囊腔型肺癌的相關研究進展

李日東，靳激揚

(1.東南大學 醫學院，江蘇 南京 210009； 2.東南大學附屬中大醫院 放射科，江蘇 南京 210009)

肺癌是全球最常見的惡性腫瘤之一，也是腫瘤導致死亡的主要原因。如果盡早發現，患者可以被治愈并擁有較長的生存期[1]。大多數肺癌在CT上表現為實性或亞實性結節或者腫塊，含囊腔的肺癌很少見。國際早期肺癌篩查項目(The International Early Lung Action Program，I- ELAP)報道稱，含囊腔的肺癌發病率僅約為3.7%[2- 3]。該類型肺癌自1941年Womack等[4]首次報道后，相關報道雖逐漸增多，但受樣本量限制，對其認識依舊不足，在臨床上極易漏診。在荷蘭- 比利時肺癌篩查項目(The Dutch- Belgian Lung Cancer Screening)漏診病例中，約20%該類型肺癌是在后期隨訪過程中被發現，早期并未引起重視[5]。

目前，含囊腔的肺癌定義尚未統一。在一些學者[6- 8]的研究中排除了缺乏隨訪資料的病灶中心的囊腔，因為他們認為無法和空洞相鑒別。另一些學者[9- 10]則認為僅從影像角度對厚壁囊腔及空洞區分存在一定困難，只有病理學才能準確判斷病灶是否存在壞死。這兩類觀點的不同，將會在統計該類疾病發病率、形成機制等方面產生差異。此外，該類型肺癌命名也未能完全確定，包括但不限于“表現為薄壁囊腔的支氣管肺癌”[11]、“肺癌和大泡性疾病”[12]、“起源于肺大皰的肺癌”[13]、“與囊腔相關的肺癌”[3,7- 10,14]等。在本文中作者采用“與囊腔相關的肺癌”(以下簡稱“囊腔型肺癌”)這一術語。

本文中作者闡述了囊腔型肺癌的流行病學特征、組織病理學特點及影像表現，通過影像與病理之間對照分析，提供病灶成分及囊腔形成的可能機制，以期加深對該疾病的認識。

1 流行病學特征

多數研究[7- 8,10,15]表明囊腔型肺癌患者男性居多，但在少數研究[6,16]中女性多見。這可能由于樣本量偏小及不同方案納入與排除標準存在差異所致。在不同的研究中，確診時患者中位年齡從58.2～69歲[10, 16]，以中老年發病為高峰。在回顧近年來相關研究后我們還發現，其發病年齡有呈年輕化的趨勢，甚至個別研究中出現了30歲左右的患者[8]。這可能與低劑量CT(LDCT)篩查應用有關，使得腫瘤在更早期階段被檢查出來。絕大多數患者存在吸煙史[6,8,10,16]。吸煙導致肺氣腫早已為人熟知[17]，這很好地說明了為什么在肺氣腫患者中囊腔型肺癌更常見。Araki等[18]指出，肺氣腫患者出現肺癌的比例較常人增加了47%～76%。對此可能的解釋為，肺氣腫會干擾呼吸作用對肺內異物的清除，從而導致致癌物沉積[19]。在多數研究[3,6- 8,10,16,20]中，囊腔型肺癌患者相對較少出現臨床癥狀，多于體檢篩查時被發現，如出現癥狀，多以咳嗽、胸痛為主，少見咯血、氣胸等癥狀。在有描述臨床分期[21]的文章中，大多數患者為Ⅰ期疾病，Ⅱ～Ⅳ期疾病發生率較低，這提示該類型肺癌整體分化程度較好[6,8]。目前，關于該病的預后尚未有確切結論，Hanaoka等[22]回顧了50例患者后報道說，如果在腫瘤早期行手術切除，含囊腔肺癌患者的術后生存率與不含囊腔肺癌患者的術后生存率相當。Jung等[9]認為其預后比不含囊腔的肺癌更差，這可能與囊腔內血管侵犯或致癌物殘留有關[23]。但也有其他研究[7,10,14]得出相反的結論。出現這種矛盾可能是由于樣本量較少及囊腔形態的多樣性，例如囊腔伴有實性結節往往比囊腔伴囊周亞實性成分環繞預后更差。所以，關于預后，應基于形態學進行分類討論，避免混為一談。

2 組織病理學特點

肺腺癌的發展經歷了非典型瘤樣增生(atypical adenomatous hyperplasia，AAH)、原位腺癌(adenocarcinoma in situ，AIS)、微浸潤性腺癌(minimally invasive adenocarcinoma，MIA)、浸潤性腺癌(invasive adenocarcinoma，IA)4個階段[24]；IA根據其形態學特征，又分為貼壁樣、腺泡狀、乳頭狀、微乳頭狀及實體狀。不同階段及形態的肺腺癌其生物學行為、預后也存在差異，已有研究表明AAH、AIS、MIA及IA中的貼壁樣、腺泡狀、乳頭狀者預后較好，5年生存率為83%～90%，而微乳頭狀及實體狀者預后較差，5年生存率僅為67%～76%。囊腔型肺癌的主要組織學類型是腺癌，在Fintelmann等[6]和Farooqi等[3]的研究中，腺癌的比例高達80%和88%;其他少見者包括鱗癌、類癌、大細胞癌等[8,16]。在這些組織學為腺癌的囊腔型肺癌中，又以IA中的貼壁樣、腺泡狀及乳頭狀多見[3,7,10]。對囊腔型肺癌，只有少數文章報道有基因突變的情況，其中EGFR突變和KRAS突變是最常見的基因突變型。在Shen等[7]的研究中，85例患者中45例存在EGFR突變，突變率高達52.9%。EGFR突變在肺腺癌早期就可以被檢測到，通常與腫瘤細胞鱗狀生長有關[25]。而在Fintelmann等[6]的研究中，64%(14/26)的患者檢測出KRAS突變陽性。兩者之間的差異可能是由于亞洲人與歐美人基因型存在差異所致[26]。對基因突變可能性的研究有助于我們更好地理解疾病的發生機制，并為腫瘤的治療提供幫助。

3 影像學表現

3.1 CT特征及分類

囊腔型肺癌形態多變，但總體可以歸納為囊腔改變(如囊腔形態、囊壁厚度改變及囊腔內分隔等)、囊內或囊外異常成分(如囊壁結節、囊周亞實性成分等)的出現。基于這一點，2006年 Maki等[27]首次提出一個分類系統，隨后Mascalchi等[28]回顧他們機構5年內24例病例后，在Maki等的分類系統上進行修改、補充，提出了一個四分類系統(圖1)：Ⅰ型，囊外結節型；Ⅱ型，囊內結節型；Ⅲ型，環形增厚型；Ⅳ型，多發囊腔、結節混合型。在他們的報道中，Ⅲ型(33.3%)、Ⅳ型(29.2%)相對多見。

隨后，Fintelmann等[6]開發了一種更詳細的分類，其中包含數字、大寫和小寫字母的組合(見圖2)。近期，Shen等[7,14]在回顧分析123例囊腔型肺癌(123/10 835，1.1%)患者后，將Mascalchi分型的Ⅰ、Ⅱ兩型進行合并，并以囊腔壁的厚度作為分類因素，提出新的分類系統：Ⅰ型為薄壁型，囊壁平均厚度<2 mm；Ⅱ型為厚壁型，囊壁平均厚度≥2 mm；Ⅲ型為結節型，囊腔內或外出現結節；Ⅳ型為混合型，多發囊腔、結節混合。他們在研究中指出：囊腔周圍出現結節及囊壁內表面不規則是預后不良的獨立危險因素；Ⅲ型較其他3種亞型預后差，可能與PD- L1表達有關[29]。Ma等[10]采取相同的分類，得出Ⅱ型預后最差，Ⅲ型是腫瘤細胞分化較差的獨立危險因素。兩者研究結論具有高度一致性。盡管這些分類有助于提高人們的認識并對疾病風險進行分層，但對疾病治療、預后相關因素的價值仍需要進一步探討。

圖2 Fintelmann分型 數字表示整體形態：0.薄壁； 1.囊內結節； 2.囊外結節； 3.厚壁。大寫字母代表密度：S.純實性； NS.純亞實性； PS.部分實性。小寫字母代表囊腔數量：u.單囊； m.多囊

3.2 病變形態的演變

有趣的是，囊腔型肺癌的影像表現并非一成不變，在動態隨訪過程中，病灶形態可以呈現不同改變。Byrne等[16]隨訪到的26例患者中，8例出現囊腔結節的增長或者囊壁的不規則增厚，囊腔逐漸減小。Shen等[7, 14]也觀察到相似現象，在他們的研究中：5例Ⅰ型薄壁囊腔者，3例出現壁結節并逐漸增大，2例表現為囊壁不規則增厚；所有Ⅱ型厚壁囊腔病例最終都演變成了完全實性的腫塊；5例囊壁伴結節型(Ⅲ型)均表現為結節實性成分的增加。不難理解，這與腫瘤細胞隨時間增殖生長的生物學行為一致。但是Zhang等[30]的研究中發現，極少數原本是實性或亞實性結節，后出現囊腔并逐漸增大。在最近的一項囊腔型肺癌自然進展模型中，Jung等[9]發現，存在一個時間節點，即囊腔實性成分的出現。節點之前，囊腔可增大或者不變，而當實性成分出現之后，隨著實性成分的增加，囊腔極速減小甚至消失。這提示我們，在CT上能夠發現實性成分之前，腫瘤細胞已經在生長，并可能存在一個倍增時間。總結以上研究可知，囊腔會隨著時間的推移而增大、減小或保持穩定，故囊腔大小的變化對良惡性的判斷價值有限，實性或亞實性成分的增多與疾病生長行為、侵襲性等更具有關聯性。

4 影像與病理之間對照

囊腔的形成與病理成分關系密切。Tan等[8]發現，囊壁結節與填充在肺泡腔的腫瘤細胞增殖相關，而沿著囊壁分布的亞實性密度影(未完全充盈肺泡腔)在光鏡下可觀察到腫瘤細胞貼壁生長，囊腔邊緣不規則及囊壁的內陷則與腫瘤細胞產生的纖維組織相對應。CT上觀察到的囊腔內間隔由多種組織——腫瘤細胞、支氣管或血管產生的纖維成分形成，這與譚洋等[15]報道的一致。Fintelmann等[6]及Tan等[8]根據觀察到的病理成分，歸納出止回閥機制，這種機制可以表現為兩種模式：一種模式為起源于肺泡壁的腫瘤細胞產生大量纖維成分，形成類團塊效應，從外部壓迫與囊腔相通的支氣管；另一種模式為腫瘤細胞直接侵入支氣管壁，阻塞末端管腔。無論哪種模式，均會在支氣管末端形成一個“活瓣”，使得空氣易進難出，這可以解釋許多囊腔隨著時間發展而增大。在Fintelmann等[6]的研究中，29%(6/21)的病例可觀察到肺氣腫所致的肺泡壁破壞、融合，在破壞的肺泡壁可觀察到腺癌貼壁樣生長。Zhang等[30]研究發現，隨著腫瘤生長，囊腔可逐漸消失、閉塞，形成實性腫塊，當腫瘤生長速度超過腫瘤血管的新生速度時，腫塊內部可發生不同程度的液化變性，導致薄壁或厚壁空洞形成，但在病理檢測時并未發現壞死。楊亞茹等[31]也得出相似的結論。不同的病灶形態可能對應一種或多種機制并存，同時CT病灶的動態發展無法與靜態的病理結果完全對應，這給目前的研究增加了難度，未來需要大樣本數據來彌補這方面的不足。

5 結 語

臨床工作中，對肺內發現囊腔形態改變及囊腔出現實性或亞實性成分患者應提高警惕，但并不意味著這些均是惡性改變，一些良性病變也會有相似表現。值得一提的是，動態隨訪對鑒別診斷具有很大的幫助，例如，感染性病變往往進展迅速。截至目前，所有研究均為觀察性、回顧性研究，缺乏對照組，存在選擇偏倚。之后的研究可以增加對照，進行前瞻性評估，對囊腔演變為肺癌的風險進行量化。目前，對篩查期間偶發肺結節的處理已有專門的指南，但未有指南提及對肺內囊性病灶的管理，未來可以基于大型數據審查而完善管理。