甲氨蝶呤不同給藥方案治療異位妊娠患者的回顧性分析

游麗娜，徐 虹，夏洪穎，梁月琴

(昆明市延安醫院 藥學部，云南 昆明 650051)

異位妊娠又被稱做宮外孕，是指孕卵在子宮腔外著床的一種特殊情況，在異位妊娠中絕大多數是輸卵管妊娠[1]。治療異位妊娠的方法主要有手術治療和藥物治療，而藥物保守治療常用的藥物有抗代謝類化療藥甲氨蝶呤(methotrexate，MTX)和5-氟尿嘧啶，孕激素受體拮抗劑米非司酮以及中藥治療等[2-4]。近年來，最常用方案為MTX和米非司酮聯合用藥。MTX能抑制滋養細胞增生，破壞絨毛，使胚胎組織壞死、脫落、吸收，從而起到殺胚的作用；但治療過程中，也常伴隨消化道損傷、肝腎損害、骨髓抑制等藥物不良反應[2]。相關文獻報道[5-8]，MTX治療方案很多，常用的有以下2種：一種為單劑量方案，即單次肌注給藥，給藥量常用1 mg/kg或50 mg/m2計算；另一種為多劑量方案，常用劑量為0.4 mg/kg/d，肌注，5 d為一療程。本研究通過對我院使用MTX治療異位妊娠患者的用藥情況進行比較分析，探討MTX不同給藥方案之間療效和不良反應差異原因，以期為臨床合理用藥提供參考，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源

回顧性調研本院婦科2017年1月-2019年6月的MTX治療異位妊娠患者用藥病歷228例，其中剔除29例局部用藥(即超聲引導下穿刺或在胸腔鏡下將甲氨蝶呤直接注入輸卵管的妊娠囊內)患者以供研究。

1.2 分析方法

參照《輸卵管妊娠診治的中國專家共識》、《婦產科學》中異位妊娠部分以及甲氨蝶呤藥品說明書、新編藥物學等權威臨床資料，評價本院甲氨蝶呤治療異位妊娠患者給藥劑量的合理性，不同給藥方案對患者的治療效果及相關不良反應發生率的差異進行評價分析。

1.3 統計學方法

2 結果

2.1 不同年齡段患者用藥方案、給藥劑量分析

199例患者平均年齡31歲，將其分為四個年齡段。其中，單劑量方案各個年齡段用藥劑量差異不大；而多劑量方案各個年齡段用藥劑量略呈遞增趨勢，給藥劑量分布情況，見表1。

表1 不同年齡段患者給藥劑量分布情況

2.2 患者給藥方案及用藥劑量情況

給藥方案分為單劑量方案(1 mg/kg，D1)和多劑量方案(0.4 mg/kg/d，D1～D5)，其中單劑量方案47例，占23.62%；多劑量方案152例，占76.38%。不同給藥方案用藥劑量分布情況，見表2。

表2 不同給藥方案用藥劑量分布情況[n(%)]

2.3 不同給藥方案治療效果比較

目前對最佳的MTX治療方案并未達成共識，治療成功與否取決于使用的MTX治療方案和患者治療初的血清人絨毛膜促性腺激素(β-human choionic gonadotophin，β-hCG)水平[1]。本文統計了199例患者治療初期血β-hCG情況，及hCG不同表達水平組的治療結局，見表3。在治療第4 d和第7 d測血β-hCG，如果在治療后4～7 d血β-hCG下降超過15%，則每周隨訪血β-hCG，當其下降并連續3次陰性，腹痛緩解或消失，陰道流血減少或停止者為顯效[1]。2種用藥方案治療患者的有效率比較，差異無統計學意義(P>0.05)。其治療效果比較，見表4。

表3 患者治療初期血β-hCG情況

表4 2種給藥方案治療效果比較

2.4 藥物不良反應情況分析

本文所述199例異位妊娠患者應用甲氨蝶呤治療過程中，發生的藥物不良反應(adverse drug reaction，ADR)以口腔潰瘍、骨髓抑制居多，且大多為多劑量治療方案所致。ADR分布情況詳見表5。

表5 兩種給藥方案患者ADR情況分布[n(%)]

3 討論

3.1 患者使用甲氨蝶呤治療有效率

結合患者身高、體重、體表面積，確定MTX給藥劑量，我院199例患者用藥醫囑大多合理。《輸卵管妊娠診治的中國專家共識》[1]指出，患者治療有效的依據為肌注第4 d、7 d監測血β-hCG是否下降超過15%。據國外報道[10，11]，在異位妊娠治療中甲氨蝶呤仍是最佳的一線治療方案，且初始hCG濃度和異位妊娠(Ectopic pregnancy，EP)直徑是MTX成功治療的最佳預測因素，因此密切關注β-hCG水平也是治療是否有效的關鍵。本次研究中本院兩種給藥方案治療有效率均較高，差異無統計學意義(P>0.05)。199例患者中，以初期血hCG濃度≤500 U/L者居多，且其有效率高于其他hCG濃度組，這與報道相一致[1、12]。本院目前異位妊娠患者MTX單劑量方案采用1 mg/kg，該方案與50 mg/m2方案療效方面是否有差異，仍需進一步驗證。

3.2 不良反應情況分析

相關文獻報道[13-15]，MTX 敏感性及耐受性存在明顯個體差異，即便是小劑量MTX也可能發生嚴重的骨髓抑制從而導致患者死亡。而MTX小劑量分次肌肉注射方案不良反應率較單次肌肉注射方案多[2，16-18]。本研究發現，單劑量方案不良反應發生率明顯低于多劑量方案，骨髓抑制和口腔潰瘍在單劑量方案中均未出現。MTX和其他藥物一樣，ADR通常有可預測型和不可預測型兩種[13，19]。其中，可預測型與藥物在體內蓄積有關，通常與用藥總量和時間長短成正比，隨著使用時間的延長，出現ADR的概率增大，高濃度維持時間越長，其毒性發生率越高。相關文獻報道[20-22]，MTX的有效性及ADR與MTHFR基因多態性位點密切相關。因此，臨床應用MTX前，行藥物相關代謝基因檢測，根據檢測結果調整MTX給藥劑量可最大程度提高治療效果，降低不良反應的發生。

綜上所述，本院甲氨蝶呤治療異位妊娠患者的醫囑基本合理，單劑量方案和多劑量方案治療有效率方面無明顯差異，但單劑量治療方案不良反應發生率較低，應用方便，此療法可作為首選。在臨床用藥過程中，仍需注意患者個體差異，遵照《輸卵管妊娠診治的中國專家共識》中給出的給藥劑量、用藥方案進行科學給藥，并根據患者病情進行及時調整用藥。治療前，進行MTX藥物代謝相關基因檢測；治療過程中，不僅要密切關注β-hCG水平，還應監測患者MTX血藥濃度，監測相關不良反應，使患者獲得最佳治療效果。