霧化吸入不同給藥劑量布地奈德與靜脈用甲潑尼龍治療AECOPD 療效與安全性的Meta 分析

陳麗金，王若倫，李秋雯，馮霞

廣州醫科大學附屬第二醫院，廣東 廣州 510260

慢性阻塞性肺疾病急性加重期（acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD）患者常表現為局部氣道炎癥加重，國內外指南推薦［1-2］其藥物治療宜在應用支氣管擴張劑的基礎上加用全身用糖皮質激素（口服/靜脈），以改善患者1 s 用力呼氣量（FEV1）、氧合狀態及縮短康復和住院時間；國內相關專家共識［3-5］則在指南的基礎上進一步提出吸入性糖皮質激素（inhaled corticosteroid，ICS）如布地奈德可替代或部分替代全身用糖皮質激素。據調查，我國AECOPD 患者霧化激素使用率達78.51%，其中霧化吸入布地奈德的給藥日劑量為（3.5±1.69）mg［6］；而相關文獻［7-8］報道，霧化吸入布地奈德6～8 mg 與注射用甲潑尼龍40 mg/d 療效相當。可見，目前國內霧化吸入布地奈德的具體給藥劑量尚不明確，且不同給藥劑量治療AECOPD 缺乏循證藥學證據。本研究旨在通過循證藥學方法，分亞組并進一步做敏感性分析以充分評估霧化吸入不同給藥劑量布地奈德與注射用甲潑尼龍對比治療AECOPD 患者的動脈血氣、肺功能及不良反應發生率等，以供臨床用藥參考。

1 資料與方法

1.1 納入標準

（1）研究類型。隨機對照試驗（Randomized controlled trials，RCTs），按隨機數字表或抽簽取樣法分組，不論是否采用分配隱藏或盲法。不限研究地域，語種僅設定為中文和英文。（2）研究對象。符合《慢性阻塞性肺疾病診治指南（2021 年修訂版）》中AECOPD 診斷標準的患者，實驗人群年齡≥18歲，且試驗組與對照組患者在基本生理狀態上無明顯差異。不限患者來源。（3）干預措施。試驗組為霧化吸入布地奈德，按給藥劑量不同分為低劑量組（≤4 mg）和高劑量組（6～8 mg），對照組為注射用甲潑尼龍，劑量不限；兩組藥物療程不限。（4）結局指標。主要觀察指標為治療后動脈血氧分壓（PaO2）和動脈血二氧化碳分壓（PaCO2），次要觀察指標為1 s 用力呼氣量（FEV1）、1 s 用力呼氣量占用力肺活量的百分比［（FEV1/FVC）%］和藥品不良反應（ADR）發生情況。

1.2 排除標準

（1）非RCT 研究如文摘、綜述、病例報告及重復發表等；（2）診斷非AECOPD 患者；（3）試驗組和對照組各研究病例數少于20 例；（4）布地奈德給藥途徑非霧化吸入；（5）試驗組和對照組常規基礎治療及療程不一致；（6）觀察指標無具體數據或<2 種的文獻；（7）碩士研究生畢業論文。

1.3 文獻檢索

以“慢性阻塞性肺疾病急性加重期、慢阻肺急性加重期、AECOPD、布地奈德、霧化吸入”等為檢索詞，檢索中國知網、萬方、維普及PubMed 等數據庫，并手工檢索中、英文相關的會議論文集和灰色文獻。檢索時間范圍均從各數據庫建庫至2021年12 月31 日。

1.4 文獻篩選和資料提取

按照預先制定的數據提取表（納入研究的基本特征，包括作者、發表時間、人數、劑量，結局指標均數及其標準差等)，由兩名評價員獨立閱讀文題和摘要，在排除明顯不符合納入標準的試驗后，對可能符合納入標準的隨機對照試驗閱讀全文，以確定是否真正納入，而后交叉核對納入試驗的結果，如有分歧則通過討論解決或由第三名評價者決定是否納入。

1.5 質量評價

參照Cochrane Handbook 6.2 推薦使用的偏倚風險評估工具的偏倚風險評價標準［9］,對納入文獻的隨機序列產生、隱藏分配、盲法、結果數據的完整性、選擇性報告研究結果等進行評價，每項內容評價結果分為低風險（low risk）、不確定風險（unclear risk）和高風險（high risk）三個級別，最終以偏倚風險圖（risk of bias graph）表示。兩名評價者交叉核對納入試驗的質量評價結果，對有分歧而難以確定的則通過討論或由第三名評價者協助解決。

1.6 統計學方法

采用Cochrane 協作網提供的RewMan5.3 軟件進行Meta 分析。療效指標為數值變量，采用均數差（mean difference，MD）為合并統計量，不良反應發生率為二分類變量，采用比值比（odds ratio，OR）為合并統計量；各效應量以95%CI表示，P<0.05 為差異有統計學意義。各納入研究結果間的異質性采用X2檢驗或用I2來衡量。當各研究間同質性較好時（P>0.10，I2<50%），采用固定效應模型進行合并分析；若各研究間存在統計學異質性（P<0.10，I2>50%），則分析導致異質性的原因，同時選擇隨機效應模型進行合并分析。若臨床試驗提供的數據不能進行Meta 分析，則只對其進行描述性分析。

2 結果

2.1 文獻檢索結果及納入研究的基本特征

共納入12 篇RCTs，篩選流程及結果見圖1。低劑量組5 篇［10-14］，共411 例患者，基本特征見表1；高劑量組7 篇［15-21］，共458 例患者，基本特征見表2。

圖1 霧化吸入不同給藥劑量布地奈德與靜脈用甲潑尼龍治療AECOPD文獻篩選流程

表1 霧化吸入布地奈德低劑量組（≤4 mg）與靜脈用甲潑尼龍治療AECOPD納入文獻的基本特征

表2 霧化吸入布地奈德高劑量組（6～8 mg）與靜脈用甲潑尼龍治療AECOPD納入文獻的基本特征

2.2 納入研究的方法學質量評價

納入的12 篇文獻均提及使用隨機數字表或抽簽取樣法分組，有1 篇文獻提及分配隱藏情況。各納入研究的方法學質量評價見表3。

表3 各納入研究的方法學質量評價

2.3 Meta 分析結果

2.3.1 主要觀察指標PaO2共11 篇研究比較霧化組與靜脈組治療后PaO2水平，各納入研究間存在統計學異質性（I2=96%），采用隨機效應模型進行Meta分析；結果顯示，兩組治療后PaO2差異無統計學意義（見圖2），提示兩組治療后PaO2水平相當。

圖2 AECOPD829例患者霧化組與靜脈組激素治療后PaO2的森林圖

亞組分析結果顯示，低劑量組和高劑量組各納入研究間均存在統計學異質性（I2>50%），采用隨機效應模型進行Meta 分析；結果顯示，兩個劑量組霧化組與靜脈組治療后PaO2均差異無統計學意義，提示兩個劑量組霧化組與靜脈組治療后PaO2水平相當。

2.3.2 主要觀察指標PaCO2共10 篇研究比較霧化組與靜脈組治療后PaCO2水平，各納入研究間存在統計學異質性（I2=96%），采用隨機效應模型進行Meta分析；結果顯示，兩組治療后PaCO2差異無統計學意義（見圖3），提示兩組治療后PaCO2水平相當。

圖3 AECOPD764例患者霧化組與靜脈組激素治療后PaCO2的森林圖

亞組分析結果顯示，低劑量組和高劑量組各納入研究間均存在統計學異質性（I2>50%），采用隨機效應模型進行Meta 分析；結果顯示，兩個劑量組霧化組與靜脈組治療后PaCO2均差異無統計學意義，提示兩個劑量組霧化組與靜脈組治療后PaCO2水平相當。

2.3.3 次要觀察指標FEV1共7 篇研究比較霧化組與靜脈組治療后FEV1水平，各納入研究間存在統計學異質性（I2=95%），采用隨機效應模型進行Meta分析；結果顯示，兩組治療后FEV1差異無統計學意義（見圖4），提示兩組治療后FEV1水平相當。

亞組分析結果顯示，低劑量組各納入研究間存在統計學異質性（I2=97%），采用隨機效應模型進行Meta 分析；結果顯示，兩組治療后FEV1差異無統計學意義（見圖4 低劑量組）。高劑量組各納入研究之間無統計學異質性（I2=15%），采用固定效應模型進行Meta 分析；結果顯示，兩組治療后FEV1差異無統計學意義［MD=-0.03，95%CI（-0.11，0.04），P=0.40］；提示兩個劑量組霧化組與靜脈組治療后FEV1水平相當。

圖4 AECOPD541例患者霧化組與靜脈組激素治療后FEV1的森林圖

2.3.4 次要觀察指標FEV1/FVC（%）共5 篇研究比較霧化組與靜脈組治療后FEV1/FVC（%）水平，各納入研究間無統計學異質性（I2=36%），采用固定效應模型進行Meta 分析；結果顯示，兩組治療后FEV1/FVC（%）差異有統計學意義（見圖5），提示霧化組治療后FEV1/FVC（%）水平優于靜脈組。

亞組分析結果顯示，低劑量組納入的兩個研究間存在統計學異質性（I2=83%），采用隨機效應模型進行Meta 分析；結果顯示，兩組治療后FEV1/FVC（%）差異無統計學意義［MD=-5.86，95%CI（-17.64，5.92），P=0.33］，提示兩組治療后FEV1/FVC（%）水平相當。高劑量組各納入研究間無統計學異質性（I2=0%），采用固定效應模型進行Meta 分析；結果顯示，兩組治療后FEV1/FVC（%）差異有統計學意義（見圖5 高劑量組），提示霧化組治療后FEV1/FVC（%）水平優于靜脈組。

圖5 AECOPD 287例患者霧化組與靜脈組激素治療后FEV1/FVC（%）的森林圖

2.3.5 次要觀察指標ADR共10 篇研究比較霧化組與靜脈組治療后ADR 發生情況，各納入研究間無統計學異質性（I2=27%），采用固定效應模型進行Meta 分析；結果顯示，兩組治療后ADR 差異有統計學意義（見圖6），提示霧化組治療后ADR發生率低于靜脈組。

圖6 AECOPD713例患者霧化組與靜脈組激素治療后ADR的森林圖

2.3.6 敏感性分析對主要觀察指標PaO2和PaCO2、次要觀察指標FEV1，Meta 分析顯示各納入研究間存在較明顯的異質性，分別剔除影響PaO2（參考文獻12-13，18，21）、PaCO2（參考文獻12-13，21）和FEV1（參考文獻12-13）結果較大的研究后做敏感性分析，各納入研究間無統計學異質性（I2<50%），采用固定效應模型進行Meta 分析；結果顯示，兩組治療后PaO2、PaCO2和FEV1均差異無統計學意義［PaO2：MD=-0.14，95%CI（-0.74，0.46），P=0.65；PaCO2：MD=0.45，95%CI（-0.22，1.12），P=0.19；FEV1：MD=-0.06，95%CI（-0.11，0.00），P=0.05］，均與剔除數據前保持一致，提示結果穩定。

亞組分析顯示，低劑量組中所有觀察指標各納入研究間均存在較明顯異質性，分別剔除影響結果較大的研究（參考文獻12-13）后做敏感性分析，各納入研究間無統計學異質性（I2<50%），采用固定效應模型進行Meta 分析；結果顯示，低劑量組中霧化組與靜脈組治療后PaO2、PaCO2、FEV1和ADR 均差異無統計學意義［PaO2：MD=0.04，95%CI（-1.53，1.60），P=0.96；PaCO2：MD=-0.13，95%CI（-1.40，1.15），P=0.85；FEV1：MD=-0.09，95%CI（-0.17，-0.00），P=0.05；ADR：OR=0.52，95%CI（0.23，1.17），P=0.11］，均與剔除數據前保持一致，提示結果穩定；兩組治療后FEV1/FVC（%）僅納入2 篇文獻，剔除影響結果較大的研究（參考文獻14）后無法做Meta分析，僅做描述性分析。

高劑量組中主要觀察指標PaO2和PaCO2各納入研究間存在較明顯異質性，剔除影響結果較大的研究（參考文獻18，21）后做敏感性分析，各納入研究間無統計學異質性（I2<50%），采用固定效應模型進行Meta 分析；結果顯示，高劑量組中霧化組與靜脈組治療后PaO2和PaCO2亦差異無統計學意義［PaO2：MD=-0.17，95%CI（-0.82，0.48），P=0.61；PaCO2：MD=0.67，95%CI（-0.12，1.46），P=0.10］，與剔除數據前保持一致，提示結果穩定。

2.3.7 發表性偏倚分析分別對主要觀察指標PaO2和PaCO2、次要觀察指標ADR 發生率納入的研究繪制倒漏斗圖，見圖7～9。結果顯示，對于主要觀察指標PaO2和PaCO2各數據點未均勻對稱分布在坐標軸的兩側，提示存在一定發表偏倚；對于次要觀察指標ADR，各數據點基本均勻對稱分布在坐標軸的兩側，且大部分位于倒漏斗圖的頂端，提示偏倚性較小。

圖7 AECOPD 829例患者治療后PaO2的漏斗圖

圖8 AECOPD 764例患者治療后PaCO2的漏斗圖

圖9 AECOPD 713例患者治療后ADR的漏斗圖

3 討論

對于AECOPD 需要住院治療的患者而言，動脈血氣（PaO2和PaCO2）是評價其加重期疾病嚴重程度的重要指標，而肺功能檢查因患者難以滿意地進行且檢查結果不夠準確，急性加重期間不推薦進行［4］。所以，本研究系統評價霧化吸入不同給藥劑量布地奈德與靜脈用甲潑尼龍對比治療AECOPD 的療效評估以PaO2和PaCO2為主要觀察指標，肺功能檢查中FEV1和FEV1/FVC（%）為次要觀察指標。

從森林圖所示，霧化吸入不同給藥劑量布地奈德治療AECOPD 的療效（主要觀察指標PaO2和PaCO2、次要觀察指標FEV1）與靜脈用甲潑尼龍相當，且結果穩定可靠；亞組分析及敏感性分析顯示，不管低劑量組還是高劑量組，霧化組與靜脈組治療AECOPD 的PaO2、PaCO2和FEV1水平亦相當，且結果穩定可靠。再者，對于次要觀察指標FEV1/FVC（%）和ADR，Meta 分析結果顯示，霧化組治療AECOPD 的FEV1/FVC（%）水平高于靜脈組，ADR 發生率低于靜脈組；亞組分析顯示低劑量組兩組FEV1/FVC（%）水平、ADR 發生率相當，而高劑量組結果與總體結果一致（霧化組FEV1/FVC（%）水平高于靜脈組，ADR 發生率低于靜脈組）。

此外，Meta 分析結果顯示，低劑量組中所有觀察指標各納入研究間均存在較明顯異質性，異質性來源考慮有兩方面：一是低劑量組納入研究相對較少，二是影響結果較大的主要是劉晶［12］和段玉蓮［13］的研究，從研究方法和研究方案等考慮不排除與研究的對照組靜脈用甲潑尼龍的給藥方案及療程有關；段玉蓮［13］的研究在入組病例中各組男女比例、平均年齡等基線水平更是未描述清楚，這可能對結果造成一定影響。

本研究將布地奈德不同給藥劑量分亞組分析并進一步做敏感性分析，結果穩定可靠；但仍存在一定局限性。首先，因語種僅限中文和英文，可能導致研究人群的局限；第二，檢出的英文文獻很少，考慮與國外研究少、國外指南未提及霧化吸入布地奈德可替代全身用糖皮質激素等有關，個別檢出的文獻［7］因試驗組和對照組數據無法提取而被排除。第三，納入研究大部分對方法學中分配隱藏描述得較粗略。第四，主要觀察指標納入的研究間存在異質性，可能與不同研究者對同一觀察指標檢測方法差異有關。

4 結論

基于當前的臨床數據，亞組分析和敏感性分析均提示霧化吸入不同給藥劑量布地奈德治療AECOPD 的療效與靜脈用甲潑尼龍相當，且不良反應發生率較少，結果穩定可靠；其中霧化吸入低劑量（≤4 mg）布地奈德治療AECOPD 的療效需要更多循證藥學數據進一步驗證。