缺血性心肌病患者血清DKK3、Gal-3表達(dá)水平及與心室重構(gòu)的關(guān)系

劉鐵紅，董琳琳，高阿妮，胡國玲

缺血性心肌病(ischemic cardiomyopathy, ICM)是指在冠狀動(dòng)脈粥樣硬化基礎(chǔ)上，因冠狀動(dòng)脈狹窄、阻塞導(dǎo)致心肌細(xì)胞處于長期缺血狀態(tài)，從而引起的心肌彌漫性纖維化，在臨床中患者可表現(xiàn)出與原發(fā)性擴(kuò)張型心肌病類似的臨床表現(xiàn)[1-2]。而心肌細(xì)胞代償性肥厚、細(xì)胞凋亡、心肌纖維化等一系列的心室重構(gòu)過程是導(dǎo)致ICM患者病情進(jìn)展的主要病理基礎(chǔ)[3]。抑癌基因DKK3是能夠參與心室重構(gòu)與血管平滑肌細(xì)胞分化的一種分泌性糖蛋白，目前DKK3已被證實(shí)在組織、腫瘤發(fā)育過程中發(fā)揮著重要的作用，且有研究顯示，DKK3在抗心室重構(gòu)和動(dòng)脈粥樣硬化過程中具有重要的作用[4]。半乳糖凝集素-3(Gal-3)是新發(fā)現(xiàn)的生物標(biāo)志物，已被證實(shí)為影響急慢性心力衰竭預(yù)后的獨(dú)立生物標(biāo)志物，在心力衰竭預(yù)后評估中具有重要的使用價(jià)值[5]。基于此，本文收集ICM患者的臨床資料，分析DKK3、Gal-3在ICM患者血清中的表達(dá)情況及與心室重構(gòu)的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1一般資料 收集2018年1月—2020年5月我院收治的ICM 61例為ICM組，其中男32例，女29例；年齡53～86(68.15±4.88)歲。①納入標(biāo)準(zhǔn)：臨床資料完整；經(jīng)臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室、影像學(xué)檢查等確診為ICM[6]：有明確心肌壞死或缺血的證據(jù)，心電圖提示心肌壞死，心臟超聲提示心臟存在室壁運(yùn)動(dòng)降低或消失，體格檢查可見心臟有明顯擴(kuò)大等；患者對本研究知情并簽署知情同意書。②排除標(biāo)準(zhǔn)：心包炎、心肌炎等其他原因?qū)е碌男募〔≌撸缓喜盒阅[瘤者；既往行心臟起搏器植入術(shù)者；近期存在嚴(yán)重創(chuàng)傷者。另選取同期體檢健康志愿者53例為健康組，其中男29例，女24例；年齡53～86(68.34±4.19)歲。兩組性別、年齡比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)執(zhí)行。

1.2方法

1.2.1DKK3、Gal-3檢測方法：ICM組入院后次日、健康組體檢日空腹抽取靜脈血液3 ml，使用離心機(jī)3000 r/min離心處理，分離上清液，待測。DKK3及Gal-3均使用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)進(jìn)行檢測，DKK3試劑盒由武漢伊萊瑞特生物科技股份有限公司提供，Gal-3試劑盒由武漢云克隆科技股份有限公司提供。全自動(dòng)酶標(biāo)儀由芬蘭Thermo公司提供。

1.2.2超聲心動(dòng)圖檢測：在檢查時(shí)受檢者體位選擇左側(cè)臥位，使用美國GE公司提供的超聲心動(dòng)圖機(jī)(Voluson S8)進(jìn)行檢查。使用M4S探頭，測量左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)、左心房內(nèi)徑(LA)、右心室內(nèi)徑(RV)和左心室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)。檢測均由影像科專業(yè)人員進(jìn)行操作。

1.3觀察指標(biāo) 比較兩組血清DKK3、Gal-3的表達(dá)水平以及心功能指標(biāo)，分析血清DKK3、Gal-3表達(dá)與心室重構(gòu)的相關(guān)性。

2 結(jié)果

2.1血清DKK3、Gal-3表達(dá)水平比較 ICM組血清DKK3表達(dá)水平明顯低于健康組，Gal-3表達(dá)水平則明顯高于健康組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見表1。

表1 ICM和體檢健康志愿者兩組血清DKK3、Gal-3表達(dá)水平比較

2.2心功能指標(biāo)比較 ICM組LVEF明顯低于健康組，LVEDD明顯高于健康組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。兩組LA、RV比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 ICM和體檢健康志愿者兩組心功能指標(biāo)比較

2.3血清DKK3、Gal-3表達(dá)與心室重構(gòu)的相關(guān)性分析 Pearson相關(guān)性分析顯示，血清DKK3表達(dá)與LVEF呈正相關(guān)，與LVEDD呈負(fù)相關(guān)(P<0.05，P<0.01)；血清Gal-3表達(dá)與LVEF呈負(fù)相關(guān)，與LVEDD呈正相關(guān)(P<0.05，P<0.01)。血清DKK3、Gal-3表達(dá)與LA、RV均無相關(guān)性(P>0.05)。見表3和圖1。

圖1 ICM患者血清DKK3、Gal-3表達(dá)與心室重構(gòu)的相關(guān)性散點(diǎn)圖

表3 ICM患者血清DKK3、Gal-3表達(dá)與心室重構(gòu)的相關(guān)性分析

3 討論

ICM起病較隱匿，大多數(shù)患者在就醫(yī)時(shí)已經(jīng)出現(xiàn)嚴(yán)重的心臟擴(kuò)大及心功能障礙，嚴(yán)重影響患者的預(yù)后及生活質(zhì)量，給心血管內(nèi)科醫(yī)師的臨床工作帶來巨大挑戰(zhàn)[7]。早期發(fā)現(xiàn)及治療是降低ICM患者病死率的關(guān)鍵，有研究發(fā)現(xiàn)，ICM以冠狀動(dòng)脈粥樣硬化為基礎(chǔ)發(fā)生心室重構(gòu)，進(jìn)而引起心功能障礙，因此對于ICM的防治要以控制冠狀動(dòng)脈粥樣硬化為基礎(chǔ)，同時(shí)對心室重構(gòu)進(jìn)行干預(yù)，可有效降低患者的病死率[8-10]。

Gal-3屬于炎癥信號的調(diào)控因子，可促進(jìn)單核細(xì)胞分化為巨噬細(xì)胞，同時(shí)可促使巨噬細(xì)胞釋放趨化因子及炎性因子，進(jìn)一步引發(fā)大量炎性介質(zhì)的釋放[11]。Gal-3在心肌纖維化及心室重構(gòu)發(fā)展過程中發(fā)揮了重要的作用，可反映心肌重構(gòu)細(xì)胞活性[12]。有研究發(fā)現(xiàn)，在慢性心力衰竭患者血漿Gal-3表達(dá)水平明顯升高，且獨(dú)立于氨基末端腦鈉肽前體之外[13-14]。也有研究表明，ICM患者血漿Gal-3表達(dá)水平明顯高于非ICM心力衰竭患者及正常健康人群[15]。在本研究中，ICM組血清Gal-3表達(dá)水平明顯高于健康組，且經(jīng)相關(guān)性分析顯示，血清Gal-3表達(dá)與LVEF呈負(fù)相關(guān)，與LVEDD呈正相關(guān)，提示Gal-3參與了ICM患者心室重構(gòu)的過程，也可反映患者心臟結(jié)構(gòu)變化情況，對評估ICM患者預(yù)后有積極意義，與以往研究結(jié)果相符[16-18]。

DKK3在機(jī)體多個(gè)器官組織細(xì)胞內(nèi)均可表達(dá)，在心臟、肝臟、大腦中表達(dá)水平較高[19]。近年來隨著研究不斷深入，逐漸發(fā)現(xiàn)DKK3在抗動(dòng)脈粥樣硬化和心室重構(gòu)過程中具有重要作用[20]。相關(guān)研究報(bào)道顯示，DKK3對凋亡信號調(diào)節(jié)激酶具有調(diào)節(jié)作用，可抑制肥胖并改善胰島素抵抗，還能降低肝臟脂肪變性[21-22]。動(dòng)脈粥樣硬化的病理特征為炎癥反應(yīng)、內(nèi)皮功能障礙、血管壁硬化等，在相關(guān)研究中發(fā)現(xiàn)，DKK3不僅在保證內(nèi)皮細(xì)胞完整性上具有重要的作用，還參與內(nèi)皮細(xì)胞損傷后的修復(fù)過程[23-24]。內(nèi)皮細(xì)胞是避免血管受損的重要屏障，一旦其出現(xiàn)損傷，就是動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)展的初始環(huán)節(jié)[25]。張艷等[26]研究發(fā)現(xiàn)，存在DKK3基因缺陷的動(dòng)物模型出現(xiàn)內(nèi)皮損傷后發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化的程度比DKK3基因正常動(dòng)物模型更為嚴(yán)重，且血管內(nèi)斑塊增大的速度也明顯更快，說明DKK3在動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生和發(fā)展過程中發(fā)揮了重要作用，其對血管內(nèi)皮細(xì)胞具有保護(hù)作用。有研究發(fā)現(xiàn)，DKK3與心肌梗死及冠心病患者心室重構(gòu)的發(fā)生有關(guān)[27-28]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，ICM組血清DKK3表達(dá)水平明顯低于健康組，進(jìn)一步相關(guān)性分析顯示，血清DKK3表達(dá)與LVEF呈正相關(guān)，與LVEDD呈負(fù)相關(guān)，提示DKK3可能具有改善心室重構(gòu)的作用，能夠起到心臟保護(hù)作用。

綜上所述，在ICM患者血清中DKK3表達(dá)下調(diào)，Gal-3表達(dá)上調(diào)，二者與ICM心室重構(gòu)均存在相關(guān)性，可為ICM病情評估及臨床診療提供新的方向，DKK3可成為治療ICM的新靶點(diǎn)。