慢性HBV感染與消化系統惡性腫瘤關系的流行病學研究進展

王涵，翟祥軍,2

(1.南京醫科大學 公共衛生學院，江蘇 南京 211166； 2.江蘇省疾病預防控制中心，江蘇 南京 210009)

腫瘤是威脅人類健康的重大公共衛生問題之一，據全球癌癥統計估計，2020年全球有新發腫瘤患者1 930 萬人，因腫瘤死亡1 000萬人[1]。結腸癌、胃癌、肝癌、直腸癌、食管癌等消化系統腫瘤在全球腫瘤發病譜前十位中占據了五席，死亡譜前十位中占據了七席[1]。2022年中國預期癌癥診斷和死亡數據已由國家癌癥中心進行分析報道[2]：我國新發腫瘤患者479萬余例，因腫瘤死亡319萬余例；肺癌、結直腸癌、胃癌、肝癌和乳腺癌為發病率前五位腫瘤，占全部腫瘤新發病例的59%；肺癌、肝癌、胃癌、食管癌和結直腸癌是導致癌癥死亡的前五位腫瘤，占癌癥死亡總數的69.2%。在我國發病和死亡前五位腫瘤中，消化系統腫瘤就占到了3～4個，其發病和死亡所占比例均高于世界平均水平。

消化系統各惡性腫瘤的發病機制不同，病因也較為復雜，除遺傳因素外，環境、生活方式和Epstein- Barr病毒、幽門螺桿菌、乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)、丙型肝炎病毒(hepatitis C virus，HCV)等病原感染因素均與消化系統腫瘤的發生有關[3- 5]。在病原感染與消化系統腫瘤的關系中，幽門螺桿菌感染與胃癌、HBV及HCV與肝癌的關系最為明確，WHO的國際癌癥研究機構(IARC)已將HBV、HCV、幽門螺桿菌等病原體確定為Ⅰ類致癌原，即直接導致人或動物患癌的物質[6]。HBV或HCV感染除可導致肝癌外，其與消化系統中肝外腫瘤的發生也有關聯。2019年，HBV感染的全球患病率約為4.1%，我國的患病率約為7.8%[7]，遠高于世界平均水平。HBV感染是危害我國居民健康的重大公共衛生問題之一，目前已經針對HBV導致的慢性感染及肝硬化、肝癌的病因和抗病毒治療開展大量研究，由于發現HBV存在于肝臟細胞同時也在胃黏膜、結直腸黏膜、胰腺組織中被檢出[8]，慢性HBV感染與消化系統肝外惡性腫瘤的關系也逐漸受到了廣泛關注。為全面了解慢性HBV感染與包括肝癌在內的消化系統腫瘤相關關系的流行病學研究進展，作者以“Hepatitis B virus”“extrahepatic cancer”“tumours of the digestive system”“gastrointestinal cancers”“gastric cancer” “colorectal cancer”“liver cancer”“hepatocellular carcinoma”“esophagus cancer”“pancreatic cancer”“乙肝病毒”“肝外腫瘤” “消化系統腫瘤”“胃腸道腫瘤”“胃癌”“結直腸癌”“肝癌”“食管癌”“胰腺癌”等為關鍵詞，語種限定為中文和英文，系統檢索PubMed、中國知網及萬方等公共資源數據庫的相關文獻。本綜述共納入HBV感染與消化系統主要腫瘤關聯的文獻34篇，其中隊列研究19篇、病例對照研究12篇、相關綜述3篇。對納入文獻的基本信息、影響相關癌癥的危險因素以及慢性HBV感染與消化系統腫瘤間的流行病學關系進行摘錄整理及匯總評價，以期全面了解慢性HBV感染與常見消化系統惡性腫瘤的關系，為開展后續研究和改進防控措施提供依據。

1 慢性HBV感染與肝癌

Beasley等[9]于1981年在中國臺灣開展的隊列研究顯示，慢性HBV感染顯著增加肝細胞癌(HCC)的發病風險，這是最早明確了HBV為HCC致病因子的人群研究，此后包括中國在內的多個人群研究均證實了HCC的發生與慢性HBV感染有關[10- 11]。慢性HBV感染是導致HCC的主要致病因素，2019年，據全球疾病負擔、傷害和危險因素的研究估計，全球40%的HCC發病可歸因于HBV感染，在中國該歸因度高達65%[7]。慢性HBV感染與HCC發生相關關系的流行病學研究取得了許多重要進展。中國臺灣REVEAL- HBV研究團隊于2006年開展了一項以人群為基礎的大型前瞻型隊列研究[12]，經過長達11.4年隨訪，明確了以HBV DNA陰性為對照，中高HBV DNA水平會導致HCC發病風險升高，且存在明確的劑量- 反應關系；研究表明，血清HBV DNA水平是HCC獨立的風險預測因子，HBV DNA水平成為慢性HBV感染者評價抗病毒治療效果和預測HCC發病風險的重要指標。在與HCC有關的病毒因素中，病毒基因型和突變是影響其發病風險的另外兩個重要因素[13- 14]。2021年報告了一項在1 185名美國阿拉斯加原居民中開展的慢性HBV感染者隊列研究，平均隨訪35年，隊列隨訪研究結果顯示，以基因型B、D為對照組，基因型F的HCC發病風險為對照組的12.7倍(RR=12.7，95%CI為6.1～26.4)、基因型C為10.6倍(RR=10.6，95%CI為4.3～26.4)、基因型A為2.9倍(RR=2.9，95%CI為1.0～8.0)[15]。而2004年在中國香港開展的一項慢性HBV感染者隊列研究顯示，基因型C感染者HCC的發病風險是基因型B的2.84倍(RR=2.84，95%CI為1.05～7.72)[16]。病毒突變也是影響致病性的一個重要因素，HBV由4個開放讀碼區構成，包括PreS/S、PreC/C、P和X，另外還包括4個啟動子(SP1、SP2、XP、CP)和2個增強子(EnhⅠ、EnhⅡ )。一項針對亞洲人群中的Meta分析顯示，HBV preS1、preS2 缺失突變和 preS2 起始密碼子突變導致 HCC 的發生風險分別是對照組(未發生突變)的2.42倍(ORs=2.42，95%CI為1.25～4.68)、3.36倍(ORs=3.36，95%CI為2.04～5.55)和2.47倍(ORs=2.47，95%CI為1.15～5.27)[17]。位于PreC區的CP中的基本核心啟動子區(BCP)在病毒復制、裝配中起關鍵作用，綜合文獻報告顯示該突變可導致 HCC發病風險升高[18]。在韓國C型HBV慢性感染者中開展的一項回顧前瞻性隊列研究顯示，HBV X基因的C1653T、T1753V，T1753V突變可顯著增加HCC發病風險，且與S區的缺失突變、C區突變G1896A有協同作用[19]，在另一項病例對照研究中， X基因中較為常見的17個突變位點中，G1386A、A1762T、A1764A突變增加HCC發病風險，A1762T、A1764A雙突變和G1386A、A1762T、A1764A三突變的HCC發病風險分別是對照組的3.75倍(OR=3.75，95%CI為1.10～12.77)、5.34倍(OR=5.34，95%CI為1.65～17.31)[20]。由于HBV病毒在復制過程中有mRNA逆轉錄過程，導致病毒易于突變、突變位點多，對于部分常見突變位點與HCC發生的關系形成了較為一致的結論，但由于HBV基因型多達8種，相同突變位點在不同基因型、不同人群中的作用可能有差異，另外病毒的突變位點多，若干突變位點的功能及與感染疾病進展的關系尚需持續開展研究。

2 慢性HBV感染與結直腸癌

2020年Su等[21]報告了在中國臺灣開展的一項HBV感染與結直腸癌發病風險關系的大型回顧性病例對照研究，該研究的數據來源于臺灣的國民健康保險數據庫，病例組為69 478例結直腸癌新診斷患者(排除HIV、HCV感染者)，根據病例組年齡和性別按1∶1的比例匹配未診斷為結直腸癌的對照組，結果顯示HBV感染可導致結直腸癌的發病風險增加27%(OR=1.27，95%CI為1.20～1.33)，這種關系在男性和女性中相似，且隨年齡增加而降低。因此在HBV感染年輕患者中監測結直腸癌發病至關重要。Kamiz等[22]在中國臺灣開展了基于100萬人健康保險數據庫2000(LHID2000)的長期隊列研究，研究慢性HBV感染與肝外腫瘤發病風險的關系，結果顯示慢性HBV感染者結直腸癌的發病風險是對照組的1.36倍(HR=1.36，95%CI為1.09～1.70)。在我國唐山開灤礦業集團職工健康體檢人群中開展的一項大型前瞻性隊列(開灤隊列)研究結果同樣顯示，HBV感染與結直腸癌的發病風險之間存在顯著關聯[23]。該研究共有93 390 名符合要求的隨訪對象被納入研究，平均隨訪11.8年，結果顯示，慢性HBV感染可導致結直腸癌的發病風險升高85%(HR=1.85，95%CI為1.15～2.96)，在競爭風險分析中也觀察到類似結果(HRSD=1.77，95%CI為1.11～2.84；HRCS=1.79，95%CI為1.13～2.91)。在中英合作的50萬人規模的中國慢性病前瞻性研究隊列(China Kadoorie Biobank，CKB)中，也開展了慢性HBV感染與所有腫瘤發病風險關系的研究[24]，在納入觀察的49.6萬余人的隊列人群中，經過平均8.8年隨訪(隊列隨訪440萬人年)，結果顯示慢性HBV感染者的結直腸癌發病風險是未感染者的1.42倍(HR=1.42，95%CI為1.12～1.81)，但該結果未能在同一研究中的兩個小規模驗證隊列中得到驗證。在加拿大不列顛哥倫比亞肝炎測試隊列(BC- Hepatitis Testers Cohort，BC- HTC)中開展了一項HBV、HCV、HIV單獨或共感染與多個消化系統腫瘤發病風險關系的研究[25]，該研究納入了65萬余名均檢測了以上3個病毒感染狀況的體檢對象，平均隨訪了11年，比例風險模型分析顯示，HBV單獨感染導致結直腸癌的發病風險是未感染者的2.47倍(HR=2.47，95%CI為1.85～3.28)。在韓國開展了一項以腫瘤登記系統為基礎的大型病例對照研究，該研究包括95 034 例非HCC腫瘤病例和118 891例無腫瘤對照者，未發現HBV感染與結直腸癌的發病風險有關(OR=1.13，95%CI為0.90～1.42)[26]，但在另一項利用韓國國民健康保險服務- 全國樣本隊列開展的慢性HBV、HCV感染與肝外腫瘤發病風險關系研究中，入組53.7萬余人，平均隨訪8年，結果顯示慢性HBV感染可導致結直腸癌發病風險升高(HR=1.21，95%CI為1.03～1.42)[27]。盡管有關慢性HBV感染與結直腸癌發病風險關系的流行病學研究結論不完全一致，但幾項大型隊列或病例對照研究來源于不同地區和人群，結果均顯示慢性HBV感染可增加結直腸癌的發病風險，慢性HBV感染是否可導致結直腸癌發病風險增加值得高度關注和進一步驗證。

3 慢性HBV感染與胃癌、食管癌

我國中山大學癌癥中心[28]開展了一項HBV感染與胃癌發病風險關系的病例對照研究，該研究納入580例胃癌病例和580例非腫瘤病人對照，多因素分析結果顯示慢性HBV感染導致胃癌的發生風險顯著增加(OR=1.49，95%CI為1.06～2.10)，該研究還提示了隱匿性HBV感染可能導致胃癌發病風險增加(OR=1.50，95%CI為0.91～2.48)。美國利用SEER數據庫[The Surveillance, Epidemiology, and End Results(SEER) Program of the National Cancer Institute]并關聯醫療保險(Medicare)數據庫開展了一項老年人HBV感染與腫瘤關系的大型病例對照研究[29]，該研究納入了1993—2013年系統登記的惡性腫瘤病例1 825 316 例，按年齡、性別等因素匹配隨機選擇了200 000 例非腫瘤對照者，結果顯示，慢性HBV感染可增加胃癌發病風險(OR=1.19，95%CI為1.03～1.37)，但與食管癌的發病風險無關(OR=0.98，95%CI為0.79～1.23)。美國疾病控制與預防中心(Centers for Disease Control and Prevention，CDC)等機構的研究團隊利用美國4個慢性HBV感染者隊列開展惡性腫瘤發病率前瞻性隊列，共納入5 773例慢性HBV感染者，平均隨訪6.3年，胃癌的標準化年齡調整發病率為16.1/10萬，顯著高于同期18個州的SEER(SEER 18)及國家腫瘤登記項目(NPCR)數據庫中普通人群胃癌標準化年齡調整發病率(2.0/10萬)，慢性HBV感染者胃癌的發病風險比普通人群高6.96倍(SRR=7.96，95%CI為7.71～8.20)[30]。在中國CKB隊列[24]的慢性HBV感染與腫瘤發病風險關系研究中，與未感染者相比，慢性HBV感染者胃癌的發病風險增加了41%(HR=1.41，95%CI為1.11～1.80)。CKB隊列研究團隊[31]開展的另一項病例對照研究納入了50 392例惡性腫瘤病例和11 361例無腫瘤對照者，結果顯示，慢性HBV感染可導致包括HCC、食管癌、胃癌、胰腺癌等8種惡性腫瘤的發病風險升高，其中食管癌(OR=1.32，95%CI為1.13～1.54)、胃癌(OR=1.46，95%CI為1.30～1.65)、胰腺癌(OR=1.37，95%CI為1.13～1.65)發病風險分別升高32%、46%、37%。該項研究[31]還針對20種肝外腫瘤與HBV感染的關系進行了Meta分析，共納入13個隊列研究、40個病例對照研究，匯總結果顯示，慢性HBV感染可導致胃癌發病風險升高23%(OR=1.23，95%CI為1.14～1.33)，且不同國家人群HBV感染與胃癌發病危險性的關系一致。但在開灤隊列中開展的前瞻性隊列研究中未發現胃癌發病風險與HBV感染有關(HR=1.20，95%CI為0.64～2.25)[32]。此外，中國四川華西醫院[33]開展了一項病例對照研究，探討HBV感染血清標志物與肝外消化系統腫瘤發病風險的關系，該研究回顧性收集了胃癌、小腸癌、結腸癌、肛門癌、膽道癌和胰腺癌患者4 748例，及同期健康成人對照者57 499例的資料，結果顯示，與對照組相比，HBsAg陽性使胃癌的發病風險升高(OR=1.39，95%CI為1.05～1.85)，而HBsAb陽性使胃癌的發病風險降低(OR=0.72，95%CI為0.61～0.85)。現有的幾項大型病例對照研究或隊列研究結果均顯示，慢性HBV感染導致胃癌的發病風險升高。HBV感染是胃癌發生危險因素的證據較為充分，但現有流行病學研究表明HBV感染與食管癌發病風險有關的證據有限。

4 慢性HBV感染與胰腺癌

胰腺位于肝臟附近并與其共用血管和導管，為微生物的遷移提供可能。1980年由于在HBV感染患者的胰液中檢測到HBsAg，首次提供了HBV可能在胰腺復制的證據[34]，隨后在胰腺腺泡細胞的胞質中發現HBsAg和HBcAg[8]，在胰腺組織中發現HBV DNA整合[35]，這一系列證據均提示HBV感染與胰腺癌的發生可能存在聯系。2008年美國MD安德森腫瘤中心[36]報告了首個有關HBV感染與胰腺癌相關關系的病例對照研究，結果顯示，單獨抗- HBc陽性的HBV既往感染者胰腺癌發病風險為HBV未感染者的4倍(OR=4.0，95%CI為1.4～11.1)，首次通過流行病學研究提示HBV感染與胰腺癌發病風險可能有關。中國臺灣REVEAL隊列是首個研究慢性HBV感染與胰腺癌發病關系的隊列研究[37]，共納入符合入組條件的對象22 471例，其中HBsAg陽性3 930例，HBsAg陰性18 541例，隊列自1991年入組，隨訪至2007年，平均隨訪15年，結果發現，HBsAg陽性人群的胰腺癌發病風險是HBsAg陰性人群的近2倍(HR=1.95，95%CI為1.01～3.78)，且HBV復制活躍者(HBsAg陽性且HBV- DNA≥300 copies·ml-1)胰腺癌的發病風險更高(HR=2.44，95%CI為1.20～4.95)。此后在不同國家和地區的人群中開展了多個HBV感染與胰腺癌發病風險關系的病例對照研究或隊列研究，在前述的CKB前瞻性隊列研究[24]中，HBsAg陽性者胰腺癌發病密度為0.13/10萬人年，HBsAg陰性者胰腺癌發病密度為0.11/10萬人年，HBsAg陽性者胰腺癌發病率的風險較HBsAg陰性者增加65%(HR=1.65，95%CI為1.03～2.65)。開灤隊列研究中也獲得了與CKB隊列研究相似的結果[32]。在前述加拿大BC- HTC隊列研究中[25]，慢性HBV感染者胰腺癌的發病率高于與未感染者，但未達到統計學顯著性水平(HR=1.58，95%CI為0.88～2.85)。而在中國臺灣縱向健康保險數據庫2000(LHID2000)慢性HBV感染與肝外腫瘤關系的隊列研究中，慢性HBV感染者導致胰腺癌的發病風險升高1.73倍(HR=2.73，95%CI為1.73～4.31)[22]。但在日本和丹麥開展的兩項隊列研究均未發現HBV感染與胰腺癌發病風險有關[38- 39]。日本的隊列為20 360人，平均隨訪16年，未發現HBV既往感染與胰腺癌發病風險有關(HR=1.22，95%CI為0.81～1.84)[38]。丹麥的隊列研究納入了丹麥病毒性肝炎實驗室隊列(The Danish viral hepatitis laboratory cohort，DANVIR)中的4 345例HBsAg陽性者作為隊列暴露組，并按年齡和性別匹配了26 070例HBsAg陰性者作為隊列對照組，平均隨訪了8年，共確診33例胰腺癌病例，其中HBsAg陽性隊列中4例，研究未發現HBV慢性感染引起胰腺癌發病風險有關(OR=0.9，95%CI為0.3～2.5)[39]。在美國亨利福特醫療集團開展的一項回顧性隊列研究中，共納入34 264例對象，其中HBV既往感染者5 141例、當下處于感染狀態404例，觀察期13年，單因素分析發現既往HBV感染導致胰腺癌發病風險升高(HR=1.83，95%CI為1.15～2.89)，但多因素分析顯示既往HBV感染與胰腺癌發病風險無關(HR=1.41，95%CI為0.88～2.27)[40]。其它多個有關HBV與胰腺癌發病風險關系的隊列或病例對照研究也存在不一致的結果[41- 45]。2021年Liu等[46]在PubMed、Cochrane library及Embase數據庫上，檢索用英文發表的有關HBV感染與胰腺癌關系的關聯研究，檢索至2020年7月，隨后開展 Meta分析。共納入17項研究，其中7項病例對照研究、10項隊列研究，前文述及的研究[22,24,32,36- 45]也被納入到該Meta分析中，研究人群以中國人群為主。合并分析結果顯示HBsAg陽性或HBV DNA血清陽性者患胰腺癌的風險顯著增加，RR=1.39(95%CI為1.19～1.63)。分析還顯示，不同研究在HBV感染導致的胰腺癌風險結果上存在明顯異質性，表現為隊列研究高于病例對照研究，以人群為基礎的研究高于以醫院為基礎的研究，亞洲人群高于其它地區人群，歐洲和大洋洲人群中的研究未表現為HBV感染與胰腺癌發病風險有關。

5 總結和展望

通過系統回顧HBV病毒感染與消化系統常見腫瘤關系的研究進展，為我們提供了HBV感染導致健康危害更加全面的視野。慢性HBV感染導致的肝臟疾病為其主要健康危害，除本文中提及的包含病毒基因型、突變等在內的相關病毒自身特征外，HCC的發病還涉及許多其他重要因素，是病毒、宿主和環境因素長期共同作用的結果。許多人群研究分析了這些因素，有關研究結果也應用到慢性HBV感染導致HCC的多因素風險預測模型的構建中[45]。但目前關于HBV感染相關HCC的研究仍有許多問題有待闡明，如不同NAs長期治療對肝硬化逆轉及HCC發生率的影響等。除HCC外，作者概述了慢性HBV感染與消化系統肝外常見腫瘤關系的流行病學研究結果。綜上所述，有足夠的流行病學證據證明，慢性HBV感染與胃癌及胰腺癌的發病風險升高有關。但是關于慢性HBV感染與結直腸癌及食管癌發病風險關系的流行病學證據，尚需高質量的大型病例對照研究或隊列研究進一步解釋說明。多數消化系統惡性腫瘤在發病早期癥狀不明顯，極易誤診，多數病例一旦確診就已經是錯過最佳手術治療時間的晚期階段。在我國慢性HBV感染人數眾多，因此進一步研究HBV感染與消化系統惡性腫瘤的關系至關重要。目前在該研究領域還有相當多的科學問題需要解決，在病毒學、流行病學、致病機制、治療藥物等方面尚需繼續深入研究。