有氧運動康復對慢性心力衰竭作用機制的研究進展

心力衰竭(heart failure，HF)簡稱心衰，是各種心臟結構和/或功能性疾病導致心室充盈和/或射血功能受損而引起的一組綜合征，臨床上以心排出量不足、組織血灌注減少為特征，并出現一系列癥狀和體征，其主要臨床表現為呼吸困難、乏力和液體潴留。根據心衰發生的時間，分為慢性心衰(chronic heart failure，CHF)和急性心衰

。心衰為各種心臟疾病的嚴重階段，隨著人口老齡化問題的加重及心血管疾病發生率激增，其發病率日漸升高，5年生存率與惡性腫瘤相似，預后較差。運動可以改善CHF患者運動耐力、生活質量及降低醫療開支等，目前運動康復已列為慢性穩定性心衰病人IA推薦證據

。運動康復對CHF作用機制有諸多研究，本文主要討論關于有氧運動對CHF作用機制的研究進展。

1 心臟康復與有氧運動

心臟康復(cardiac rehabilitation，CR)是康復醫學中一個重要領域，作為心血管病非藥物治療和二級預防的重要措施之一，實踐已有200多年，尤其近50多年快速發展并走向成熟

。鑒于CR的療效已得到大量臨床研究的驗證，美國心臟協會和心臟病學學會及歐洲心臟病學學會等均將CR列為心血管疾病防治的IA級推薦。運動康復是CR的一個重要組成部分，而有氧運動為其中一種重要的運動形式，是指人體長時間使用氧氣并通過有氧代謝的方式在運動中獲得能量，常見的有慢跑、游泳和步行等，經過有氧訓練，可通過調控交感神經興奮性、改善內皮功能、調節炎癥免疫應答反應、改善心肌重構及骨骼肌氧利用能力，從而改善循環系統功能，改善患者心肺耐力及生活質量。

2 有氧運動康復對CHF的作用機制

CHF的發生發展與多種病理生理機制有關。目前，有氧運動康復對CHF作用機制尚不明確，本文根據目前最新研究進展，將主要從神經體液、內皮細胞、抗炎作用、骨骼肌和心肌五個方面進行綜述。

改革開放之初，云南只有滬昆鐵路和成昆鐵路兩條干線鐵路，出滇入省的物資運輸往往是“一車難求”。袁劍記憶最深刻、最艱難的一次裝車，他在貨場守5天5夜才等到空車。

2.1 有氧運動康復對神經體液的影響 心衰發生發展與神經體液平衡改變密切相關，因為機體心輸出量和器官灌注減少的影響，交感神經和腎素-血管緊張素-醛固酮系統被激活，增加心肌收縮、心率和血管收縮，增加了細胞外液量。但是，持續性神經體液興奮會導致心肌功能的惡化，引起炎癥反應、終末器官損害和骨骼肌紊亂，從而導致運動能力的惡化，心衰進一步進展。

竹林機械化經營是一個全新的課題，不僅要有理念上的轉變，也要有模式和方法的創新。目前，雖然對上述3種模式進行了初步的探索與實踐，但由于試驗時間較短，樣地面積和規模都較小，其成果應用仍有許多局限性。為此，需要業界朋友集思廣益，群策群力，以期早日形成具有共性的機械化經營模式，為竹產業的振興和可持續發展做出新貢獻。

CHF交感神經興奮的具體機制尚不明確，目前普遍認為，中樞神經系統如前交感神經元放電增加和興奮性膜受體的改變是主要原因

。較多的文獻表明，氧化應激增加是中樞交感神經興奮的主要調節因子

。CHF時活性氧(reactive oxygen species，ROS)的產生和抗氧化保護機制之間的不平衡導致ROS的積累，從而導致氧化應激，前交感神經元中氧化應激的增加可能改變多個離子通道的活性，促使神經元的興奮性增強

。實驗室數據表明

，頭側腹外側延髓(rostral ventrolateral medulla，RVLM)中ROS升高，在CHF家兔的交感神經興奮中起重要作用。此外，受損的抗氧化防御機制在CHF患者的氧化應激和交感神經過度活動中起重要作用

。核因子紅系2相關因子2(nuclear factor erythron 2 related factor 2，Nrf2)是調節抗氧化酶基因表達的主要轉錄因子，通過與AREs(II期抗氧化酶基因中的啟動子區抗氧化反應元件)結合，在II期抗氧化酶轉錄調控中發揮重要作用

。而有氧運動康復增強了CHF小鼠的RVLM中Nrf2基因的轉錄和翻譯，使RVLM中ROS升高與抗氧化保護機制之間達到新的平衡，從而減少CHF氧化應激的損傷，進而調控交感神經興奮性

。

有氧運動康復對心衰患者有抗炎作用，有氧運動已被證明可以降低人群中促炎細胞因子和其他促炎標志物的循環水平

，CHF患者在進行有氧運動康復治療以后，體內TNF-α、IL-6等炎癥因子會下降，降低炎癥反應，減少iNOS的激活和氧化應激，減少心肌細胞凋亡和心肌重構，改善心臟功能；同時可以減少ROS的生產、內皮細胞凋亡和顯著降低內皮細胞功能標志物Endocan和Syndecan-4，改善心臟內皮細胞功能，有利于CHF康復。此外，在CHF患者中輔助性T細胞17(T helper cell 17，Th17)明顯升高，調節性T細胞(regulatory T cell，Treg)明顯降低，提示Th17/Treg失衡可能在CHF的發病機制中發揮作用

。Th17和Treg是近年來新發現的CD4+T細胞亞群，其中Th17發揮促炎性作用，Treg發揮免疫抑制作用，它們在維持機體炎癥免疫平衡方面發揮重要作用。轉化生長因子-β(transforming growth factor-β，TGF-β)和IL-6是誘導初始CD4+T細胞向Th17分化的關鍵的細胞因子

。Treg的分化發育和功能的發揮也受多種細胞因子的調節，在IL-2與TGF-β共同作用下，經由STAT5通路激活叉頭/翼狀螺旋轉錄因子3(forkhead/winged helix transcription factor，Foxp3)，進而調節Treg的分化過程。多項實驗研究發現

，CHF大鼠模型和患者中Th17明顯增多，Treg明顯減少，且細胞因子IL- 6、IL-17、TNF-α水平明顯升高，但TGF-β水平顯著下降；而有氧運動訓練12周后，Th17/Treg比值明顯降低，且IL-17、IL-6和TNF-α水平降低，而TGF-β升高，左心室射血分數(left ventricular ejection fraction，LVEF)也明顯高于非訓練組大鼠。結果表明，有氧運動能改善心衰Th17/Treg失衡，調節炎癥免疫應答反應，進而改善心功能，有利于CHF康復。

研究表明有氧運動訓練后內皮細胞中eNOS蛋白表達水平升高了2倍，eNOS ser1177磷酸化水平升高了4倍

，有利于維持內皮正常功能。其機制為有氧運動康復增加層流剪切應力后，激活血管內皮生長因子受體2等受體或血小板內皮細胞粘附分子-1

等啟動級聯信號

，從而使PI3K/AKT依賴的eNOS Ser1177位點磷酸化。此外，CHF中ROS的產生和抗氧化保護機制之間的不平衡導致ROS的積累也與內皮功能障礙之間的關系密切。在許多病理條件下(如四氫生物蝶呤缺乏，L-精氨酸缺乏或ADMA水平升高等)，eNOS解偶聯，反應產生ROS而不是NO，影響內皮細胞功能。且ROS與NO反應生成過氧亞硝酸鹽可使NO生物利用度降低，影響血管舒張。ROS是氧化代謝過程中具有活性的副產物，可來源于煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸酶(niacinamide adenine dinucleotide phosphatase，NAD[P]H)氧化酶、黃嘌呤氧化酶(xanthine oxidase，XO)和NOS等氧化酶，其可直接與磷脂、蛋白質、核酸相結合，破壞細胞功能甚至導致細胞凋亡、壞死。在CHF實驗模型

及患者

中獲得的骨骼肌樣本內，NAD(P)H氧化酶和XO的蛋白表達及酶活性明顯增加，ROS產生增加，使得抗氧化防御機制受損，進而損傷細胞；而有氧運動使得血管中抗氧化酶(如超氧化物歧化酶[superoxide dismutase，SOD]、過氧化氫酶)的表達增加，以及活性氧生成酶(如NAD[P]H氧化酶和XO)的表達減少，從而減少ROS的產生，減少氧化應激對機體的損傷，明顯改善內皮功能，從而改善患者心血管系統，延緩心衰的進展。

有氧運動康復對CHF骨骼肌的影響，除了減少肌肉交感神經活動和血管收縮、改善氧化應激和炎癥反應以外，還與促進骨骼肌再生及改善骨骼肌蛋白合成和降解之間的平衡有關。研究證實

，有氧運動康復上調了微小核糖核酸-1(micro ribonucleic acid，microRNA-1)水平，降低了PTEN蛋白的表達，有利于雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)上調刺激p-AKT蛋白合成的增加，PI3K/AKT/mTOR通路的抑制作用降低，有助于改善合成代謝/分解代謝平衡；升高的microRNA-1水平也降低了組蛋白去乙?；?(histone deacetylase 4，HDAC4)，促進成肌細胞分化，且使得肌細胞增強因子2C(myocyte enhancer factor 2c，MEF2c)、肌源性分化因子D(myogenic differentiation factor D，MyoD)和卵泡抑素(follistatin，FS)的表達增加，進而激活成肌通路mTOR/MyoD/microRNA-1/HDAC4/FS刺激骨骼肌成肌融合，促進了骨骼肌的再生，從而改善CHF骨骼肌病變引起的運動不耐受，有利于CHF康復。

2.4 有氧運動康復對骨骼肌的影響 骨骼肌是機體中最大的蛋白質庫，維持其功能正常對于人體的運動和呼吸功能是至關重要的，骨骼肌功能障礙在CHF患者中會導致運動限制和日常活動的受損。證據表明

，CHF患者的骨骼肌的肌肉萎縮主要與炎癥、激素改變、氧化應激、自噬、凋亡等多種病理生理機制有關。CHF心排血量減少和全身充血導致食物攝入量減少和運動能力下降，促進炎癥因子的釋放，增加交感興奮性，影響肌肉相關激素的分泌。這些因子共同作用于肌肉組織，導致骨骼肌生長因子下降，氧化損傷增加，增強泛素-蛋白酶體系統(ubiquitin-proteasomes system，UPS)的活性，誘導自噬和凋亡，導致肌肉蛋白合成和降解的不平衡，從而導致骨骼肌肌肉萎縮。有氧運動康復對CHF骨骼肌的具體機制尚不明確，但可能與減少炎癥、氧化應激和能量代謝及改善肌肉蛋白合成和降解之間的平衡有關，以下主要介紹與炎癥免疫相關的機制。

綜上所述，基于LWT-LSSVM的數控機床熱誤差建模方法比單純的LSSVM建模方法對數控機床的誤差預測精度高8.51%，這表明改進的最小二乘支持向量機方法可用于數控機床熱誤差建模，并且模型精度比最小二乘支持向量機高。

此外，有氧運動通過下調UPS、肌生成抑制蛋白系統和刺激IGF-1信號通路來改善蛋白降解途徑。UPS是骨骼肌蛋白質降解的主要調控機制，多種細胞因子(如TNF-α、IL-6等)、激素(糖皮質激素等)和肌生成抑制素上調UPS，相反，胰島素或IGF-1抑制UPS

。肌生成抑制素由肌細胞產生和釋放，并通過自分泌機制調節肌肉生長和分化

，它與骨骼肌激活素受體結合，通過磷酸化激活Smad2和Smad3

，從而抑制AKT/mTOR1/p70S6K信號通路和肌肉生長

。CHF的骨骼肌中肌生成抑制素的表達顯著上調

。IGF-1可以預測CHF患者體內合成代謝的改變以及細胞因子和神經體液的激活。有氧運動可以通過多種機制對骨骼肌產生有益的作用：增加IGF-1表達和IGF-1/肌生成抑制素比例，激活IGF-1/AKT/mTOR信號通路，增強胰島素敏感性，降低UPS活性，增強線粒體生物發生，降低氧化應激，抑制炎癥等

，從而減少骨骼肌中蛋白質降解和肌肉萎縮，維持骨骼肌的正常功能

，從而改善心衰患者的運動能力，延緩心衰進展。

研究獲取的POI數據是現實空間地理實體的抽象，所以原始數據并沒有考慮實體對象的規模，比如高等院校和鞋帽皮具店之間的規模可能就有很大差異，如果一個地區這兩種類型POI點的數量相等，忽略它們規模上的差異就計入統計結果，就會對識別功能區產生一定的影響。因此考慮不同類型POI數據的規模并對原始POI數據類型進行重新整理后，得到新的POI數據分類表（表1）。

2.2 有氧運動康復對內皮細胞的影響 以往普遍認為“人的年齡和動脈血管年齡一樣”，鑒于內皮細胞在動脈功能中的重要性，這一說法作些修改，“人的年齡和內皮細胞年齡一樣”

。完整內皮功能的關鍵組成部分是功能性內皮一氧化氮合酶(endothelium nitric oxide synthase，eNOS)，它位于管腔內皮細胞膜上，與底物L-精氨酸結合產生一氧化氮(nitric oxide，NO)。NO的產生是調節血管舒張的主要因素，通過擴散作用，NO通過環鳥苷單磷酸依賴途徑到達介質中的血管平滑肌細胞并引起松弛。心血管系統的內皮細胞功能障礙被認為是CHF病理生理學的主要機制。內皮功能障礙的潛在機制是

：①eNOS底物和輔助因子的有效性降低(例如，L-精氨酸水平降低，競爭性eNOS抑制劑——不對稱二甲基精氨酸[asymmetric dimethylarginine，ADMA]增加)；②eNOS的數量和活性的減少或其級聯激活通路受損，或ROS對NO的清除；③內皮細胞的血管再生祖細胞的數量減少或功能受損。

此外，有氧運動康復抑制CHF全身交感神經系統的激活，促進心交感神經功能恢復。研究表明有氧運動通過上調心臟交感神經元去甲腎上腺轉運蛋白表達，促進對去甲腎上腺素(norepinephrine，NE)的再攝取，恢復交感神經末梢NE釋放量；或通過上調β1-腎上腺素受體(β1-adrenergic receptor，β1-AR)和酪氨酸羥化酶、下調G蛋白偶聯受體激酶2基因表達，促使β1-AR恢復功能性偶聯(復敏)，增強心臟交感活性、抑制全身交感活性，從而維持心臟功能，延緩CHF進展

。另外，維持血管緊張素(angiotensin，Ang)II和Ang1-7之間的平衡在調節交感神經興奮性中至關重要，有氧運動康復通過調控下丘腦室旁核AngII 1型受體(Ang II type 1 receptor，AT1R)的表達

，改善AT1R和AngII 2型受體之間的平衡，阻斷RAAS進一步激活，使得AngII、醛固酮、血管加壓素和心鈉肽等水平降低，從而減輕心臟負荷，有利于CHF康復。

2.3 有氧運動康復的抗炎作用 炎癥因子是慢性心衰進展和預后的主要指標之一，CHF早期已有血漿炎癥因子水平的升高，如主要促炎細胞因子[如腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)等]和趨化細胞因子(如巨噬細胞化學誘導蛋白-1等)等。首先，炎癥因子的激活可通過誘導型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase，iNOS)的激活增加氧化應激，抑制肌漿網Ca

的釋放和受磷蛋白的表達，促進心肌細胞凋亡和心肌重構，影響心肌舒縮功能，進而加速CHF的進展。其次，炎癥因子的增加也會通過增加ROS的生產、內皮細胞凋亡和增加內皮細胞粘附分子的表達，導致內皮功能障礙

。此外，高水平的炎癥因子對骨骼肌收縮和新陳代謝也有不利的影響，可通過促進氧化應激和骨胳肌細胞凋亡，降低胰島素樣生長因子-1(insulin-like growth factor，IGF-1)的表達，并可通過過氧亞硝酸鹽和細胞色素c氧化酶的抑制誘導有氧代謝的iNOS表達受損，因此，持續升高的炎癥因子水平導致肌肉分解代謝和消耗。

2.5 有氧運動康復對心肌的影響 有氧運動康復對CHF心肌方面的有益作用的具體機制，除了前述的有氧運動對神經體液調節的影響外，根據目前的研究結果，主要與影響心肌重構的各種炎癥免疫機制有關。心肌重構是慢性心衰發生發展的重要原因，心肌重構的主要與心肌肥大、心肌纖維化和細胞凋亡等密切相關，最終導致心功能下降。

為落實 《生態文明體制改革總體方案》，探索綠色金融發展有效路徑，2016年8月，中國人民銀行、財政部等七部門印發 《關于構建綠色金融體系的指導意見》，提出支持和鼓勵綠色投融資的一系列激勵措施。2017年6月，國務院常務會議決定在浙江、江西、廣東、貴州、新疆5省（區）選擇部分地方建設綠色金融改革創新試驗區，充分發揮綠色金融在調結構、轉方式、促進生態文明建設、推動經濟可持續發展等方面的積極作用。黨的十九大報告明確指出推進綠色發展，加快建設綠色生產和消費的法制和政策導向，構建市場導向的綠色技術創新體系，發展綠色金融，壯大節能環保產業、清潔生產產業、清潔能源產業發展。

研究表明，有氧運動康復可以改善心衰小鼠的心臟舒縮功能，部分減輕左室擴張和心肌肥大的程度，其具體機制與β3-AR-nNOS-NO通路的心臟保護作用及減輕心肌氧化應激有關

。有氧運動增加β3腎上腺素受體(β3-adrenergic receptor，β3-AR)的表達，使神經元型NOS(neuronal nitric oxide synthase，nNOS)活化產生NO，從而減輕心肌肥厚的程度，緩解心肌重構，從而改善左室功能，延緩心衰進展。此外，有氧運動康復可以降低心肌ROS含量，提高心肌SOD水平，從而減輕心肌氧化應激的損傷，改善心功能，有利于CHF康復。

另外，CHF心肌細胞外基質過度沉積引起的心肌纖維化在心肌重構中起著重要的作用

。研究證實，TGF-β、金屬蛋白酶組織抑制物(tissue inhibitors of metalloproteinases，TIMP-1)和基質金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMP-1)等信號分子調控膠原的代謝反應，TGF-β/TIMP-1/ MMP-1信號通路出現異常會造成膠原沉積和纖維化

。研究顯示，運動訓練特別是中低強度有氧運動可以通過抑制TGF-β過表達而調節MMP-1/TIMP-1的動態平衡，減少膠原沉積并減輕心肌纖維化，對膠原含量和膠原的空間排序及交互作用具有良性作用，從而抑制CHF心肌重構，改善心功能并提高患者生存質量，從而延緩心衰進展

。

此外，鳶尾素/ROS/解偶聯蛋白2途徑被證實與心肌細胞凋亡密切相關，影響心肌重構。研究發現CHF患者血清鳶尾素水平顯著降低

，病情越重，血清鳶尾素水平越低。而解偶聯蛋白2與心肌細胞凋亡關系密切，生理條件下，其正常表達是保證心肌能量供應和維持心臟正常功能的重要保障，但在心衰等病理條件下，其大量表達可能損傷心肌細胞。心衰和運動可通過調控解偶聯蛋白2的表達影響心肌能量代謝。對于CHF，有氧運動可以誘導機體產生鳶尾素，改善機體的氧化應激，提高機體抗氧化酶活性，減少ROS的產生，從而下調運動相關的心肌解偶聯蛋白2表達，進而降低游離脂肪酸對心肌線粒體的毒性作用，使心肌線粒體氧化應激和能量代謝處于新的動態平衡，從而減少心肌細胞損傷和凋亡，延緩心衰進展，有利于CHF的康復

。

因此，有氧運動康復很可能是通過β3-AR-nNOS-NO通路減輕心肌肥大、通過TGF-β/TIMP-1/ MMP-1信號通路減少膠原沉積，并減輕心肌纖維化以及通過鳶尾素/ROS/解偶聯蛋白2途徑減少心肌損傷和凋亡等，從而減輕心肌重構程度，改善心功能，延緩心衰進展。

3 結語與展望

CHF的發生發展主要與神經體液平衡改變、內皮細胞功能障礙、炎癥反應增強、骨骼肌蛋白代謝失衡和心肌重構等多種病理生理機制有關。有氧運動康復是CHF有效的治療方式，本文根據近幾年的研究進展將有氧運動可能的作用機制進行綜述，有氧運動主要是通過調控交感神經興奮性、改善內皮功能、調節炎癥免疫應答反應、促進骨骼肌再生及改善骨骼肌蛋白合成和降解之間的平衡，同時減輕心肌肥大、減少膠原沉積并減輕心肌纖維化和減少心肌損傷和凋亡等神經體液、內皮細胞、抗炎作用、骨骼肌和心肌等五個方面來改善心功能，延緩心衰進展。但是有氧運動對CHF的作用機制研究欠系統化，其具體機制難以完全闡釋，故需進一步的深入研究，本綜述給有氧運動對CHF作用機制深入研究提供參考。

[1] 中華醫學會心血管病學分會心力衰竭學組,中國醫師協會心力衰竭專業委員會,中華心血管病雜志編輯委員會.中國心力衰竭診斷和治療指南2018[J].中華心血管病雜志,2018,46(10):760-789.

[2] 李雪玉,王建榮.老年慢性心力衰竭患者運動康復的研究進展[J].中華護理雜志,2014,49(10):1257-1259.

[3] 蘇勇林,盧景康,郭華,等.慢性心力衰竭遠程監測運動訓練研究進展[J].第二軍醫大學學報,2018,39(4):438-442.

[4] Gao L,Wang W Z,Wang W.et al.Imbalance of angiotensin type 1 receptor and angiotensin ii type 2 receptor in the rostral ventrolateral medulla:Potential mechanism for sympathetic overactivity in heart failure[J].Hypertension,2008,52(4):708-714.

[5] Chao Y M,Lai M D,Chan J Y H.Redox-sensitive endoplasmic reticulum stress and autophagy at rostral ventrolateral medulla contribute to hypertension in spontaneously hypertensive rats[J].Hypertension,2013,61(6):1270-1280.

[6] Gao L,Wang W,Li Y L.et al.Superoxide mediates sympathoexcitation in heart failure:Roles of angiotensin ii and nad(p)h oxidase[J].Circ Res,2004,95(9):937-944.

[7] Chan S H H,Chan J Y H.Brain stem oxidative stress and its associated signaling in the regulation of sympathetic vasomotor tone[J].J Appl Physiol,2012,113(12):1921-1928.

[8] Delezie J,Handschin C.Endocrine crosstalk between skeletal muscle and the brain[J].Front Neurol,2018,9:698.

[9] Gao L,Wang W,Liu D.et al.Exercise training normalizes sympathetic outflow by central antioxidant mechanisms in rabbits with pacing-induced chronic heart failure[J].Circulation,2007,115(24):3095-3102.

[10] Reuland D J,McCord J M,Hamilton K L.The role of nrf2 in the attenuation of cardiovascular disease[J].Exerc Sport Sci Rev,2013,41(3):162-168.

[11] Wafi A M,Yu L,Gao L.et al.Exercise Training Upregulates Nrf2 Protein in the Rostral Ventrolateral Medulla of Mice with Heart Failure[J].J Appl Physiol,2019,127(5):1349-1359.

[12] 李曉霞,陳魯沂,孫化玉,等.有氧運動改善慢性心力衰竭大鼠交感神經活性、心功能和運動能力[J].中國運動醫學雜志,2015,34(8):775-780.

[13] Zheng H,Sharma N M,Liu X.et al.Exercise training normalizes enhanced sympathetic activation from the paraventricular nucleus in chronic heart failure: role of angiotensin II[J].Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol,2012,303(4):R387-394.

[14] Gielen S,Schuler G,Adams V.Cardiovascular effects of exercise training:molecular mechanisms[J].Circulation,2010,122(12):1221-1238.

[15] Hambrecht R, Adams V, Erbs S. et al.Regular physical activity improves endothelial function in patients with coronary artery disease by increasing phosphorylation of endothelial nitric oxide synthase[J].Circulation,2003,107(25):3152-3158.

[16] Fleming I,Fisslthaler B,Dixit M.et al.Role of pecam-1 in the shear-stress-induced activation of akt and the endothelial nitric oxide synthase (enos) in endothelial cells[J].J Cell Sci,2005,118(Pt18):4103-4111.

[17] Jin Z G,Ueba H,Tanimoto T.et al.Ligand-independent activation of vascular endothelial growth factor receptor 2 by fluid shear stress regulates activation of endothelial nitric oxide synthase[J].Circ Res,2003, 93(4):354-363.

[18] Bechara L R G,Moreira J B N,Jannig P R.et al.Nadph oxidase hyperactivity induces plantaris atrophy in heart failure rats[J].Int J Cardiol,2014,175(3):499-507.

[19] Bowen T S,Rolim N P L,Fischer T.et al.Heart failure with preserved ejection fraction induces molecular, mitochondrial, histological, and functional alterations in rat respiratory and limb skeletal muscle[J].Eur J Heart Fail,2015,17(3):263-272.

[20] Linke A,Müller P,Nurzynska D.et al.Stem cells in the dog heart are self-renewing, clonogenic, and multipotent and regenerate infarcted myocardium, improving cardiac function[J].Proc Natl Acad Sci U S A,2005,102(25):8966-8971.

[21] Crimi E,Ignarro L J,Cacciatore F. et al.Mechanisms by which exercise training benefits patients with heart failure[J].Nat Rev Cardiol,2009,6(4):292-300.

[22] 王穎,張虹.運動康復治療心力衰竭的作用機制研究[J].中國現代醫生,2016,54(32):165-168.

[23] 劉杞,吳濤.有氧訓練對慢性心力衰竭患者血清Endocan、Syndecan-4以及炎癥因子的影響[J].江西醫藥,2019,54(11):1388-1390.

[24] 李晗,馮茹,陳紅琢.運動訓練在心力衰竭患者心臟康復中的研究進展[J].中國康復,2020,35(4):208-211.

[25] Li N,Bian H,Zhang J.et al.The Th17/Treg imbalance exists in patients with heart failure with normal ejection fraction and heart failure with reduced ejection fraction[J].Clinica Chimica Acta,2010,411(23-24):1963-1968.

[26] 王維維,沈茜.Th17細胞和Treg細胞的細胞因子調節網絡[J].生命的化學,2012,30(2):269-273.

[27] Chen Z,Yan W,Mao Y.et al.Effect of aerobic exercise on treg and th17 of rats with ischemic cardiomyopathy[J].J Cardiovasc Transl Res,2018,11(3):230-235.

[28] Adams V,Reich B,Uhlemann M.et al.Molecular effects of exercise training in patients with cardiovascular disease: focus on skeletal muscle, endothelium, and myocardium[J].Am J Physiol Heart Circ Physiol,2017,313(1):H72-H88.

[29] Antunes-Correa L M,Trevizan P F,Bacurau A V N.et al.Effects of aerobic and inspiratory training on skeletal muscle microRNA-1 and downstream-associated pathways in patients with heart failure[J].J Cachexia Sarcopenia Muscle,2020,11(1):89-102.

[30] Attaix D,Ventadour S,Codran A.et al.The ubiquitin-proteasome system and skeletal muscle wasting[J].Essays Biochem,2005,41:173-186.

[31] Langley B,Thomas M,Bishop A.et al.Myostatin inhibits myoblast differentiation by down-regulating myod expression[J].J Biol Chem,2002,277(51):49831-49840.

[32] Sartori R,Milan G,Patron M.et al.Smad2 and 3 transcription factors control muscle mass in adulthood[J].Am J Physiol Cell Physiol,2009,296(6):C1248-C1257.

[33] Trendelenburg A U,Meyer A,Rohner D.et al.Myostatin reduces akt/torc1/p70s6k signaling, inhibiting myoblast differentiation and myotube size[J].Am J Physiol Cell Physiol,2009,296(6):C1258-C1270.

[34] Lenk K,Erbs S,H，llriegel R.et al.Exercise training leads to a reduction of elevated myostatin levels in patients with chronic heart failure[J].Eur J Prev Cardiol,2012,19(3):404-411.

[35] Yin J,Lu X,Qian Z.et al.New insights into the pathogenesis and treatment of sarcopenia in chronic heart failure[J].Theranostics,2019,9(14):4019-4029.

[36] Bacurau A V N，Jannig P R，Moraes W M A M d.et al.Akt/mtor pathway contributes to skeletal muscle anti-atrophic effect of aerobic exercise training in heart failure mice[J].Int J Cardiol, 2016,214:137-147.

[37] Wang B,Xu M，Li W.et al.Aerobic exercise protects against pressure overload-induced cardiac dysfunction and hypertrophy via β3-AR-nNOS-NO activation[J].PLoS One,2017,12(6):e0179648.

[38] Segura A M,Frazier O H,Buja L M.Fibrosis and heart failure[J].Heart Fail Rev,2014,19(2): 173-185.

[39] Khanna A K,Hosenpud J S,Plummer M S.et al.Analysis of transforming growth factor-beta and profibrogenic molecules in a rat cardiac allograft model treated with cyclosporine[J].Transplantation,2002,73(10):1543-1549.

[40] Kwak H B,Kim J H,Joshi K.et al.Exercise training reduces fibrosis and matrix metalloproteinase dysregulation in the aging rat heart[J].FASEB J,2011,25(3):1106-1117.

[41] 甄潔,李曉霞.TGF-β/TIMP-1/MMP-1信號通路在有氧運動改善心衰大鼠心臟重塑中的作用[J].中國康復醫學雜志,2015,30(12):1212-1216.

[42] 王小龍,劉同祥,趙新祥,等.慢性心力衰竭患者體內Irisin水平的變化及臨床價值的研究[J].中華臨床醫師雜志(電子版),2015,9(16):2996-3000.

[43] 毋江波,謝安青,張勇.有氧運動通過鳶尾素改善慢性心力衰竭的機制[J].中國組織工程研究,2019,23(11):1781-1787.