象到的最劇烈的疼痛”或“疼痛到極點”[14-15]。 在游標卡尺上，患者面對無刻度一側指出最能代表疼痛程度的位置，醫生面對有刻度的一側記錄疼痛分數。在治療前及治療1、2、3個月經周期后，分別記錄VAS評分。受試者入組后至少服用1個月經周期的研究藥物，即使后期由于不良反應或其他原因等退出試驗，僅經歷部分試驗過程，仍納入意向性分析數據集[16]，共103例患者;受試者入組后嚴格按照方案執行試驗全過程用藥，納入遵循研究方案分析數據集[17]，共84例患者。

1.3.2 次要研究結果 本研究的次要研究結果包括治療3個月經周期后COX痛經癥狀評分（COX dysmenorrhea symptom score，CMSS）、生活質量健康調查簡表（36-item short form，SF-36）評分、糖類抗原125（carbohydrate antigen 125，CA125）水平、白細胞介素6（interleukin 6，IL-6）水平較治療前的變化。（1）CMSS[18]：修訂版的CMSS量表包括小腹部疼痛、惡心、嘔吐、食欲不振、頭痛、腰骶部疼痛、腿痛、眩暈、乏力、腹瀉、面色改變、胃痛、面紅、全身疼痛、抑郁、易激惹、神經質、失眠共18個條目，所有條目均采用5級計分法。所有條目按照嚴重程度和持續時間2個維度分別計算總分[19]，在治療前、治療3個月經周期后分別記錄CMSS的嚴重程度和持續時間評分。嚴重程度維度計分：0分表示患者無不適，1分表示患者感到輕度不適，2分表示患者感到中度不適，3分表示患者感到重度不適，4分表示患者感到非常嚴重的不適。持續時間維度計分：0分表示無癥狀，1分表示癥狀持續<3 h，2分表示癥狀持續3～<7 h，3分表示癥狀持續7～24 h，4分表示癥狀持續>24 h。（2）生活質量SF-36評分[20]：該簡表包含生理機能、生理職能、軀體疼痛、情感職能、社會功能、一般健康狀況、精神健康、精力共8個維度，適用于普通人群及特定疾病人群（如子宮內膜異位癥患者）[21]。在治療前、治療3個月經周期后分別記錄SF-36評分。（3）生化指標：在治療前、治療3個月經周期后，抽取所有研究對象月經期晨起靜脈血5 mL，采用化學發光法檢測CA125、IL-6水平。

1.3.3 額外獲益 本研究的額外獲益是指地屈孕酮治療痛經的同時，患者的月經周期、經期趨于規律，經量趨于正常。按照月經失血圖計算月經量[22]，在治療前、治療3個月經周期后分別記錄患者月經周期、經期、經量。

1.3.4 藥物安全性 本研究的藥物安全性指標包括治療過程中研究對象的體質量變化、藥物不良事件、不良反應等。在整個研究過程中，按類型、嚴重程度和發生率分別記錄藥物不良事件、不良反應。

1.4 統計學方法

采用SPSS 25.0軟件進行統計學分析。計量資料滿足正態分布時以x±s表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗，組內治療前和治療3個月經周期后兩組比較采用配對t檢驗，不同時間點VAS評分比較采用重復測量方差分析;不滿足正態分布時以M（P25，P75）表示，采用非參數秩和檢驗。計數資料以率或構成比表示，組間比較采用χ2檢驗。檢驗水準α=0.05。

2 結果

2.1 療效結果

2.1.1 VAS評分比較 意向性分析數據集結果顯示，地屈孕酮組在治療前和治療1、2、3個月經周期后，VAS評分分別為（5.60±1.36）、（3.28±1.74）、（2.20±1.64）、（1.52±1.84）分，對照組VAS評分分別為（5.67±1.50）、（4.61±1.93）、（3.78±1.82）、（3.04±1.59）分。遵循研究方案分析數據集結果顯示，地屈孕酮組在治療前和治療1、2、3個月經周期后，VAS評分分別為（5.61±1.37）、（3.27±1.73）、（2.11±1.68）、（1.45±1.71）分，對照組VAS評分分別為（5.28±1.30）、（4.16±1.50）、（3.54±1.61）、（3.04±1.58）分。重復測量方差分析結果顯示，采用意向性分析和遵循研究方案分析兩種數據集，兩組患者組內比較，治療1、2、3個月經周期后的VAS評分與治療前比較均明顯降低，且后一時間點VAS評分均較前一時間點顯著降低（P<0.05）;組間比較，治療1、2、3個月經周期后，地屈孕酮組VAS評分在同時間點均較對照組顯著降低（P<0.05）。兩組不同時間點VAS評分的意向性分析與遵循研究方案分析數據集結果見圖2。

2.1.2 CMSS比較 治療前，兩組患者CMSS的嚴重程度、持續時間基線評分差異無統計學意義（P>0.05）。治療3個月經周期后，兩組患者CMSS的嚴重程度、持續時間評分均較治療前顯著降低（P<0.05），且地屈孕酮組CMSS的嚴重程度、持續時間評分均較對照組降低更顯著（P<0.05）。兩組患者CMSS的嚴重程度和持續時間評分見表2。

2.1.3 生活質量SF-36評分比較 治療前，兩組患者生活質量SF-36量表的8個維度評分比較，差異無統計學意義（P>0.05）。組內比較，治療3個月經周期后，地屈孕酮組的生理機能、生理職能、軀體疼痛、情感職能、社會功能、一般健康狀況、精力7個維度評分均較治療前顯著升高（P<0.05），且以軀體疼痛評分改變最明顯;對照組的生理機能、生理職能、軀體疼痛、精力4個維度評分均較治療前顯著升高（P<0.05）。組間比較，治療3個月經周期后，地屈孕酮組軀體疼痛、社會功能、一般健康狀況、精力4個維度評分升高程度均顯著大于對照組（P<0.05）。兩組患者生活質量SF-36評分見表3。

2.1.4 CA125、IL-6水平比較 治療3個月經周期后，兩組患者CA125、IL-6水平與治療前比較，差異無統計學意義（P>0.05）。兩組患者CA125、IL-6水平見表4。

2.2 額外獲益結果

治療3個月經周期后，地屈孕酮組月經周期、經期較治療前顯著縮短（P<0.05），經量較治療前顯著下降（P<0.05）;而對照組月經周期、經期、經量與治療前比較，差異無統計學意義（P>0.05）。兩組患者月經周期、經期、經量見表5。

2.3 藥物安全性結果

兩組患者治療3個月經周期后，平均體質量與治療前比較，差異均無統計學意義（P<0.05）。

地屈孕酮組（n=52）發生藥物不良事件共17例（32.69%），類型包括：乳房脹痛7例（13.46%），其中1例因乳腺脹痛停藥，該例患者治療前乳腺超聲提示乳腺影像報告和數據系統（breast imaging reporting and data system，BI-RADS）分級為3 級，乳腺良性結節，治療3個月經周期后復查彩超并未增加BI-RADS分級;不規則出血5例（9.62%）;嗜睡或頭暈2例（3.85%）;皮疹或皮膚瘙癢2例（3.85%），其中1例在治療3個月經周期后出現皮疹，與藥物不一定存在因果關系;焦慮或抑郁1例（1.92%），該例患者因焦慮或抑郁停藥，經評估，患者治療前可能存在焦慮或抑郁傾向，與所用藥物不一定存在因果關系。地屈孕酮組（n=52）發生藥物不良反應共15例（28.85%），類型包括：乳房脹痛7例（13.46%），隨用藥時間延長，乳房脹痛逐漸減輕，患者均可耐受;不規則出血5例（9.62%）;嗜睡或頭暈2例（3.85%）;皮疹或皮膚瘙癢1例（1.92%）。

對照組（n=51）發生不良反應5例（9.80%），均為因服用藥物而出現的惡心，未發生其他藥物不良事件。

地屈孕酮組和對照組均未發生血栓等嚴重藥物不良事件或不良反應。

3 討論

本研究意向性分析與遵循研究方案分析數據集結果均顯示，地屈孕酮和桂枝茯苓膠囊能降低VAS評分，說明兩組藥物治療痛經均有效;重復測量方差分析結果顯示，地屈孕酮治療痛經在降低VAS評分方面優于桂枝茯苓膠囊，并且治療時間越長，治療效果越佳，與以往國內外文獻研究結果基本一致[9-10，23]。地屈孕酮治療痛經的機制包括：（1）前列腺素F2α具有刺激子宮收縮、增加子宮張力、降低血流量的作用，也會引發嘔吐、耳鳴、惡心和頭痛等癥狀，而孕激素可抑制前列腺素F2α的產生，降低子宮平滑肌收縮活性，通過促進血液循環、緩解子宮平滑肌痙攣、刺激鎮痛物質的合成與釋放，減輕痛經程度[24-25];（2）縮宮素及血管加壓素可直接作用于非妊娠子宮，使子宮收縮而致痛，而孕激素能抑制雌二醇對縮宮素及加壓素的誘導和釋放作用[26];（3）一氧化碳可通過子宮中的一氧化碳-環磷鳥苷系統調節子宮收縮性，而孕激素可通過激活一氧化碳系統，下調細胞間隙蛋白、鈣通道及縮宮素受體的表達，調節子宮收縮[23，26];（4）鈣超載加劇血管和子宮肌膜的收縮，鎂含量的減少可能是引起痛經的原因之一，而孕激素可降低子宮平滑肌細胞膜對Ca+、Na+、K+的通透性，通過介導環磷酸腺苷信號通路使平滑肌松弛，進而緩解痛經[25]。

本研究意向性分析數據集結果顯示，地屈孕酮組在治療前、治療3個月經周期后VAS評分分別為（5.60±1.36）、（1.52±1.84）分;遵循研究方案分析數據集結果顯示，地屈孕酮組在治療前、治療3個月經周期后VAS評分分別為（5.61±1.37）、（1.45±1.71）分。有臨床研究發現，地屈孕酮治療前、治療3個月經周期后VAS評分分別為（7.22±2.02）、（1.85±1.42）分[9]。Osuga等[12]研究顯示，治療痛經患者12周后，1、2 mg/d劑量的地諾孕素可使VAS評分下降（4.43±2.71）、（5.08±2.13）分，炔雌醇屈螺酮可使VAS評分下降（3.73±2.77）分。Uysal等[27]研究顯示，治療痛經3個月經周期后，炔雌醇屈螺酮可使VAS評分下降4分。這提示地屈孕酮20 mg/d全周期方案治療痛經有效，其療效與地諾孕素1 mg/d、COC效果相當。多項研究發現，患者在月經周期第5～25天服用≤30 mg/d的地屈孕酮后，在月經周期第21天，腹腔鏡手術可見黃體，基礎體溫呈雙相型，證實在常規劑量下使用地屈孕酮不抑制排卵，不影響月經周期[23，28-29]。因此，地屈孕酮適用于青少年及有生育需求的痛經患者。既往研究表明，使用地屈孕酮治療痛經發生血栓和乳腺癌的風險低[8，30];地屈孕酮在青春期痛經、有生育要求及圍絕經期子宮內膜異位癥患者的疼痛治療方面具有獨特優勢，特別是對于有生育要求的患者，在治療的同時不影響受孕[8]。

CMSS用于評價痛經癥狀的嚴重程度和持續時間，現已廣泛用于痛經的療效評價[30]。 本研究發現，地屈孕酮和桂枝茯苓膠囊治療3個月經周期后，CMSS的嚴重程度和持續時間評分組內及組間比較，差異均有統計學意義（P<0.05），說明地屈孕酮在治療痛經的同時，可有效緩解痛經伴隨癥狀的嚴重程度，縮短癥狀持續時間，效果優于桂枝茯苓膠囊。Taniguchi等[23]研究顯示，地屈孕酮治療痛經的同時，月經相關的下腹痛、腰骶部疼痛等癥狀嚴重程度隨時間的推移而降低，痛經強度評分在治療第2個月經周期隨時間的推移而下降，此后基本保持不變（P<0.001）。曲靈菊等[10]研究顯示，地屈孕酮治療痛經3個月經周期后，疼痛緩解率和疼痛消失率分別為100%和73.33%，其疼痛緩解率與布洛芬接近，疼痛消失率較布洛芬更優。這進一步說明地屈孕酮治療痛經可以緩解痛經伴隨癥狀，進而達到緩解痛經的目的。

本研究結果顯示，地屈孕酮可提高生活質量SF-36量表中生理機能、生理職能、軀體疼痛、情感職能、社會功能、一般健康狀況、精力7個維度（除外精神健康維度）。軀體疼痛評分主要是評估身體疼痛的強度和疼痛干擾正常工作生活的程度。在SF-36量表所有維度中，地屈孕酮組患者軀體疼痛的治療前評分最低[（46.79±10.27）分]，治療3個月經周期后軀體疼痛評分改變最明顯[（81.74±18.73）分]，說明痛經與生活質量的軀體疼痛維度關系最密切，治療痛經主要通過改善軀體疼痛，進而影響生理機能、生理職能、精力等，最終改善整體的生活質量。但地屈孕酮治療后對精神健康改善不明顯，這可能是因為患者精神健康與精神心理狀況、其他社會因素等關系更密切。本研究組內、組間比較表明，地屈孕酮可提高痛經患者生活質量SF-36量表的多個維度，且在軀體疼痛、社會功能、一般健康狀況、精力方面的改善程度優于桂枝茯苓膠囊。國外1項前瞻性橫斷面研究發現，炔雌醇屈螺酮片Ⅱ治療痛經6～8周，患者生活質量SF-36量表所有維度均有所改善，其中軀體疼痛改善最明顯[31]。1項針對美國女退伍軍人（n=1 744）的研究發現，有經期癥狀的女性和無經期癥狀的女性之間生活質量得分差異，與有心絞痛、關節炎的患者和無心絞痛、關節炎的患者之間差異相似[32]，說明對于某些婦女來說，痛經對日常生活的影響與其他主要疾病相當。這提示臨床醫師應重視痛經患者的生活質量。

痛經的機制尚未完全明確。吳珂[33]的研究顯示，原發性痛經患者CA125水平也會相應升高，降低CA125水平可在一定程度上反映藥物對原發性痛經的治療效果。炎癥因子IL-6的主要作用是使子宮平滑肌收縮，體內IL-6水平持續增高易引起痛經[34-35]。本研究發現，地屈孕酮和桂枝茯苓膠囊分別治療痛經，治療前與治療3個月經周期后比較，患者CA125、IL-6水平無明顯變化。Kitawaki等[13]研究顯示，地屈孕酮可降低VAS評分，但治療后患者CA125水平與治療前無明顯差異。這提示地屈孕酮治療痛經的機制是否與CA125、IL-6相關，需謹慎解釋。

本研究還發現，地屈孕酮治療痛經的同時，可誘導規律的月經周期及經期，減少經量，使月經趨于正常，與Taniguchi等[23]的研究結論一致。這提示對月經異常的痛經患者，地屈孕酮可有雙重獲益。

本研究中，地屈孕酮藥物不良事件發生率為32.69%，不良反應發生率為28.85%，最常見不良反應為乳房脹痛，其次為不規則出血。國外1項針對地屈孕酮治療痛經患者的開放性臨床研究表明，藥物不良事件和不良反應的發生率分別為40.9%、31.8%，最常見的不良反應為子宮異常出血（9.5%）[23]。另一項關于地屈孕酮治療卵巢子宮內膜異位囊腫的研究表明，藥物不良事件和不良反應的發生率分別為13.6%和11.9%，最常見的不良反應為子宮異常出血（5.1%）[13] 。以上研究與本研究結果存在差異，可能原因為各個研究不良事件記錄方法不一致，但均得出一致結果，即未發現患者體質量增加，未發生血栓等嚴重藥物不良事件或不良反應，說明地屈孕酮耐受性好。

本研究的局限性為：采用開放標簽而非盲法設計，藥物干預后VAS評分可能因患者得知服用藥物類型而產生偏差;評估近期療效，缺乏遠期療效及復發率的評估，缺乏針對分子機制的研究，對藥物作用機制的解釋存在局限性。未來將采用單盲設計，設置專人進行療效評價，對療效評價者設盲;進一步對痛經患者進行年齡分層，評估地屈孕酮對青少年痛經的有效性及安全性;進一步增加樣本量，延長隨訪時間，評估地屈孕酮治療痛經患者的遠期療效，評估藥物對患者代謝及對育齡期女性排卵的影響等，同時開展動物模型及細胞實驗進行相關機制的研究。

綜上所述，地屈孕酮可改善患者VAS評分，緩解痛經伴隨癥狀，縮短癥狀持續時間，提高整體生活質量，治療效果優于桂枝茯苓膠囊;地屈孕酮治療痛經的同時，可規律月經周期，縮短經期，減少經量，此為額外獲益;地屈孕酮最常見的不良反應為乳房脹痛，但隨時間延長逐漸緩解，且不影響患者體質量，未引起血栓等嚴重藥物不良事件或不良反應。

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（來稿日期：2021-08-25 修回日期：2021-10-27）

（編輯：舒安琴）

基金項目：廣東省基礎與應用研究基金自然科學基金項目（No.2021A1515010763）;廣東省中醫藥局科研項目（重點項目）（No.20184005）;廣州市科學研究計劃項目（No.2060404）

主治醫師，碩士研究生。研究方向：婦產科學。電話：0755- 28747201。E-mail：122741314@qq.com

通信作者：主任醫師，博士生導師，博士。研究方向：生殖內分泌學。電話：020-61118531。E-mail：lili-1406@163.com