貝那魯肽聯合利格列汀治療對T2DM胰島素信號傳導、促泌素、白脂素的影響

夏 冬，辛麗娟，唐宏霞，左源淵，彭 一，吳嘉鳴，鮑喜靜

我國18歲以上人群中，糖尿病的患病率為11.2%，其中90%以上為2型糖尿病(T2DM)，且由T2DM誘發的慢性腎功能不全、心腦血管疾病等嚴重威脅患者的身體健康和生命安全，因此研究T2DM有效療法意義重大[1-2]。目前，二甲雙胍是治療T2DM的首選口服降糖藥物，單獨應用時部分患者難以獲得滿意效果，聯合胰島素治療雖有助于控制血糖水平，但對T2DM患者脂代謝異常及胰島功能的改善效果有限，不利于T2DM相關并發癥的預防和血糖的長期控制，故有必要研究新的療法[3-4]。利格列汀是二肽基肽酶-4抑制劑，具有良好的血糖控制效果[5]。貝那魯肽是注射型降糖藥物，具有葡萄糖濃度依賴性的促胰島素分泌作用[6]。本研究從糖脂代謝、胰島素信號傳導等途徑，探討貝那魯肽聯合利格列汀治療T2DM的應用價值，以期為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1納入與排除標準

1.1.1納入標準：①均符合T2DM診斷標準[7]；②治療依從性良好；③均自愿簽署知情同意書；④意識清醒，無認知功能異常；⑤肝腎功能無明顯異常；⑥入組前2周無相關藥物應用史或經藥物洗脫期后入組。

1.1.2排除標準：①合并多發性內分泌腺瘤綜合征2型者；②糖尿病酮癥酸中毒者；③炎癥性腸病者；④充血性心力衰竭者；⑤合并甲狀腺疾病者；⑥1型糖尿病者；⑦支氣管高敏反應者；⑧有相關藥物過敏史或過敏體質者；⑨未遵醫囑用藥或未完成治療者。

1.2一般資料 選取2019年2月—2020年12月我院符合納入與排除標準的152例T2DM，根據治療方法不同分為觀察組和對照組，每組76例。觀察組男46例，女30例；年齡52～88(74.56±10.33)歲；病程2～8(5.25±1.34)年；合并癥：高脂血癥23例，高血壓病14例，冠心病6例。對照組男40例，女36例；年齡52～89(72.18±8.69)歲；病程2～8(5.09±1.27)年；合并癥：高脂血癥28例，高血壓病10例，冠心病9例。兩組一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究獲醫院醫學倫理委員會審核通過。

1.3治療方法 兩組均給予飲食、運動、生活習慣等健康指導，同時給予鹽酸二甲雙胍緩釋片(北京太洋藥業股份有限公司，國藥準字H20090050)0.5 g口服，2/d，有合并癥者給予對癥治療。在此基礎上，對照組給予利格列汀片(石藥集團歐意藥業有限公司，國藥準字H20213408)5 mg口服，1/d。觀察組在對照組基礎上給予貝那魯肽注射液(上海仁會生物制藥股份有限公司，國藥準字S20160007)皮下泵入，應用貼敷式微量泵，第1～4天給予基礎量0.15 mg，3餐前追加量共0.15 mg，第5～7天基礎量和3餐前追加量參考血糖水平調整，每日貝那魯肽總量不變。兩組均治療3個月后觀察療效。

1.4觀察指標

1.4.1血糖指標：于治療前后分別采集外周靜脈血5 ml，以葡萄糖氧化酶法測定空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(2 h PG)水平，以低壓液相法測定糖化血紅蛋白(HbA1c)水平，試劑盒購自上海榕柏生物技術有限公司。

1.4.2血脂指標：取上述采集的血標本，采用全自動生化分析儀(深圳邁瑞MindrayBS-220)檢測低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、三酰甘油(TG)水平。

1.4.3胰島素代謝及其信號傳導指標：取上述采集的血標本，分離血清，采用放射免疫法檢測血清空腹胰島素(FINs)水平，試劑盒購自江西江藍純生物試劑有限公司，穩態模型胰島素抵抗指數(HOMA-IR)=FPG×FINs/22.5；采用酶聯免疫吸附試驗檢測血清胰島素受體底物-1(IRS-1)、胰島素受體底物-2(IRS-2)、葡萄糖轉運體-4(GLUT-4)、細胞因子信號傳導抑制因子-3(SOCS-3)，試劑盒均購自上海瑞番生物科技有限公司。

1.4.4促泌素和白脂素：取上述采集的血標本，分離血清，采用酶聯免疫吸附試驗檢測血清促泌素、白脂素水平，試劑盒均購于北京拜爾迪生物技術有限公司。

1.4.5不良反應：統計兩組不良反應發生情況。

2 結果

2.1血糖指標比較 治療前，兩組FPG、2 h PG、HbA1c比較差異無統計學意義(P>0.05)。治療后，兩組FPG、2 h PG、HbA1c均較治療前降低，且觀察組低于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 不同方法治療2型糖尿病兩組治療前后血糖指標比較

2.2血脂指標 治療前，兩組LDL-C、TC、HDL-C、TG比較差異無統計學意義(P>0.05)。治療后，兩組LDL-C、TC、TG均較治療前降低，HDL-C較治療前升高，且觀察組降低和升高幅度均大于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 不同方法治療2型糖尿病兩組治療前后血脂指標比較

2.3胰島素代謝及其信號傳導指標比較 治療前，兩組FINs、HOMA-IR、IRS-1、IRS-2、GLUT-4、SOCS-3比較差異無統計學意義(P>0.05)。治療后，兩組FINs、HOMA-IR、SOCS-3均較治療前降低，IRS-1、IRS-2、GLUT-4均較治療前升高，且觀察組降低和升高幅度均大于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 不同方法治療2型糖尿病兩組治療前后胰島素代謝及其信號傳導指標比較

2.4促泌素、白脂素比較 治療前，兩組促泌素、白脂素比較差異無統計學意義(P>0.05)。治療后，兩組促泌素較治療前升高，白脂素較治療前降低，且觀察組降低和升高幅度均大于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 不同方法治療2型糖尿病兩組治療前后促泌素、白脂素比較

2.5不良反應比較 觀察組出現惡心2例、乏力1例，不良反應發生率為3.95%；對照組出現惡心和口干各2例、便秘1例，不良反應發生率為6.58%。兩組不良反應發生率比較差異無統計學意義(P>0.05)。

3 討論

雖然現階段治療T2DM的藥物較多，但如何搭配使用，在安全、有效控制血糖的前提下，進一步增加患者受益成為臨床研究的熱點。本研究顯示，治療后，觀察組FPG、2 h PG、HbA1c低于對照組，提示貝那魯肽聯合利格列汀能有效控制T2DM患者血糖水平。利格列汀能可逆性的結合二肽基肽酶-4，升高腸促胰島素激素水平，增加胰島β細胞對胰島素的生物合成和分泌，并能通過調控胰高血糖素樣肽-1，以葡萄糖依賴的方式促進胰島素分泌，調節葡萄糖穩態[8]。貝那魯肽活性成分中的氨基酸序列與胰高血糖素樣肽-1相同，能以葡萄糖濃度依賴的方式促進胰島素的合成、釋放，因此貝那魯肽聯合利格列汀在機制上具有協同作用，有利于增強療效[9]。肥胖或超重可使T2DM的患病率顯著增加，此類患者常伴有血脂代謝異常，T2DM可明顯增加動脈粥樣硬化、急性腦卒中、急性心肌梗死等不良事件發生危險[10]。本研究發現，治療后，觀察組LDL-C、TC、TG低于對照組，HDL-C高于對照組；提示貝那魯肽聯合利格列汀治療還能改善T2DM患者脂代謝，有助于預防T2DM相關并發癥。貝那魯肽能抑制胃排空和攝食沖動，減少患者饑餓感和飲食攝入量，從而改善血脂代謝。

胰島素信號傳導是胰島素與細胞表面受體結合，使胰島素受體底物蛋白中的酪氨酸殘基磷酸化，繼而結合含SH2結構域的信號分子，并依次激活信號傳導通路下游信號分子，以上任何環節出現障礙，均會影響胰島素生理功能，造成胰島素抵抗[11]。胰島素抵抗已被證實是T2DM發生的關鍵環節，所以改善胰島素信號傳導具有重要意義[12-13]。FINs可反映胰島β細胞合成胰島素的功能，HOMA-IR可反映胰島素抵抗狀態。IRS-1、IRS-2主要連接胰島素受體等效應分子，介導胰島β細胞、外周靶細胞等對胰島素信號分子的反應，在葡萄糖轉運調控中發揮著重要作用，是胰島素信號傳導的關鍵步驟[14]。研究表明，T2DM患者IRS-1、IRS-2表達降低，導致胰島素信號傳導受阻，是引起T2DM的主要原因之一[15]。GLUT-4可與葡萄糖結合，將其轉運至細胞內，是骨骼肌、脂肪細胞等胰島素敏感組織攝取葡萄糖的效應因子，當GLUT-4減少時，可介導胰島素抵抗的發生[16]。SOCS-3是胰島素信號傳導中的一個負性調節蛋白，其表達升高與胰島素敏感性降低及T2DM發病有關[17]。本研究顯示，治療后，觀察組FINs、HOMA-IR、SOCS-3低于對照組，IRS-1、IRS-2、GLUT-4高于對照組；提示貝那魯肽聯合利格列汀治療能改善T2DM患者胰島素信號傳導，從而提高和維持血糖控制效果，避免胰島素抵抗加重和T2DM病情惡化。一方面利格列汀能降低循環中的胰高血糖素水平，增強胰島素敏感性；另一方面貝那魯肽能促進胰島β細胞的分化，提高其功能，并抑制胰高血糖素的釋放，從而促進胰島素信號傳導。

白脂素是近年新發現的一種脂肪因子，主要由白色脂肪組織合成和釋放[18]。與健康人群相比，T2DM患者白脂素明顯升高，能夠介導血管炎癥反應、血管內皮功能障礙、動脈粥樣硬化，增加患者急性心腦血管疾病發生風險[19]。且WANG和HU[20]、LI等[21]報道，白脂素能通過AMPK-mTOR通路，抑制胰島β細胞的自噬，促進其凋亡；同時白脂素還能通過介導炎癥反應，損傷胰島素對葡萄糖的響應敏感度。促泌素在改善胰島β細胞內質網應激、促進胰島素分泌等過程中發揮重要作用，高表達時能抑制胰島β細胞凋亡，保護其功能[22]。本研究顯示，治療后，觀察組促泌素高于對照組，白脂素低于對照組；這可能是貝那魯肽聯合利格列汀治療能改善T2DM患者胰島素抵抗、促進胰島素信號傳導的另一機制，佐證了兩種藥物聯合的應用價值。另外，兩組不良反應發生率相似，提示兩種藥物聯合安全可靠。

綜上所述，貝那魯肽聯合利格列汀治療可改善T2DM患者糖脂代謝，促進胰島素信號傳導，改善胰島素抵抗，且安全可靠。