系統免疫炎癥指數與新輔助化療乳腺癌預后的相關性分析

魏宇昕，關勝男，姜 麗

乳腺癌是女性發病率最高的惡性腫瘤，2018年新增乳腺癌210萬例，且近年來其發病率呈增高趨勢，嚴重影響女性身心健康[1-2]。隨著輔助化療、靶向治療的應用，乳腺癌患者預后得到一定程度的改善，但其病死率特別是晚期乳腺癌患者的病死率仍處在較高水平[3]。因此，早期預測乳腺癌患者的預后情況，并及時采用個體化干預，可能有助于改善其預后。近年來，炎癥反應在腫瘤發生及預后評估中的作用逐漸得到重視。如中性粒細胞與淋巴細胞比值(NLR)與食管癌、宮頸癌、淋巴瘤患者的預后關系密切[4-6]。但NLR僅反映炎癥狀況，指標較單一，在腫瘤預后評估中的作用有限。系統免疫炎癥指數(SII)可同時反映免疫狀況和炎癥反應水平，在胰腺導管腺癌總生存期(OS)、小細胞肺癌腦轉移的預測中有較高的準確性[7-8]，但其與乳腺癌預后的關系研究較少。本研究探討SII對新輔助化療乳腺癌患者病理完全緩解(pCR)的預測作用及對預后影響，內容報告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 回顧性分析2015年2月—2020年2月我院378例行新輔助化療乳腺癌的臨床資料。均為女性，年齡(50.76±10.34)歲；臨床分期Ⅰ期33例，Ⅱ期258例，Ⅲ期65例，Ⅳ期22例；人表皮生長因子受體-2(HER-2)陽性148例，雌激素受體(ER)/孕激素受體(PR)陽性236例，Ki-67表達>14%者255例。①納入標準：均行手術切除，且術前經穿刺活檢證實為原發性乳腺浸潤性導管癌；具有新輔助化療指征[9]，術前均行新輔助化療；治療結果完整者。②排除標準：化療前進行內分泌治療、放療者；合并其他腫瘤者；患有血液系統、免疫系統疾病者；近期使用免疫抑制劑者；近期急性感染者。

1.2方法

1.2.1化療前資料收集：通過電子病歷系統收集患者年齡、白蛋白、血紅蛋白、中性粒細胞、淋巴細胞、血小板、臨床分期、脈管癌栓等臨床和病理資料。其中，臨床分期的判斷依據美國癌癥聯合委員會發布的第8版乳腺癌分期系統。SII=中性粒細胞×血小板/淋巴細胞。

1.2.2新輔助化療方案：患者均行新輔助化療，其方案根據免疫組織化學、患者及家屬意愿進行選擇。應用TEC方案96例，EC-T方案102例，AC方案85例，TAC方案58例，AC-T方案37例，具體用藥劑量參照《中國乳腺癌新輔助治療專家共識(2019年版)》[9]。新輔助化療以每21天為1個周期，至少完成4個周期。

1.3療效判定 患者每化療2個周期行乳腺彩超及鉬靶X線檢查，應用RECIST 1.1標準評估病灶變化，然后進行手術切除及術后相應治療(根據術后組織病理結果)。pCR為手術切除后組織病理未見惡性腫瘤證據，或僅存原位癌成分[10]。隨訪(每3個月隨訪1次，末次隨訪時間為2020年12月31日)并記錄患者OS。

2 結果

2.1新輔助化療療效 378例乳腺癌中，經新輔助化療后共72例獲得pCR，pCR率為19.05%。

2.2NLR和SII預測pCR的效能分析 ROC曲線分析顯示，新輔助化療前NLR預測乳腺癌患者獲得pCR的曲線下面積(AUC)為0.760(95%CI：0.677，0.843；P<0.001)，最佳截斷值為2.35。SII預測乳腺癌患者獲得pCR的AUC為0.831(95%CI：0.777，0.884；P<0.001)，最佳截斷值為658.27。NLR預測乳腺癌患者獲得pCR的AUC低于SII(P<0.01)。見圖1。

圖1 NLR和SII預測乳腺癌患者獲得pCR的ROC曲線

2.3不同SII水平乳腺癌患者臨床資料比較 以SII的最佳截斷值658.27為界將患者分為高SII組(>658.27)292例和低SII組(≤658.27)86例。高SII組OS、生存率、年齡、白蛋白水平均低于低SII組，NLR水平、臨床分期Ⅲ～Ⅳ期、有脈管瘤栓、Ki-67表達>14%比率高于低SII組(P<0.05，P<0.01)。兩組血紅蛋白水平、ER/PR和HER-2表達比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表1和圖2。

表1 不同SII水平乳腺癌患者臨床資料比較

圖2 不同SII水平乳腺癌患者的Kaplan-Meier生存曲線

2.4單因素分析 非pCR組白蛋白低于pCR組，NLR、SII、臨床分期Ⅲ～Ⅳ期、有脈管瘤栓、Ki-67表達>14%比率高于pCR組(P<0.05，P<0.01)。兩組年齡、血紅蛋白、ER/PR和HER-2表達比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 影響新輔助化療乳腺癌患者獲得pCR的單因素分析

2.5多因素Logistic回歸分析 以單因素分析中差異有統計學意義的指標為自變量，新輔助化療乳腺癌患者是否獲得pCR為因變量納入多因素Logistic回歸分析，結果顯示NLR>2.35、SII>658.27、有脈管瘤栓、臨床分期Ⅲ～Ⅳ期是新輔助化療乳腺癌患者未獲得pCR的獨立危險因素(P<0.05，P<0.01)。見表3。

表3 影響新輔助化療乳腺癌患者獲得pCR的多因素Logistic回歸分析

3 討論

近年來，雖然我國醫療水平有了很大提高，但乳腺癌患者預后仍不樂觀。調查顯示，我國乳腺癌5年生存率約為82.0%，明顯低于西方發達國家的90.9%[11]。本研究中，378例乳腺癌患者死亡59例(15.61%)，符合上述報道。由于我國為人口大國，患病人數多，因此乳腺癌的精準治療具有重要意義。

新輔助化療在乳腺癌治療中的作用已得到證實，其適應證包括炎性乳腺癌、cT4、cN2以上及具有保乳意愿而原發灶過大期待降期保乳治療者[12]。王麗春[13]研究顯示，新輔助化療聯合保乳術治療，能改善乳腺癌患者預后，其有效率為91.43%。朱月梅等[14]對107例乳腺癌的研究中也得到了類似的結果。但并非所有符合適應證的乳腺癌患者經新輔助化療聯合手術治療后，均能得到理想的預后。pCR是新輔助化療后療效評估的常用指標，獲得pCR的胃癌患者預后較好，3年總生存率超過95%，無復發生存率超過90%[15]。關于新輔助化療后的pCR率，目前不同的研究中結果并不一致。姜聰和黃元夕[16]對387例行新輔助化療乳腺癌的研究發現，pCR率為18.7%。高國璇等[12]研究發現，乳腺癌新輔助化療的pCR率為21.9%。陳卓等[17]研究發現，乳腺癌患者的pCR率為29.6%。本研究經回顧性分析顯示，pCR率為19.05%，與相關文獻報道結果相近[18]，也符合上述報道范圍。分析不同研究間pCR率存在較大差異的原因為：①入選患者的臨床特征不同，如pCR在三陰性乳腺癌或HER-2陽性乳腺癌中應用最廣泛，但其對激素受體陽性或HER-2陰性Luminal型乳腺癌的適用性降低，此類患者的pCR率較低，但如獲得pCR，其預后亦可能較好；②患者的基本特征、研究的樣本量存在差異，檢驗效能各不相同。因此，早期預測乳腺癌患者預后，有助于改善治療結局。但常規使用的乳腺癌預后預測指標如臨床分型、腫瘤分期等準確性有限，相關基因檢測如MCL-1、BRCA等價格昂貴，難以普及應用，故尋找預測乳腺癌預后的新型指標具有重要意義。

隨著研究的深入，免疫和炎癥反應在腫瘤發生及預后評估中的作用逐漸引起重視。在腫瘤的侵襲過程中，其抗原性及釋放的組織因子能夠激活免疫系統，并通過多種途徑發揮抗腫瘤作用[19-20]。NLR是常用的新型標志物，已被證實是多種腫瘤預后不良的危險因素[21]。但最新的研究分析結果顯示，治療前NLR并不能評估食管癌患者預后[22-23]。可能是由于NLR僅能反映炎癥狀況，而缺乏對免疫狀況的評估。本研究經多因素Logistic回歸分析發現，NLR>2.35是新輔助化療乳腺癌患者未獲得pCR的獨立危險因素，但ROC曲線分析顯示，其預測效能較SII低。提示NLR與新輔助化療乳腺癌患者獲得pCR之間有一定的相關性。

SII能更全面反映患者的免疫功能與炎癥反應之間的平衡狀態。SII升高提示血小板及中性粒細胞增多，或淋巴細胞減少，表明體內炎癥反應增強，而免疫功能較弱。中性粒細胞增多能夠從多個方面促進腫瘤的發生及發展，包括促進氧自由基釋放、引起細胞DNA損傷、使抑癌基因失活和癌基因激活、增強腫瘤細胞侵襲能力、促進腫瘤轉移等[24-25]；還能抑制T淋巴細胞活化，降低機體免疫系統對腫瘤細胞的清除能力。血栓形成是腫瘤進展的重要機制，血小板增多不但能增加血液的黏性，引起循環腫瘤細胞的邊集化，利于其穿透基底膜而發生遠處轉移；而且血小板增多會釋放趨化因子及多種蛋白水解酶，增強腫瘤細胞的侵襲性[26-27]。另外，淋巴細胞減少能使機體的免疫監視功能降低，有利于腫瘤的生長及侵襲。孔梁好等[28]研究顯示，高SII膽囊癌患者的1、3、5年生存率顯著低于低SII患者。meta分析顯示，高SII是胰腺癌患者預后不良的獨立危險因素[29]。在行新輔助化療的乳腺癌患者中，亦得到了類似的結果，高SII與更短的預后生存期及更高的復發率關系密切[30]。在HER-2陽性或三陰性乳腺癌患者中，高SII與其生存期縮短呈正相關[31-32]。本研究結果顯示，高SII組OS、生存率、年齡、白蛋白水平均低于低SII組，NLR水平、臨床分期Ⅲ～Ⅳ期、有脈管瘤栓、Ki-67表達>14%比率高于低SII組，提示SII升高與腫瘤分期較高及預后較差相關。多因素Logistic回歸分析顯示，SII>658.27是新輔助化療乳腺癌患者未獲得pCR的獨立危險因素，且ROC曲線分析顯示，SII具有較高的預測效能。

綜上所述，SII升高是新輔助化療乳腺癌患者未獲得pCR的獨立危險因素，且與患者預后不良有關。本研究尚有一定的局限性，一方面為單中心、小樣本量的回顧性分析，可能存在混雜因素的干擾；另一方面，未對SII進行動態監測分析。