自身免疫性胃炎40例誤診分析

楊 洋，付新新，羅曉旭，郝英霞

自身免疫性胃炎(autoimmune gastritis, AIG)即A型萎縮性胃炎，是一種CD4+ T淋巴細胞介導的自身免疫性疾病，起病隱匿，臨床表現多樣，涉及消化、血液、神經等多個系統，可伴發其他自身免疫性疾病，并繼發胃增生性息肉、胃神經內分泌腫瘤、胃腺癌等疾病，容易被臨床誤診?；仡櫺苑治鑫以?018年1月—2021年5月收治的共65例AIG，其中40例被誤診為各類貧血，誤診率為61.5%。本文通過分析被誤診AIG患者的誤診原因，總結防范措施，以提高臨床醫師對本病的認識。

1 臨床資料

1.1一般資料 本組40例中男19例，女21例；年齡19～78(58.9±12.17)歲。病程1周～40年。1.2臨床表現 40例均以貧血或全血細胞減少首次就診于我院血液科，其中14例入院診斷巨幼細胞性貧血，7例診斷貧血待查，12例診斷全血細胞減少，6例診斷缺鐵性貧血，1例診斷溶血性貧血。全部患者均有貧血，血紅蛋白30～116 g/L，按貧血嚴重度分為重度貧血17例，中度貧血22例，輕度貧血1例。入院檢查血常規示全血細胞減少22例；單純貧血10例，其中大細胞性貧血3例，正常細胞性貧血1例，小細胞性貧血6例；兩系血細胞減少8例，其中白細胞及紅細胞減少4例，紅細胞及血小板減少4例。本組白細胞(1.34～7.19)×109/L，血小板(27～500)×109/L。全部患者行骨髓穿刺術，骨髓象符合巨幼細胞性貧血33例(其中2例同時存在溶血性貧血表現)，缺鐵性貧血7例。26例存在消化道癥狀，以食欲不振、腹部不適為主。3例有明顯的神經癥狀，1例確診脊髓亞急性聯合變性，2例肌電圖確診周圍神經病變。實驗室檢查總膽紅素及間接膽紅素升高26例(總膽紅素20.7～88.3 μmol/L，間接膽紅素17.4～64.3 μmol/L)；乳酸脫氫酶及α-羥丁酸脫氫酶升高29例(乳酸脫氫酶267～7786 U/L，α-羥丁酸脫氫酶184～3638 U/L)，單純乳酸脫氫酶升高1例(935.27 U/L)，單純α-羥丁酸脫氫酶1例(211 U/L)；葉酸水平下降2例(4.7 ng/ml、5.20 ng/ml)，維生素B12水平下降25例(12.5～171.0 pg/ml)。甲狀腺功能檢查異常23例，確診甲狀腺功能減退癥5例。伴有其他自身免疫性疾病4例(干燥綜合征3例、類風濕性關節炎1例)，并發賁門增生性息肉、胃底腺瘤性息肉、胃體神經內分泌腫瘤各1例。

1.3誤診或延遲診斷情況 以患者出現首次癥狀到本次確診時間計算，本組誤診或延遲診斷時間為1周～40年，其中>10年5例，5～10年6例，1～5年3例，≤1年26例，均反復因貧血住院，對癥治療后好轉，未系統排查貧血原因。所有患者本次住院期間行胃鏡檢查，僅11例診斷慢性萎縮性胃炎，其中胃鏡-病理符合7例；其余29例均診斷慢性非萎縮性胃炎。4例未行壁細胞抗體(PCA)、內因子抗體(IFA)檢測，4例檢測結果為陰性，其余32例PCA及IFA陽性。

1.4確診及治療

1.4.1確診方法：目前AIG尚無診斷“金標準”，以下幾點有助于診斷：①胃鏡檢查示胃底、胃體部黏膜萎縮，而胃竇基本正常；②血清PCA和(或)IFA陽性；③合并巨幼細胞性貧血或缺鐵性貧血；④血清維生素B12下降或缺乏；⑤胃蛋白酶原Ⅰ水平下降，胃泌素水平升高；⑥高膽紅素血癥，以間接膽紅素升高為主；⑦乳酸脫氫酶和(或)α-羥丁酸脫氫酶水平升高。本組所有患者因胃鏡結果或自身抗體異常，請消化科會診，再次回顧胃鏡檢查證實均存在萎縮性胃炎，結合PCA、IFA陽性，部分患者存在間接膽紅素升高、維生素B12下降、乳酸脫氫酶升高，綜合診斷為AIG。

1.4.2治療方法：患者均給予補充維生素B12、葉酸治療，6例住院期間輸血治療。住院時間6～15 d，出院時所有患者均有不同程度貧血好轉，膽紅素、乳酸脫氫酶、α-羥丁酸脫氫酶水平均明顯下降。

2 討論

2.1疾病概述 AIG由自身免疫反應介導，主要累及胃底、胃體部，靶點是胃底腺壁細胞上的H+-K+-ATP酶，造成壁細胞破壞，其結果是胃酸的分泌減少和內因子的缺乏，而引起缺鐵性貧血或巨幼細胞性貧血，胃黏膜的萎縮可繼發胃增生性息肉、胃神經內分泌腫瘤、胃腺癌，還常伴有其他自身免疫性疾病，如自身免疫性甲狀腺疾病、1型糖尿病、白癜風、結締組織病等[1]。

2.2臨床特點 ①AIG患者消化道癥狀無特異性，多是低胃酸相關的癥狀如胃排空障礙、小腸細菌過度生長甚至腸道艱難梭菌感染，幾乎無消化道潰瘍發生。CARABOTTI等[2]研究發現，56.7%的AIG患者存在胃腸道癥狀，早飽和餐后飽脹不適是最常見的癥狀，臨床上容易被誤診為功能性消化不良。②患者多因血液系統異常就診，表現為各種類型貧血或全血細胞減少；缺鐵性貧血是因為胃酸分泌減少，影響食物中鐵的轉化和釋放，同時胃內pH升高，食物中的維生素C被破壞，導致鐵的吸收障礙；巨幼細胞性貧血是因為內因子缺乏、維生素B12吸收障礙，導致骨髓和外周血細胞“巨幼變”；葉酸、維生素B12是DNA合成過程中的重要輔酶，缺乏時三系各階段細胞均可出現“巨幼變”，最終導致外周血全血細胞減少。③神經系統癥狀多樣，中樞及外周神經系統均可受累，表現為感覺和運動神經功能受損、肢體麻木、深感覺異常、共濟失調、痙攣性癱瘓及認知功能障礙。

2.3診斷與鑒別診斷

2.3.1診斷：AIG的確診需結合胃鏡、病理、血清學檢查綜合分析。AIG胃鏡特點為胃底、胃體部萎縮，而胃竇部黏膜正常。AIG病理學特點是局限胃體和胃底的胃黏膜萎縮，可伴有不同程度的腸上皮化生、假幽門腺化生、腸嗜鉻樣細胞增生[3]。血清學檢查包括三類：①胃黏膜萎縮的“血清學檢測”[4]：血清胃蛋白酶原包括胃蛋白酶原Ⅰ和Ⅱ，胃蛋白酶原Ⅰ主要是胃底腺分泌，而胃蛋白酶原Ⅱ除胃底腺分泌外，賁門腺、胃竇幽門腺、十二指腸的Brunner腺均可分泌，胃泌素-17主要是胃竇G細胞分泌，故胃蛋白酶原Ⅰ水平和胃蛋白酶原Ⅰ/Ⅱ比值下降，胃泌素-17水平升高，提示胃體黏膜萎縮；單獨胃泌素-17水平下降，提示胃竇黏膜萎縮。一項meta分析顯示，胃蛋白酶原Ⅰ、胃蛋白酶原Ⅱ、胃泌素-17聯合幽門螺桿菌抗體診斷萎縮性胃炎的敏感度74.7%、特異度95.6%[5]；②自身抗體檢測：PCA、IFA是AIG的血清標志物；PCA敏感度高(85.0%～90.0%)、特異度低(50.0%)，IFA敏感度(60.0%)低于PCA，特異度(98.6%)優于PCA[6]。值得提醒臨床醫師的是，如果僅是自身抗體陽性，并不足以診斷本病。研究顯示，2.5%～9.0%的健康人群可出現PCA陽性，其他自身免疫性疾病也可出現PCA陽性，如自身免疫性甲狀腺疾病(20%～30%)、1型糖尿病(13%～20%)、白癜風(15%)[7]。③常規生化檢查：乳酸脫氫酶、α-羥丁酸脫氫酶、間接膽紅素水平升高，是由于巨幼細胞性貧血時未發育成熟的紅細胞在骨髓內破壞，原位溶血所致。

2.3.2鑒別診斷：AIG與B型萎縮性胃炎作為不同亞型，在病變受累部位、炎細胞類型、浸潤深度、有無腸嗜鉻樣細胞增生、壁細胞假性肥大等方面均存在明顯異常。B型萎縮性胃炎多是幽門螺桿菌感染所致，幽門螺桿菌多定植在胃竇部，故炎癥以胃竇部為主，表現為中性粒細胞浸潤，以黏膜淺層及小凹上皮為主，腸嗜鉻樣細胞增生及壁細胞假性肥大情況少見。黏膜萎縮、腸上皮化生也以胃竇部為主，隨疾病進展病變可累及胃體小彎，最終全胃萎縮，特征性血清抗體為幽門螺桿菌抗體。AIG為局限胃底、胃體部萎縮，胃竇部基本正常，炎性細胞以淋巴細胞、漿細胞為主，浸潤深度位于固有層深部，腸嗜鉻樣細胞增生及壁細胞假性肥大情況常見，特征性血清抗體為PCA和IFA。

2.4誤診原因分析

2.4.1醫師對本病臨床表現認識不足：AIG本屬消化系統疾病，但消化道癥狀多為非特異性消化不良，且癥狀輕微易被忽略，患者多因反復貧血或神經精神癥狀就診于血液科和神經內科。AIG早期階段主要表現為缺鐵性貧血，隨著內因子缺乏、體內維生素B12耗竭，則表現為巨幼細胞性貧血。以色列的一項研究顯示，缺鐵性貧血患者平均年齡低于巨幼細胞性貧血20歲，兩類貧血年齡分布有明顯差異[8]。且AIG的缺鐵性貧血可表現為鐵劑難治性缺鐵性貧血。HERSHKO和CAMASCHELLA[9]研究結果顯示，對原因不明或難治性缺鐵性貧血患者應篩查有無乳糜瀉、AIG、幽門螺桿菌感染等，其中AIG病因占比20%～27%。本組所有患者均存在貧血，5年以上者11例。接診醫師沒有認識到維生素B12缺乏、鐵吸收減少是胃黏膜萎縮所致，沒有進一步思考貧血背后原因，致使疾病遷延，難以確診。本組中1例確診脊髓亞急性聯合變性，2例確診周圍神經病變。醫師受學科思維的限制，沒有進行一元論解釋，孤立看待各系統異常。

2.4.2胃鏡醫師對本病的胃鏡表現了解不夠：胃鏡結合病理學檢查是確診本病的關鍵。本組均進行胃鏡檢查，所有患者均未明確診斷為A型萎縮性胃炎或AIG，僅有11例胃鏡診斷慢性萎縮性胃炎。有10例胃鏡診斷非萎縮性胃炎，但因存在黏膜炎癥表現，進行胃體活組織病理檢查，病理最終診斷：胃固有腺體減少或腺體腸上皮化生，符合萎縮性胃炎。本組胃鏡結果回顧判讀均存在典型的“逆萎縮”特點，說明部分胃鏡醫師誤診原因是對本病特征性胃鏡表現缺乏了解。既往認為本病好發于北歐國家，而我國幽門螺桿菌感染率高，多是B型萎縮性胃炎，長期忽視本病的存在。NOTSU等[10]對6739例無癥狀健康體檢人群進行胃鏡聯合血清自身抗體檢測，其中33例確診AIG，患病率為0.49%。國內ZHANG等[11]對7年間97 341例行胃鏡檢查者進行回顧性分析，最終診斷AIG 320例，年檢出率為0.9%。提示該病在我國患病率并不低，消化胃鏡醫師應提高對本病的認識。AIG的胃黏膜萎縮是漸進的過程，當疾病早期(灶性萎縮)胃鏡表現可能與正常胃黏膜無區別，這也值得提醒臨床醫師注意。

2.4.3組織病理學表現復雜多樣：本病的組織病理學改變分為早期、旺熾期、末期3個階段，不同階段特征不一[12]。早期階段主要表現為彌漫性、固有層深部的炎性細胞浸潤，以CD4+ T淋巴細胞為主，還有漿細胞、嗜酸粒細胞、肥大細胞。胃底腺黏膜可見局灶萎縮，伴假幽門腺化生、胰腺腺泡化生和頸黏液細胞增生。旺熾期主要表現為胃底腺的廣泛萎縮，除上述各種化生改變仍然存在外，腸上皮化生表現顯著，并出現腸嗜鉻樣細胞增生。末期表現為近乎完全的胃底腺喪失，并出現神經內分泌細胞增生、神經內分泌腫瘤、胃腺癌等繼發病變。本組初診胃鏡-病理符合率極低(7/40)，有5例未取病理檢查，8例胃竇部活組織病理檢查，本病是胃底腺區萎縮，胃竇部檢查自然無法明確診斷。10例回顧胃鏡表現符合萎縮性胃炎，但活組織病理檢查僅提示黏膜慢性炎癥。查閱文獻分析原因如下：①活組織病理檢查的深度、大小，萎縮是胃固有腺體減少，活組織病理檢查深度必須達肌層才能充分評估固有層內腺體情況，取病理檢查組織過淺、過小是常見誤診的原因；②AIG的萎縮是漸進的過程，在完全的固有腺喪失前，炎性細胞浸潤模式也有助于鑒別，部分病理醫師對此認知不足，炎性細胞浸潤主要位于胃黏膜固有層深部及腺體周圍，伴有灶性泌酸性腺體萎縮、腸上皮化生及壁細胞假性肥大等表現支持AIG的診斷[13]；③神經內分泌細胞增生是本病病理學特征之一，可以輔助診斷AIG，神經內分泌細胞在常規HE染色下不易與上皮細胞區分，需行免疫組織化學染色，本組中1例發現異型細胞，結合免疫組織化學，確診神經內分泌腫瘤(G1)；④病理醫師在缺乏患者胃鏡和臨床資料信息情況下，單獨依靠病理學改變也很難準確做出診斷。武鴻美等[14]研究顯示，上述病理學改變單獨存在時，對于診斷AIG沒有特異性，存在多項時則有較強提示價值。

2.4.4血清學檢查方面存在的誤區：①本組中4例未行自身抗體檢測，4例檢測結果陰性，增加了迷惑性，部分醫師從而否定本病。CONTI等[15]研究顯示，高達20%的AIG患者PCA陰性，與PCA陽性患者相比，PCA陰性AIG患者更多見于老年人。GUO等[16]對6269例因消化道癥狀就診的患者進行PCA檢測，最終診斷AIG 501例，其中190例PCA陰性。②對異常的生化檢查能夠解釋，不能視而不見，見而不明。如間接膽紅素及乳酸脫氫酶等升高是巨幼細胞性貧血的繼發改變，應予以重視。相對胃鏡等有創檢查，臨床需要一種簡易、無創、適于普遍篩查的方法，MICELI等[17]依據血紅蛋白、紅細胞平均體積、胃泌素設計一項評分系統，評分>1.5分診斷AIG的敏感度為85.7%，特異度為83.7%，曲線下面積0.93(95%CI：0.89，0.86)。

2.5防范誤診措施 ①AIG屬于跨學科疾病，臨床醫師及胃鏡醫師均應加強相關知識的學習，尤其胃鏡醫師應提高萎縮性胃炎的診斷能力，圖像增強胃鏡如窄帶成像胃鏡等有助于提高診斷的敏感度和特異度；②血液科醫師對缺鐵性貧血或巨幼細胞性貧血患者不應盲目進行貧血對癥治療，而不分析引起貧血的原因；③臨床醫師接診存在貧血、消化道癥狀、神經精神癥狀、多項實驗室檢查異常(高膽紅素血癥、高乳酸脫氫酶血癥、甲狀腺功能異常等)的患者時，應擴展臨床思維，從一元論角度，完善胃鏡、活組織病理檢查及血清學檢查，從而明確診斷；④加強胃鏡與病理醫師的溝通，AIG均應多部位活組織病理檢查，尤其是胃底、胃體部，且黏膜活組織標本需達黏膜肌層，應注明臨床信息提示病理醫師重點觀察有無萎縮、腸上皮化生和神經內分泌細胞增生；⑤應認識到AIG屬于癌前病變，可引起胃神經內分泌腫瘤和胃腺癌，應定期胃鏡隨訪，必要時胃鏡下干預切除早期病變。

綜上所述，AIG在我國發病率逐年升高，該病早期癥狀無特異性，常以血液系統異常和神經精神癥狀起病，可伴有其他自身免疫疾病，能夠繼發胃神經內分泌腫瘤、胃腺癌等惡性疾病，臨床醫師應加強對本病的認識，減少誤診漏診。