成人繼發性噬血細胞綜合征臨床特征及誤診分析

劉真真，楊 潔，袁 軍，王瑞倉，李 杰，楊 潔，郝洪嶺

噬血細胞綜合征(hemophagocytic lymphohistiocytosis, HLH)是一種嚴重又兇險的全身性炎癥綜合征，在各年齡段的人群中均可發病[1-2]。由染色體基因缺陷所致的原發性HLH多見于兒童，與腫瘤、感染或風濕免疫性疾病相關的繼發性HLH多見于成人[3-4]。繼發性HLH在1979年被首次描述[5]。在臨床上，成人繼發性HLH的表現不典型且呈多樣性，還易與其他疾病的表現相重疊，容易出現誤診誤治[6]。本研究回顧性分析2019年1月—2021年1月河北省人民醫院血液科收治的共11例成人繼發性HLH的臨床資料，其中6例被誤診，誤診率為54.5%。通過分析被誤診成人繼發性HLH患者的臨床特征及誤診原因，以降低臨床醫師對該病的誤診率。

1 臨床資料

1.1一般資料 本組6例，其中男1例，女5例；年齡47～78歲。病程2 d～2個月；住院時間5～17 d。6例均表現為潛在病因，與白血病和淋巴瘤相關4例，與系統性紅斑狼瘡合并EB病毒感染相關1例，與布魯菌病相關1例。

1.2癥狀與體征 6例均有發熱和乏力，且體溫38.5～39.6 ℃、持續>7 d；有出血表現3例(消化道出血1例，皮膚黏膜出血2例)，出現心悸、氣短4例，咽痛、咳嗽、關節肌肉酸痛2例，脾增大4例，淋巴結增大2例。

1.3輔助檢查 ①血常規：6例均表現為血細胞減少，其中三系減少4例，兩系減少2例；中性粒細胞(0.19～2.62)×109/L，血紅蛋白40～84 g/L，血小板(1～200)×109/L；6例均為正細胞正色素性貧血。②凝血功能：纖維蛋白原降低5例，0.53～4.29 g/L；纖維蛋白原升高1例，D二聚體升高3例，活化部分凝血活酶時間延長2例，凝血酶時間升高1例。③生化檢查：乳酸脫氫酶升高4例，鐵蛋白水平升高6例，799～3070 ng/ml；三酰甘油升高5例，1.26～6.02 mmol/L；存在肝功能異常(丙氨酸轉氨酶和天冬氨酸轉氨酶任一指標持續升高)4例；低鈉血癥6例，低鈣血癥4例，低鎂血癥3例。④炎癥指標：紅細胞沉降率、C反應蛋白、降鈣素原均升高5例，未查1例；白細胞介素-10升高2例，未查4例；白細胞介素-6升高1例，正常1例，未查4例；NK細胞活性降低4例，4.32%～16.02%，未查2例；sCD25升高4例，9952～99 180 pg/ml，未查2例。⑤骨髓象和骨髓病理學檢查：6例骨髓象均可見噬血細胞，其中吞噬紅細胞4例，吞噬紅細胞和血小板1例，吞噬紅細胞、血小板和中性粒細胞1例；6例骨髓病理均提示骨髓增生活躍，異形淋巴細胞增多3例，單核、巨噬細胞增多1例，幼稚細胞增多1例，漿細胞增多1例。⑥影像學檢查： CT提示肺部感染3例，超聲提示脾增大4例，泌尿系統超聲提示泌尿系統感染1例。

1.4誤診情況 6例早期有發熱、乏力表現，5例炎癥指標升高，2例有咽痛、咳嗽、關節肌肉酸痛癥狀，均就診于當地縣醫院，誤診為肺部感染3例，上呼吸道感染2例，膀胱炎1例。本組誤診時間4 d～1個月。

1.5確診及治療 6例均因當地縣醫院治療效果欠佳，轉診至我院。1例完善骨髓穿刺檢查后見29%分類不明幼稚細胞，結合流式細胞學和骨髓病理免疫組織化學檢查，確診侵襲性NK細胞白血病繼發HLH。3例完善淋巴結活組織病理檢查及骨髓穿刺，結合流式細胞學和淋巴結病理免疫組織化學檢查，確診NK細胞淋巴瘤繼發HLH、NK/T細胞淋巴瘤繼發HLH、T細胞淋巴瘤繼發HLH各1例。1例完善狼瘡細胞學檢查發現狼瘡細胞，通過各系統評分，確診系統性紅斑狼瘡，同時發現有EB病毒感染，確診EB病毒誘發狼瘡活動后繼發HLH。1例完善布魯菌病血清凝集試驗陽性，骨髓穿刺培養出布魯桿菌，確診布魯菌病繼發HLH。患者確診后，1例繼發于侵襲性NK細胞白血病者及2例繼發于淋巴瘤者，均因高齡和一般狀況較差，未針對白血病和淋巴瘤進行化療，僅應用糖皮質激素聯合依托泊苷治療；1例繼發于系統性紅斑狼瘡合并EB病毒感染者應用環孢素、糖皮質激素聯合依托泊苷治療；另外1例繼發于淋巴瘤患者及1例繼發于布魯菌病者均未在本院治療。

1.6預后 2例確診后未選擇在本院治療，4例治療效果欠佳，其中3例轉至中國科學院血液病醫院治療，1例死亡，死因為彌散性血管內凝血。5例電話隨訪6個月，其中2例正在積極治療原發病，病情相對穩定；3例死亡，主要原因為多器官衰竭和彌散性血管內凝血。

2 討論

2.1臨床特點 HLH可出現持續發熱、脾增大、淋巴結或肝增大、全血細胞減少、肝功能不全、凝血功能障礙、神經功能障礙、皮膚病學表現等一系列臨床特點[7]。成人的臨床癥狀與兒童稍有不同，如95%的兒童患者發生肝增大，但只有18%～67%的成人患者發生肝增大[8]；神經功能障礙(如腦炎、癲癇或昏迷)也較多發生于兒童[7]。發熱和血細胞減少多由致炎細胞因子釋放過多和噬血細胞所致，血細胞減少通常為兩系或三系異常[6]。肝功能不全多表現為肝細胞溶解后肝酶的升高。造成凝血功能障礙的因素較多，如血小板減少、肝損傷、凝血因子的合成功能受損以及彌散性血管內凝血[9]，臨床上可出現消化道出血、鼻出血等。皮膚病學表現也可以是多種多樣，血小板減少可能導致紫癜、瘀點或瘀斑，廣泛的全身性炎癥可能出現紅斑性斑丘疹或廣泛性紅皮病。NK細胞活性降低表明存在潛在的免疫缺陷[10]。

2.2診斷與治療 目前，國際較認可的診斷標準是HLH-2004標準[11-12]，但HLH-2004最初是根據兒童制定的標準，在成年HLH患者中缺乏前瞻性驗證。因此，FARDET等[13]根據一項≥18歲HLH患者的回顧性研究，采用計算HScore中九項標準的總分，以評估成人HLH的可能性，該研究評估了HScore九項標準與HLH的相關性，并使用回歸分析計算每個標準的分數，從而得出HScore臨界值為168。HScore的敏感度為100%，特異度為94.1%，因此與HLH-2004標準相比，診斷準確性略高[14]。繼發性HLH患者的病死率為50%～75%[9,15]，因此HLH明確診斷后應盡早干預。HLH最重要的治療目標是控制免疫反應，目前國內外缺少成人HLH一線治療的前瞻性研究，HLH-94和HLH-2004都是基于兒童HLH的研究，因此成人HLH采用HLH-2004的治療方案時，最常用大劑量的糖皮質激素和依托泊苷治療方案[12]。但成人繼發性HLH還有一個重要的目標是治療原發病，這就使得治療過程更加艱難，越來越多的患者出現治療反應緩慢或緩解后復發[16]。這時，成人繼發性HLH的挽救性治療變得尤為重要。有研究表明，多柔比星脂質體、依托泊苷和甲潑尼龍(DEP方案)聯合用藥對難治性成人HLH有27.0%的完全緩解率和49.2%的部分緩解率。加用培門冬酶或天冬酰胺酶的改良DEP方案治療難治性EB病毒相關HLH的總有效率為85.7%[17-18]。蘆可替尼對HLH小鼠模型具有較好療效，特別是對改善血細胞減少和肝損傷、降低血清炎性因子水平和減輕中樞神經系統受累[19-20]。研究發現，抗γ干擾素單克隆抗體Emapalumab是一種能有效治療繼發性HLH的靶向藥物[21]。對于難治性和復發性成人HLH，相關指南推薦應盡早行異基因造血干細胞移植[2]。

2.3誤診原因分析 ①臨床少見且臨床表現不典型：HLH的發病率低，經常繼發于感染、腫瘤、風濕免疫性疾病，多數患者早期臨床表現不典型、不特異，部分初診醫師對其缺乏認識和警惕，往往在找到臨床常見病和多發病的證據后，未深入思考是否有潛在病因，如惡性腫瘤、結締組織病等的可能，從而導致誤診[22]。本組6例初次就診時均有發熱、乏力表現，其中1例在當地縣醫院完善胸部CT檢查后提示肺部炎癥，實驗室檢查提示血細胞減少、鐵蛋白高、凝血功能紊亂，初診醫師警惕性差，在找到肺部感染證據后未深入探究原發病，僅給予緩解癥狀治療，在治療無效甚至病情加重時才意識到潛在病因的存在。②診斷經驗不足且思維局限：本組3例行胸部CT檢查后提示肺部炎癥，1例行泌尿系統超聲檢查后提示泌尿系統感染，此4例均有血細胞減少，炎癥指標較高，初診醫師經驗不足，對HLH早期臨床表現了解較少，診斷先入為主，且患者臨床表現符合影像學檢查，同時符合常見病、多發病證據，給予草率地診斷及治療，造成誤診，并延誤原發病的治療。③未進行全面綜合輔助檢查：部分接診醫師過分依賴經驗性用藥，僅通過患者臨床表現及體征對疾病做出診斷，未行全面綜合的輔助檢查，從而導致誤診。本組有5例在當地縣醫院未完善骨髓穿刺及病原學檢查就給予經驗性抗感染治療，治療無效后就診于上級醫院。④病史采集不詳細：部分接診醫師病史詢問不詳細，僅通過患者自訴的不適癥狀對疾病進行診斷，未詳細詢問與原發病相關的職業接觸史，容易漏掉重要線索。本組1例原發病為布魯菌病，患者有牛羊動物飼養史，初診醫師忽略特殊人群的接觸史，從而導致誤診。⑤患者認知不足：患者自我保健意識匱乏，缺乏醫學專業知識，容易輕視疾病的嚴重性。本組2例均因自服藥物治療后癥狀稍有好轉，未予重視，病情進一步加重后，自服藥物無效才到醫院就診，一定程度上延誤了治療的時機。

2.4防范誤診措施 ①接診醫師應拓寬診斷思維，加強對HLH相關知識的了解和學習，總結臨床經驗，仔細了解該病與其他疾病的鑒別診斷，提高對該病的警惕性，及早找到該病早期表現的線索。②在臨床上，遇到不明原因的發熱、血細胞減少、鐵蛋白升高、凝血功能異常、肝損傷等表現的患者，應盡可能全面地進行骨髓穿刺、病原學檢查等，結合檢查結果進行診斷；同時，初診醫師應叮囑患者在治療效果差時應及時復查，以免錯過最佳治療時機。③臨床醫師在接診患者時應具有獨立思考和判斷能力，詳細地詢問患者病史，尤其不要遺漏職業接觸史，并全面仔細進行體格檢查，在部分檢查提示異常時，多思考是否有潛在的病因，提高該病的確診率。

綜上所述，成人繼發性HLH早期缺乏特異性臨床表現，常繼發于感染、腫瘤、風濕免疫性疾病，極易誤診。該病的特點是進展迅速，病情兇險，病死率高。在臨床上，唯有加強對其早期臨床表現的認識，提高對相關檢查結果的敏感性，才能減少誤診誤治，遏制病情的進展。