立體定向腦電圖證實的島葉癲癇手術療效分析

孫亞媚 龔德山 尚麗 吳德深 沈衍超 郭輝△

（1上海德濟醫(yī)院-青島大學第九臨床醫(yī)學院神經(jīng)外科，2癲癇內科 上海 200331）

島葉癲癇的診斷及治療一直面臨巨大挑戰(zhàn)。近年來，隨著功能立體定向技術在癲癇外科中的廣泛應用，島葉癲癇的診斷取得了較大進展，其“電-解剖-臨床學”的特點也得到了進一步的認識。但由于島葉外科手術的復雜性高，目前關于外科治療島葉難治性癲癇的大樣本報道較少。本文報告1組經(jīng)立體定向腦電圖（stereoelectroencephalography，SEEG）明確證實為島葉起源的難治性癲癇的外科治療經(jīng)驗，并結合文獻報道進行討論，旨在為島葉癲癇的治療提供給更多參考資料。

資料和方法

患者資料選擇2017年4月至2020年10月于上海德濟醫(yī)院接受SEEG后行癲癇切除手術的270名難治性癲癇患者，納入標準：（1）經(jīng)SEEG監(jiān)測明確異常放電起源于島葉；（2）不包含周圍腦葉起源的致癇灶；（3）患者接受個體化的致癇病灶切除術。患者基本信息及影像學結果見表1。

表1 島葉癲癇病例基本信息及神經(jīng)影像學結果Tab 1 Information and neuroimagings of patients with insular epilepsy

術前評估及外科流程所有患者均進行了詳細完善的術前評估，包括癥狀學、1.5T核磁共振（magnetic resonance imaging，MRI）3mm層厚掃描、18-氟脫氧葡萄糖正電子發(fā)射斷層掃描（18-fluorodeoxyglucose positron emission tomography，18-FDG PET）、視頻腦電圖（video electroencephalogram，VEEG）以及神經(jīng)心理學評估。經(jīng)中心討論后給出致癇網(wǎng)絡的假說，并據(jù)此設計SEEG電極植入方案。在電極植入前48 h內行雙倍劑量增強MRI掃描，數(shù)據(jù)導入影像處理軟件，重建3D腦模型，以術前模擬規(guī)避血管、功能區(qū)等重要組織。在顱內電極腦電監(jiān)測期間，至少監(jiān)測到3次慣常發(fā)作，此外對大部分患者進行電刺激，對比誘發(fā)的先兆及癲癇發(fā)作與慣常發(fā)作的關系，建立島葉的功能圖譜。

所有患者最終切除方案均綜合SEEG、術前MRI及PET等結果制定，經(jīng)癲癇中心討論后確定，SEEG電極拔除后出院至少2個月后再次入院，接受個體化致癇灶切除。患者的癥狀學、VEEG數(shù)據(jù)見表2，SEEG及切除部位相關數(shù)據(jù)見表3。

表2 島葉癲癇病例的癥狀學及視頻腦電圖結果Tab 2 Semiology and VEEG of patients with insular epilepsy

表3 島葉癲癇病例的SEEG及切除數(shù)據(jù)Tab 3 SEEG and resection data of patients with insular epilepsy

隨訪所有患者均實行嚴格規(guī)律隨訪，分別于術后3、6、12個月進行門診隨訪，隨訪內容包括16 h VEEG及MRI。術后18個月隨訪內容包括16 h VEEG、MRI和神經(jīng)心理學評估。病理結果及隨訪數(shù)據(jù)見表4。

表4 島葉癲癇病例的病理結果及隨訪數(shù)據(jù)Tab 4 Histopathology and follow-up data of patients with insular epilepsy

結 果

患者情況共11名患者符合納入標準，年齡（21.2±6.7）歲，男性5例，女性6例，致癇灶位于左側3例，右側8例。截至2020年12月，隨訪時間為6～42個月，平均24.7個月，中位隨訪時間24個月。2名患者既往曾做過迷走神經(jīng)刺激術，2名患者行SEEG前接受過WADA實驗明確優(yōu)勢半球，10名患者為右利手，1名為雙利手。1名患者術前存在左側肢體偏癱。

MRI及PET檢查所有患者均行1.5T 3 mm MRI及18-FDG PET。MRI檢查示：6例為陰性，未見明顯異常結構及異常信號；1例島葉可疑FCD；2例灰白質界限不清；1例眶額部、顳極異常信號；1例側裂隙增寬，臨近腦回減少。PET檢查示：單側島葉合并周圍腦區(qū)低代謝4例，雙側島葉合并其他腦葉低代謝7例。

癥狀學及頭皮腦電圖11例患者癥狀學表現(xiàn)均提示可疑島葉受累，包括軀體感覺癥狀（2例）、內臟感覺及運動癥狀（3例）、軀體運動癥狀（6例）、特殊感覺（墜落感1例）、語言癥狀（1例）、自主神經(jīng)癥狀（1例）、情緒癥狀（1例）等。6例存在發(fā)作前先兆，其中2例軀體感覺先兆，2例內臟感覺先兆（分別為腹氣上升感和牙齒麻木、胸氣上頂感），1例特殊感覺先兆（墜落感），1例情緒先兆（強迫性思維）。

術前16 h VEEG結果示：2例癲癇區(qū)域位于右顳，左顳癲癇區(qū)1例，彌漫性左側/右側半腦癲癇區(qū)4例，間歇區(qū)未監(jiān)測到癲癇樣放電2例，外側裂周圍多腦葉癲癇區(qū)1例。VEEG結果僅能幫助定位致癇灶側別，不能準確定位致癇灶，尤其當致癇灶位于較深的島葉或島蓋部位時。

WADA試驗病例9和病例10在制定SEEG方案前進行了丙泊酚WADA試驗。試驗證實：兩者的肢體運動均由對側大腦半球支配，病例9的語言及記憶均由右側大腦半球支配，病例10的語言及記憶均由左側大腦半球支配。

SEEG及結果7例患者為雙側電極植入，其中右側為主5例，左側為主2例，3例僅右側植入，1例僅左側植入。所有患者共植入電極148根，平均每例植入（13.45±3.62）根，其中島葉電極69根，平均每例植入（6.37±3.00）根。所有患者均未出現(xiàn)電極相關并發(fā)癥（如出血、感染、電極折斷等）。

外科手術流程所有患者均行個體化致癇區(qū)切除術，其中左側島葉皮質切除3例，右側島葉皮質切除8例。術前根據(jù)評估結果制定切除方案，運用3D Slicer軟件導入患者影像學數(shù)據(jù)制定3D腦并描記切除范圍。手術采用改良翼點開顱經(jīng)側裂入路，顯露計劃切除島葉及包含或臨近環(huán)島溝，術中運用神經(jīng)導航、3D腦計劃核對、解剖結構識別等方法確定手術切除區(qū)域邊界，運用軟膜下切除方法切除區(qū)域內腦皮質，顯露下方腦白質，盡可能保留皮質下白質，血管走形區(qū)域“骨架化”處理，盡量避免血管損傷。切除過程均在神經(jīng)電生理監(jiān)測下完成。

病理學結果所有患者病理組織送第三方檢驗機構行病理檢查，并經(jīng)外院病理科專家會診審核。組織病理學結果表現(xiàn)為神經(jīng)元缺血性改變伴膠質增多6例，局灶性軟3例，炎性改變1例，結節(jié)性硬化1例。

癲癇控制及并發(fā)癥所有患者均進行規(guī)律隨訪，9例癲癇無發(fā)作（EngelⅠ級），1例僅有先兆發(fā)作（EngelⅡ級），1例仍有癲癇頻繁發(fā)作（EngelⅣ級）。除1例患者術前即存在一側肢體偏癱外，其余患者術前神經(jīng)功能均正常。1例患者術后第5天出現(xiàn)頻繁劇烈惡心嘔吐并持續(xù)20余天，1例顱內感染，1例混合性失語，均于出院前恢復正常；2例出現(xiàn)對側肢體偏癱，其中1例1個月內恢復，另1例則考慮為長期并發(fā)癥，經(jīng)12個月康復訓練后稍有好轉。

討 論

島葉癲癇的概念最早由Guillaume等［1-2］提出，其診斷及外科治療一直面臨巨大挑戰(zhàn)。近年來功能影像學及立體定向技術的發(fā)展，為準確定位及治療島葉癲癇提供了極大的幫助。但是由于島葉解剖關系的復雜性及癥狀的多樣性，準確診斷島葉癲癇需要完善、精確的評估檢查。

術前評估島葉位置深，與臨近腦組織纖維聯(lián)系復雜。島葉起源的癲癇放電大多會迅速擴散至其他腦區(qū)，起源于其他腦區(qū)的癲癇同樣可通過復雜的纖維聯(lián)系迅速擴散至島葉，從而產(chǎn)生多種發(fā)作形式及放電形式。頭皮腦電圖很少能夠檢測到發(fā)作期或發(fā)作間期的癇樣放電，除非這些放電擴散到鄰近的新皮層，尤其是外側裂區(qū)，而擴散后的腦電圖與額、顳、頂葉癲癇亦難以鑒別［3］。

對癥狀學的分析對于診斷島葉癲癇尤為重要，而島葉癲癇的癥狀易與額、顳、頂葉癲癇相混淆也是診斷困難的原因之一。Mazzola等［4］通過對島葉進行電刺激的方法完善了島葉的功能圖譜，并總結出島葉電刺激最常見的是軀體感覺反應，其次為內臟反應，另外還包括聽覺、前庭覺、言語障礙、味覺及運動反應等。在我們的病例研究中，6例患者存在發(fā)作前先兆，軀體感覺先兆與內臟感覺先兆各2例，1例為前庭感覺先兆（墜落感），1例為情緒先兆（強迫性思維）。先兆表現(xiàn)的癥狀與病灶所在位置相關：軀體感覺先兆和內臟感覺先兆的病例致癇區(qū)均位于島葉中央溝前后，表現(xiàn)為前庭覺先兆的病例致癇區(qū)位于島葉后部；情緒先兆的病例致癇區(qū)位于右側島葉，以上部位和癥狀學表現(xiàn)與Mazzola等［4］的島葉電刺激結果基本一致。但由于病例數(shù)量的限制，癥狀學的分布沒有明顯差異性，且大多數(shù)患者的臨床表現(xiàn)具有迷惑性，因此癥狀學在我們的研究中僅作為部分參考。當發(fā)作早期出現(xiàn)軀體感覺癥狀、內臟感覺癥狀和運動癥狀時，即高度懷疑島葉參與，需要完善深部電極腦電監(jiān)測以明確致癇區(qū)。

對具有特定發(fā)作形式的島葉癲癇患者，高分辨率MRI若發(fā)現(xiàn)明確病變，則能夠有力地支持島葉癲癇診斷，但絕大多數(shù)原發(fā)性癲癇患者MRI結果為陰性。一部分學者認為不應對MRI陰性的島葉癲癇患者行手術干預［5］，然而越來越多的病例通過精準詳細評估后的手術治療取得了良好的效果。在我們的研究中，4例患者MRI為陰性，我們也對其進行了詳細的術前評估。

18-FDG PET可以顯示島葉的代謝改變，在致癇區(qū)定側方面具有獨特優(yōu)勢。Bouilleret等［6］用18-FDG PET發(fā)現(xiàn)60%的顳葉癲癇患者伴有島葉受累。在我們的研究中，7例患者存在雙側島葉低代謝，所有患者的PET低代謝范圍均較致癇區(qū)范圍大，且均通過SEEG結果證實此特點與以上相關報道中的結論相符合。Hur等［7］和Liew等［8］同樣認為PET掃描為致癇灶定側提供了有效信息，但不能準確定位發(fā)作的位置。

在我們的病例中，有2例還進行了丙泊酚WADA試驗，目的是為了明確語言或運動的優(yōu)勢半球，并對術后記憶障礙發(fā)生的風險進行了評估。WADA試驗是測試患者語言和記憶功能優(yōu)勢側的“金標準”［9］，在癲癇外科手術方案的決策中也起到重要作用。如果確定優(yōu)勢半球與手術側別一致，則要綜合評估術后并發(fā)癥的風險，決定是否選擇保守治療或姑息性手術方案［10］。病例9與病例10的致癇區(qū)均為左側，且病例9為雙利手，病例10因工作性質要求，對于語言、記憶功能要求較高，為明確其語言、記憶的優(yōu)勢側，進一步降低手術相關風險而進行了WADA試驗。病例10經(jīng)WADA試驗后明確語言與記憶優(yōu)勢側均為左側半球，術后出現(xiàn)混合性失語，癥狀持續(xù)近1個月后緩解，與術前預期一致，患者及家屬接受程度良好。

SEEG最早由Talairach等［11］提出，其在島葉癲癇的明確診斷中具有兩大優(yōu)勢。一是創(chuàng)傷小，并發(fā)癥 發(fā) 生 率 極 低，Cardinale等［12］對742例SEEG病 例進行了回顧性分析，其中僅13例（1.8%）并發(fā)意外事件；二是島葉SEEG電極植入包括正交法和斜插法，正交法能夠對島葉的內側和外側部分以及鄰近的額葉和顳蓋進行取樣，而斜插法能夠對淺島皮質進行更多采樣，并且能夠避免穿過島葉表面的大腦中動脈血管網(wǎng)［13］。因此SEEG已逐漸成為島葉癲癇腦電監(jiān)測的金標準。

外科治療方案常用的島葉手術入路有兩種。一種是經(jīng)側裂入路，此方法容易暴露島葉的前部皮質，但是易對側裂中部分細小的動靜脈造成損傷［14］。另一種是經(jīng)島蓋入路，該方式可以最大程度降低血管損傷的風險，但切除部分島蓋皮質可能會引起神經(jīng)功能缺失。在我們的研究中，大多數(shù)患者采用經(jīng)側裂入路方式，以便于暴露整個島葉皮質。

在我們的研究中，所有患者的切除方案均根據(jù)SEEG結果聯(lián)合3D腦模型制定，且在神經(jīng)導航及電生理監(jiān)測下進行，切除范圍為致癇區(qū)邊緣約2 mm（深部電極相鄰觸點的距離），在最大限度切除致癇灶的基礎上減少對周圍皮質的破壞，以降低神經(jīng)功能損傷發(fā)生的幾率。

相較于島葉致癇灶的直接切除，國內部分癲癇中心采用的是雙極電凝聯(lián)合皮質切除治療島葉癲癇，取得了較為滿意的結果。Ding等［15］對雙極電凝聯(lián)合皮質切除治療的20例島葉癲癇患者資料進行了回顧性分析，16例（80%）術后無發(fā)作，所有患者對發(fā)作控制較為滿意（EngelⅡ～Ⅲ級）。

除皮質切除外，替代的方法有SEEG引導下的射頻消融（SEEG-guided thermocoagulations，SEEGRFTC）和激光消融［16-19］。Catenoix等［20］在立體定向引導下對明確的島葉致癇灶行射頻消融術，認為這種治療方式可以作為姑息性或補充性治療方法，而不能代替?zhèn)鹘y(tǒng)的切除手術。Hawasli等［18］用激光消融成功治療伴有輕度語言和記憶障礙的顯性島葉癲癇。

并發(fā)癥在我們的研究中，術后2例患者出現(xiàn)不同程度的對側肢體偏癱，1例患者出現(xiàn)混合性失語，1例術后劇烈嘔吐，1例顱內感染，均于術后1個月內恢復至術前水平，僅有1例患者出現(xiàn)長期并發(fā)癥。總體而言，并發(fā)癥發(fā)生率較低，同目前島葉手術相關并發(fā)癥發(fā)生率的報道相當。Weil等［21］報道13例島葉癲癇暫時性神經(jīng)缺陷率為15.4%，無永久性神經(jīng)缺失。Finet等［14］報道島葉癲癇患者暫時性神經(jīng)功能缺損占45%，提示為血管痙攣所致。Freri等［22］通過SEEG研究了16例島葉和島蓋癲癇患者，僅有1例術后出現(xiàn)永久性并發(fā)癥。

相較于其他學者的研究報道，本組病例中較為特殊的1例患者（病例8）術后出現(xiàn)持續(xù)3周的嚴重惡心嘔吐，該患者切除上、下環(huán)島溝后部及島葉后上區(qū)，考慮臨近前島葉組織水腫所致，該部位功能可能與嘔吐中樞相關，但尚缺乏更多的臨床資料加以證實。1例永久性損傷患者表現(xiàn)為對側肢體偏癱，考慮血管痙攣引起。

隨訪及癲癇控制島葉癲癇術后應嚴格進行隨訪，包括癲癇控制情況、MRI檢查、神經(jīng)功能檢查、抗癲癇藥物調整以及神經(jīng)心理學評估等。11例患者中，僅有1例患者術后仍有癲癇頻繁發(fā)作（EngelⅣ級），發(fā)作形式基本同術前。該患者于術后3個月再次入院，行長程視頻腦電監(jiān)測，監(jiān)測到2次假性發(fā)作，同步腦電圖表現(xiàn)為大量運動偽跡，患者自訴左側或右側肢體麻木不適，同步腦電圖無改變。因患者主觀感受癲癇控制無改善，生活、學習仍然受到較大影響，因此將其定為EngelⅣ級。癲癇的頻繁發(fā)作可能會增加患者共患神經(jīng)精神障礙的風險，尤其是兒童患者［23］，因此外科治療對于神經(jīng)心理學的影響也是需要重點關注的部分。本中心對術后18個月隨訪的患者均進行了神經(jīng)心理學的評估，但由于例數(shù)較少，尚不能得出有效結論。

關于島葉癲癇手術治療的報道較少，癲癇發(fā)作控制的結果也各不相同。Gras-Combe等［24］報道6例患者中有5例為EngelⅠ級。在MRI陰性的島葉癲癇中，由于癲癇手術較少，目前關于島葉切除術中癲癇發(fā)作結果的大樣本長期報道尚無可用信息。Nguyen等［25］和Malak等［26］報道了7個島葉 切 除 手術，其中6名患者實現(xiàn)了術后癲癇無發(fā)作，第7名患者在島葉伽瑪?shù)妒中g后也實現(xiàn)了癲癇無發(fā)作。結合以上的數(shù)據(jù)，可以認為島葉癲癇的手術切除對于部分患者是較好的選擇。

本研究中病例數(shù)量較少，癲癇控制結果僅能代表本中心水平；部分患者隨訪周期較短，因此未能獲取術后有效的神經(jīng)心理學評估結果，對于神經(jīng)心理是否改善無法作出有效評估。

SEEG在準確定位島葉癲癇致癇區(qū)發(fā)揮關鍵作用，經(jīng)SEEG監(jiān)測明確為島葉起源的難治性癲癇，經(jīng)過嚴密評估后可以安全行外科切除治療者，大多能夠取得較為滿意的癲癇控制結果。

作者貢獻聲明孫亞媚論文構思、撰寫和修訂，制表。吳德深數(shù)據(jù)統(tǒng)計和分析，論文撰寫。龔德山，尚麗論文撰寫和修訂。沈衍超數(shù)據(jù)收集、統(tǒng)計和分析。郭輝論文審閱和修訂。

利益沖突聲明所有作者均聲明不存在利益沖突。