中藥新型外用制劑的研究進展

李彩霞 王雪純 余喻先 陳科旭 李秀敏 苗明三

中圖分類號 R283 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2022）03-0372-06

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2022.03.19

摘 要 中藥新型外用制劑主要包括經皮給藥制劑和經黏膜給藥制劑。隨著現代科學技術的發展，中藥新型外用制劑在內科、婦科、兒科等疾病中的應用日趨廣泛。本文通過對中藥新型外用制劑技術（促透皮吸收方法、載體包封技術等）、中藥新型外用制劑劑型（微針、凝膠劑、貼劑、噴膜劑、栓劑、膜劑、原位凝膠等）的研究進展進行綜述，以期為中藥劑型開發和臨床安全用藥提供參考。未來應在中醫藥理論的指導下進行中藥新型外用制劑的研究，注重老藥的新型給藥系統和“藥輔合一”中藥成分的開發，加強對中藥復方新型外用制劑的研究，建立符合中藥整體特征的評價體系，從而促進中藥新型外用制劑的可持續發展。

關鍵詞 中藥新型外用制劑;經皮給藥;經黏膜給藥

Research progress of new external preparations of traditional Chinese medicine

LI Caixia，WANG Xuechun，YU Yuxian，CHEN Kexu，LI Xiumin，MIAO Mingsan（School of Pharmacy， Henan University of Chinese Medicine， Zhengzhou 450046， China）

ABSTRACT? ?The new external preparations of traditional Chinese medicine （TCM） mainly include transdermal drug delivery preparation and transmucosal drug delivery system. With the development of modern science and technology， new external preparations of TCM are widely used in internal medicine， gynecology， pediatrics and other diseases. In order to provide reference for dosage form development of TCM and safe use of drug in clinic， this paper reviews the research progress of new external preparation technology for TCM （skin penetration method， carrier encapsulation technology， etc.）， new external dosage forms of TCM （microneedles， gels， patches， film sprays， suppositories， film agents， in situ gels， etc.）. In the future， the research of new external preparations of TCM should conduct under the guidance of TCM theory， and pay attention to the new drug delivery system of previous drugs and the development of TCM components of “drug-adjuvant integration”， strengthen the research on new external preparations of TCM compounds， and establish an evaluation system in line with the overall characteristics of TCM so as to promote the sustainable development of new external preparations of TCM.

KEYWORDS? ?new external preparations of traditional Chinese medicine; transdermal drug delivery; transmucosal drug delivery

中藥外用制劑是指直接外用于皮膚、黏膜的中藥制劑[1]，既可發揮局部治療作用，又可透過皮膚或黏膜吸收進入體循環而達到全身治療的目的;同時，其還可以減少藥物對胃腸道的刺激性和不良反應，避免肝臟的首過效應，從而提高藥物的生物利用度[2-3]。中藥外用制劑在皮膚疾患及傷科治療等臨床應用中發揮了顯著優勢。為了進一步提高藥物的生物利用度和患者用藥依從性，保證藥品質量穩定和用藥安全，研究人員一直在努力研發藥物新制劑和新劑型，中藥新型外用制劑也成為新一代藥物制劑的研究熱點。隨著現代科學技術的發展，中藥新型外用制劑在內科、婦科、兒科等疾病中的應用日趨廣泛。筆者現對中藥新型外用制劑的研究進展作一綜述，以期為中藥劑型開發和臨床安全用藥提供參考。

1 中藥新型外用制劑的發展概況

中藥新型外用制劑主要包括經皮給藥制劑和經黏膜給藥制劑[1]。經皮給藥的理念最早源于中國，歷史上，人們最初將新鮮動植物藥材搗爛或搗碎，涂或敷于病患部位，這就是經皮給藥的萌芽[1]?，F代經皮給藥系統起源于西方，是指藥物經由皮膚吸收進入人體血液循環并達到有效血藥濃度，從而實現疾病預防或治療的一種給藥途徑。第1個經皮給藥制劑為美國FDA于1979年批準上市的東莨菪堿貼片[1，4-5]。經黏膜給藥是指將藥物制成適宜的劑型施于機體黏膜表面，藥物在黏膜局部直接發揮作用或通過黏膜上皮細胞進入體內發揮作用的給藥方式;相較于經皮給藥，經黏膜給藥具有更好的生物利用度[6]。

化學藥物新型外用制劑的開發較早，但中藥新型外用制劑的發展起步較晚，2020年版《中國藥典》（一部）收載的100余種中藥外用制劑均為傳統外用制劑。近年來，中藥化學、中藥藥理學、藥物分析等相關學科的進步和知識積累，為中藥藥劑學的發展奠定了良好的理論基礎，中藥新型外用制劑的研究也取得了一定的進展。近年來開發的中藥新型外用制劑主要有柴胡揮發油透皮貼劑、腦清噴鼻微乳、醒腦靜微乳、燈盞花素溫敏型鼻用原位凝膠、小半夏湯加味貼劑等[7-9]。下文將從中藥新型外用制劑技術和劑型兩個方面來闡述該類制劑的研究進展。

2 中藥新型外用制劑技術的研究進展

中藥外用制劑按給藥部位可分為作用于皮膚（包含病患部位和經絡穴位）和作用于黏膜的制劑[10]。其中，多數經皮給藥的藥物通過病患部位的皮膚角質層進入活性表皮，再擴散至真皮被毛細血管吸收進入體循環發揮作用[11];經絡穴位的經皮給藥系統是以中醫經絡理論為基礎，通過體表穴位吸收藥物，在藥物與經絡效應的雙重作用下達到治療疾病的目的[12]。而藥物通過黏膜（包括肺黏膜、口腔黏膜、鼻黏膜、眼黏膜、直腸黏膜和陰道黏膜等）給藥吸收，可避免首過效應，發揮局部或全身作用。皮膚是人體的天然屏障，阻礙了藥物吸收，因此通過促透皮吸收方法增加藥物的經皮滲透性是中藥新型外用制劑技術的研究內容之一;此外，部分藥物因溶解性差，限制了其在臨床的使用，而通過載體包封技術既可以提高藥物溶解度和經皮吸收量，還可以根據臨床需要設計成具有緩釋或控釋作用的外用制劑，提高藥物的生物利用度，從而使其發揮更佳的臨床療效。

2.1 促透皮吸收方法的應用研究

目前常用的促透皮吸收方法有物理促透和使用促透劑（包括化學促透劑、中藥揮發油及提取物）2種。其中，物理促透皮吸收技術擴大了可用于經皮給藥的藥物范圍，包括離子導入、超聲導入等[1]。中藥穴位離子導入療法是指通過直流電將中藥離子通過穴位導入病變部位進行治療的方法，可使傳統中醫外治療法與現代科學技術巧妙地融為一體，作為一種改良的經皮給藥治療手段被廣泛用于內科、外科、婦科、兒科、腫瘤科等疾病的治療[13]。謝正華等[14]發現穴位離子導入配合口服中藥治療盆腔炎性疾病后遺癥的療效明顯優于單純口服中藥，兩者結合起到了“從外治內，內外同治”的作用。張章[15]將一次性復方中藥理療貼片貼于患兒雙側肺俞穴，連接離子導入儀治療小兒急性咳嗽，在有效率、治療前后咳嗽癥狀緩解程度及不良反應發生率方面均優于復方福爾可定口服溶液治療組。超聲導入是利用超聲波促進藥物經皮吸收的物理方法，通過影響皮膚細胞及組織產生壓力和介質質點的變化，使皮膚角質層及表皮層結構松散無序，使得藥物更易透過皮膚，其機制與熱效應、空化效應、機械影響、對流運輸等有關，具有無創、皮損小、操作簡便等特點[16-18]。蔡寶凱[18]通過超聲導入疤痕止癢軟化乳膏治療燒傷后瘢痕，可有效改善燒傷患者的瘙癢和灼痛感，并促進創面愈合，其總有效率顯著高于單用疤痕止癢軟化乳膏（不加超聲）治療組。

使用促透劑來增加藥物的透皮吸收性主要是通過添加化學促透劑、中藥揮發油或中藥提取物來削弱皮膚角質層的屏障特性，加強藥物的滲透能力[19]。化學促透劑是指可提高藥物經皮透過率的化學物質，包括氮酮、肉豆蔻酸異丙酯、丙二醇、油酸等[1，20]。鄭夢夢等[21]在進行巖藻黃質軟膏劑的透皮實驗中，發現氮酮、油酸和丙二醇均具有一定的促透作用，尤以2%氮酮促透性能最佳。中藥揮發油和中藥提取物是一類新型促透劑，與化學促透劑相比，前兩者不僅促透皮吸收效果好，對皮膚刺激小、毒性低，還能與藥物產生協同作用[11，22]，其促透的有效成分多為單萜或倍半萜類化合物（如薄荷醇等）[23]。楊娜[24]發現丁香精油對丹參酮ⅡA具有一定的促透皮吸收作用;呂智等[25]對比了不同精油，發現冬青精油、荊芥精油、紫蘇精油對丹參酮ⅡA、人參皂苷Rg1的促透皮吸收作用較為顯著;劉欣妍等[26]發現花椒揮發油對親脂性和親水性藥物均具有較好的促透皮吸收作用，將花椒揮發油包載于微乳凝膠后不僅可降低對皮膚的刺激性，而且仍具有與花椒揮發油相當的促透效果;溫亞等[27]考察了不同濃度薄荷醇對芍藥苷透皮吸收作用的影響，結果顯示在芍藥苷透皮吸收過程中，不同濃度的薄荷醇均具有顯著促透作用，尤以1%薄荷醇效果較好。有研究表明，中藥揮發油促透皮吸收的作用機制可能與調節細胞內Ca2+平衡、膜電位、細胞膜流動性、角質細胞間脂質排列等有關[28-29]。

2.2 載體包封技術的應用研究

2.2.1 脂質體、醇質體 脂質體是指具有獨特類脂質雙分子層結構的微型泡囊[30]。使用脂質體作為藥物載體可以改變皮膚角質層的脂質結構，降低其屏障功能，通過毛囊和皮脂腺雙通道實現高效皮內遞送，并可以有效提高藥物經皮吸收后在局部皮膚中的含量，發揮緩釋長效作用[31]。王茹嫣等[32]將青花椒揮發油制備成固體脂質納米粒，并通過Franz擴散池考察其累積滲透量，結果顯示，該納米粒的累積滲透量是原料藥的3.16倍。醇質體是由磷脂、高比例乙醇（或丙二醇）和水所組成的一類經皮給藥脂質體，其變形性優于常規脂質體。宋艷麗等[33]制備的鹽酸青藤堿醇質體水凝膠膏劑具備良好的釋藥特性，其2 h內的經皮滲透量約為鹽酸青藤堿水凝膠膏劑的2倍。

2.2.2 微乳（納米乳） 微乳（納米乳）是指油相、水相、乳化劑及助乳化劑在適當比例下自發形成的一種透明或半透明、熱力學和動力學穩定、粒徑為10～100 nm（或1～100 nm）的分散體系[34-35]。管詠梅等[36]將五味子、石菖蒲、郁金、香附4味藥物的混合揮發油包封于納米乳中，經體外透皮實驗，發現其具有良好的透皮性能和緩釋效果。β-細辛醚脂溶性大，在水中溶解性差[37-38]，趙瑛等[37]將其制備成微乳凝膠后，發現其溶解性明顯提高，且藥物釋放及時、作用時間延長、生物利用度提高;張龍開等[38]發現β-細辛醚微乳經鼻腔給藥后的腦靶向性良好，這為利用鼻-腦通道實現鼻-腦靶向給藥提供了可行性依據，也證明了微乳可成為鼻腔給藥制劑的理想載體?；ń窊]發油存在易揮發、不穩定、與基質不相容的特點，影響其經皮給藥制劑的儲運及臨床療效，而將其制備成微乳后性質更穩定，且與基質的相容性更佳[39]。

3 中藥新型外用制劑劑型的研究進展

3.1 應用于皮膚的制劑劑型

3.1.1 微針 微針透皮給藥系統是指利用微針穿刺皮膚角質層形成微小孔道，無痛或微痛地將藥物遞送至皮膚內的一種給藥策略[40-42]，其克服了大分子藥物難以穿過角質層被皮膚吸收的難題。雷公藤甲素具有毒性大、難溶于水、體內消除速率快等缺點，陳鑫等[43]采用兩步離心法制備的雷公藤甲素自溶性微針機械強度及柔韌性好，經皮給藥使得療效可控且毒性降低，實現了雷公藤甲素的透皮遞送。吳涵等[44]將溫通膏方這一經驗方制備成微針貼劑，有效提高了藥物的皮膚滲透率，且具有緩釋的優點。郭思旖[45]采用陰模澆注法制備的丹參酮ⅡA自溶性微針對皮膚幾乎無刺激性，24 h內丹參酮ⅡA的累積釋藥率為55.68%，相較于原料藥具有明顯的緩釋作用。白及多糖具有抗炎、抗菌、修復創傷等作用，以其為原料制備而成的微針具有“藥輔合一”的特性。以白及多糖微針包載藥物后，可持續緩慢地釋放藥物，增強藥物滲透性，且該微針比合成類微針材料具有更好的安全性和生物相容性[46]。

3.1.2 凝膠劑 中藥凝膠劑作為一種以中醫藥理論為基礎的透皮給藥制劑，具有生物相容性佳、生物利用度高、穩定性好、釋藥性能好等特點[47]。汪杰等[48]將治療濕熱痹阻所致痛風的中藥組合物制備成速釋凝膠劑，表現出藥物釋放快、達峰時間短、給藥次數少、不良反應發生率低等優勢。丹皮酚易揮發，水溶性及穩定性差，不宜直接制備成凝膠劑，姜洪芳等[49]將其制備成復乳型凝膠后，既使藥物的溶解性和穩定性得到了改善，同時又增強了其緩釋性能;郭思旖等[50]采用蝸牛黏液作為載體制備丹皮酚納米凝膠，與丹皮酚凝膠相比，前者的緩釋效果更佳，可顯著增強丹皮酚向真皮層的遞送并在真皮層形成藥物貯庫，達到持續釋放藥物的目的;趙倩倩[51]將苦橙花油作為納米乳的油相制成丹皮酚納米乳水凝膠，不僅提高了丹皮酚的溶解度，而且使其更容易經皮吸收到達皮膚基底層，從而發揮抑制酪氨酸酶的功效。

3.1.3 貼劑 透皮貼劑是指將原料藥與適宜材料制成供粘貼在皮膚上，經皮吸收后產生全身作用或局部治療作用的薄片狀制劑[1]。柴胡揮發油主要為小分子揮發性化合物，性質不穩定，易揮發、氧化，王洋等[9]將其制備成透皮貼劑，使其載藥量大于柴胡注射劑，對細菌和酵母菌引起發熱的家兔具有明顯解熱作用，且作用時間長。青風藤堿具有鎮痛、消炎、抑制免疫的作用，李亶燁等[52]將其制成透皮貼劑，克服了注射劑半衰期短、分布和代謝消除速度快的缺點;張燏琦等[53]采用聚丙烯酸鈉等新型高分子材料將青風藤堿制成親水凝膠骨架貼，其黏性和剝離性佳，可反復揭貼，適用于中醫外治的穴位給藥。吳茱萸堿的脂溶性及水溶性均較差，口服吸收少，生物利用度低，陳永順等[54]將其制備成水凝膠貼劑，有利于其發揮長效抗炎、鎮痛作用。

3.1.4 噴膜劑 噴膜劑是一種新型制劑，同時具有噴霧劑和膜劑的優點，以溶液形式存在，以霧狀噴出，溶劑揮發后可在皮膚表面形成一層緊貼的藥膜，不影響患者正?；顒樱褂梅奖鉡55]。朱紅梅[56]將由青風藤、延胡索、片姜黃、海桐皮4味藥物組成的臨床經驗方制成噴膜劑，使其能在短時間內成膜，降低了藥物流失率，也提升了患者依從性。王倩[55]制備的白頭翁噴膜劑噴出后在皮膚表面形成的藥膜致密性高、穩定性好，膜表面光滑、均勻、無氣泡，透皮吸收實驗結果顯示其藥物釋放具有骨架緩釋性特點。

3.2 應用于黏膜的制劑劑型

3.2.1 栓劑 中空栓劑是一種特殊的腔道給藥制劑，其外層是由基質制成的殼，中空部分可填充固態或液態藥物。術后腸麻痹是外科手術后常見的并發癥，中醫常規治療方法如穴位注射、針灸按摩、灌腸等效果良好，但操作繁雜[57]。枳樸方為治療術后腹痛腹脹、排氣排便困難的臨床經驗方，溫向娟等[57]將該方制成枳樸中空栓，使其釋藥速度快、生物利用率高、操作簡便，對防治外科手術后腸麻痹、腸粘連具有重要意義。杜娟[58]將復方地萸湯自擬方改制為復方地萸中空栓，通過直腸給藥可以調節圍絕經期綜合征模型大鼠血清中性激素水平及下丘腦中β-內啡肽的異常分泌，避免了首過效應，為經黏膜給藥治療圍絕經期綜合征奠定了科學基礎。

3.2.2 膜劑 膜劑指原料藥與適宜成膜材料經加工制成的膜狀制劑，具有輕便、工藝簡單、順應性好等特點[59-60]。黃芩苷作為黃芩發揮藥效的主要成分，具有廣譜抗菌和抗常見耐藥菌的優點，其含漱液治療牙齦炎及輕中度牙周病療效顯著，但牙周袋深且狹窄限制了該含漱液療效的發揮。將黃芩苷制成口腔緩釋膜后，可根據患者牙周袋的形狀進行裁剪，放置于牙周袋內，使其持續釋放藥物，有助于更好地治療牙周組織炎癥[61-62]。白及多糖具有斂瘡生肌的作用，郝保華等[63]以白及多糖為基質制備冰硼散藥膜，再用聚乙烯醇和羧甲基纖維素鈉作為保護膜制成雙層口腔潰瘍膜劑，該雙層膜劑對口腔潰瘍的治療效果優于單純的冰硼散噴劑和膜劑。

3.2.3 原位凝膠 原位凝膠又稱在位凝膠，是以溶液狀態給藥后在用藥部位發生相轉變、由液態轉化成非化學交聯半固體凝膠的制劑，具有生物相容性較好、用藥部位停留時間較長、給藥方便等特點[64-65]。原位凝膠擴大了可用于經黏膜吸收的藥物范圍。陳儉雙等[66]制備的蒼夷納米乳原位凝膠可在鼻黏膜上迅速形成凝膠，且具有一定的體外緩釋作用，可延長藥物在鼻腔內滯留的時間，為經鼻腔給藥治療腦積水、腦腫脹提供了科學依據。朱智濤[67]制備的芍藥苷鼻用原位凝膠，不僅顯著延長了藥物作用時間，且具有緩釋作用，還可繞過血腦屏障，使其更易進入腦部。

4 討論與展望

中醫外治法是應用非口服藥物的方法，通過刺激或作用于經絡、穴位、皮膚、黏膜等以達到防病治病目的的一種傳統醫學療法[68]。但是，傳統中藥外用制劑大多難以透過皮膚實現有效治療，因而通過應用外用制劑新技術和開發中藥外用制劑新劑型來改善藥物的促透皮吸收能力、提升藥物生物利用度，是中藥新型外用制劑的研究重點。結合前述內容，筆者認為今后對中藥新型外用制劑的研究與開發需關注以下幾點。

4.1 遵循中醫藥理論指導

中藥新型外用制劑的研究應在中醫藥理論的指導下進行。中藥外用制劑與化學經皮制劑不同的是，前者除了可在皮膚局部或經皮膚進入體內發揮療效，還可通過經絡穴位發揮療效。而經絡穴位療法恰是中醫特色療法之一，將穴位敷貼與離子導入技術聯合應用于婦科、消化科及呼吸科疾病的治療，不僅可取得較好的臨床療效，而且安全性良好[14-15，69]。由此可見，在傳統中醫藥理論指導下，將外用制劑新技術應用于中藥，既可以增強藥物的療效，又可以使傳統中醫藥理論得到更好的傳承與發展。

4.2 注重老藥的新型給藥系統開發

一個老藥的新型給藥系統開發利用價值不亞于一個新藥實體的創制[1]。劉云寬等[70]將傳統口服的六味地黃方制成兒童經皮按摩凝膠，改變了藥物的劑型和給藥途徑，提高了兒童患者順應性，且具有刺激性小、可即時停止給藥、質量可控的優點，為臨床治療兒童腦癱提供了一定的參考依據。王海蓉[71]對比了傳統艾灸與艾灸貼對頸椎病的療效，發現艾灸貼的有效率高于傳統艾灸且臨床使用更方便。王俊力等[72]設計出一種新型隨身艾灸貼，可根據患者的年齡、性別、體質、穴位及疾病性質調整艾絨用量、施灸方法和溫度，突破了傳統靜態被動式艾灸模式。可見，將老藥結合新型給藥系統進行開發，可在保證原有藥物療效的基礎上，提高患者的順應性，提升用藥的方便程度和安全水平，實現個性化給藥。

4.3 關注“藥輔合一”中藥成分的開發

中藥本身可以作為新型外用制劑的輔料，如揮發油可以作為促透劑，白及多糖可以制備成微針和緩釋膜載體，等等。將來應繼續關注并大力開展“藥輔合一”中藥成分的研究與開發，使中藥的綜合性能發揮到最大。需要注意的是，中藥揮發油具有抗炎、舒張血管、抗腫瘤等藥理活性[73-75]，促透皮吸收效果好且給藥劑量小，但其在常溫下易揮發、性質不穩定，可將其包封于載體中，通過適當比例配伍，制備成新型外用制劑。

4.4 加強對中藥復方新型外用制劑的研究，建立符合中藥整體特征的評價體系

在中藥新型外用制劑研究中應用較多的為中藥單體、有效部位或揮發油，中藥復方給藥系統的研究較少，這與中藥本身的復雜性及新型給藥系統應用受限有關。因此，如何將新型給藥系統與中藥有效部位或中藥復方中各藥材的有效組分有機結合，如何提高新型外用制劑的載藥量，以及如何建立符合中藥整體特征的外用制劑評價體系或將成為未來研究的重點。今后應在中醫藥傳統理論的指導下，將中藥復方中各組分的理化性質與新型給藥系統結合起來，加大對中藥復方新型外用制劑的研究，建立符合中藥整體特征的評價體系，從而促進中藥新型外用制劑的可持續發展。

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（收稿日期：2021-06-05 修回日期：2022-01-07）

（編輯：胡曉霖）

基金項目：國家中醫藥管理局中醫藥標準化項目（No.GZY-FJS-2020-219）;河南省藥品監督管理局科技計劃項目（No.2020DB055）

博士研究生。研究方向：中藥藥理學。E-mail：763254145@qq.com

通信作者：教授，博士生導師，博士。研究方向：中藥藥理學。電話：0371-65962546。E-mail：miaomingsan@163.com