基于計算機圖形分析的中重度子宮內膜異位癥患者保守性手術后GnRH-a治療前后腦的功能磁共振研究

陳麗 楊帆

摘要：子宮內膜異位癥是育齡期婦女最常見、多發的疾病之一，是指子宮內膜組織在子宮以外的部位出現、浸潤并生長繼而引發包塊、疼痛、不孕等。促性腺激素釋放激素（GnRH）是下丘腦分泌的10肽激素，對生殖調控具有重要意義;fMRI用于疾病的病理生理機制研究、診斷和預后還處于起步階段。本研究通過治療前后（EMS）MRI數據采集發現中重度子宮內膜異位癥與大腦中廣泛存在的連接障礙有關。進一步對治療前后患者的靜息狀態功能性磁共振成像數據掃描結果表明，與治療前相比，EMS患者在視聽信息處理、感覺運動系統、社會認知等方面表現出明顯的FCD改變。提示楔前葉在EMS保守性手術后GnRH-a治療中起著關鍵作用，為子宮內膜異位癥的腦部神經解剖探索提供了新的研究方向，為內異癥的中樞發病機制提供科學依據

關鍵詞：子宮內膜異位癥，計算機圖形分析，GnRH-a，功能磁共振

【中圖分類號】R711.74 【文獻標識碼】A 【文章編號】1673-9026（2022）02-01

1、 引言

子宮內膜異位癥300多年來一直是婦科良性疾病但具有類似惡性腫瘤遠處轉移和種植生長的能力[1]。疼痛、包塊和不孕是該病的三大癥狀體征，但病因卻一直沒能明確[2]。目前子宮內膜異位癥被作為一種慢性病，一組綜合征，面臨進一步的探索和研究[3]。

疼痛作為子宮內膜異位癥的三大癥狀之一，80%以上的患者有明顯的疼痛[4]。疼痛是個復雜的心理生物學過程和個體主觀感受，測量和評估疼痛也有一定困難，因此尚需要對各種疼痛和不同類型、不同解剖部位的關系進行研究，同時需深入探討神經解剖機制，進一步探索其在內異癥疼痛發生中的地位和作用。

本研究應用靜息態和多模態功能磁共振（functional magnetic resonance imaging， fMRI）技術[5]， 對中重度子宮內膜異位癥患者保守性手術治療后，用促性腺激素釋放激素激動劑（gonadotropin releasing hormone agonist，GnRH-a）進行治療前后，采用神經影像技術，利用大尺度腦結構和功能連接分析，以及模式識別等多種神經影像學手段，采集患者的fMRI數據，觀察中重度子宮內膜異位癥患者是否存在大腦結構和功能的改變。

2、 研究方法及技術路線

2.1 篩選接受保守性手術后的中重度子宮內膜異位癥患者

本研究擬納入20名接受保守性手術的中重度子宮內膜異位癥患者和20名年齡匹配的健康育齡期女性，所有受試者均簽署知情同意書。本研究經四川大學華西第二醫院倫理委員會審核通過，研究過程遵守赫爾辛基宣言。受試者的納入和排除標準如下：

治療組納入標準：

a. 年齡18-45歲育齡期女性;

b. 術前月經周期規律（28±5天）;

c. 有典型的“子宮內膜異位癥”臨床癥狀半年以上，如：繼發性進行性加重的痛經、慢性盆腔痛、性交痛、肛門墜脹、B超提示盆腔結節及包塊（子宮內膜異位囊腫）等;

d. 按照美國生殖醫學會（American Social for Reproductive Medicine， ASRM）分期標準，為III-IV期（評分大于16分）;

e. 進行保守性手術：即病灶切除術。保留患者的生育功能，手術盡量切除肉眼可見的病灶、剔除卵巢子宮內膜異位囊腫以及分離粘連。

f. 右利手;

g. 簽署知情同意書;

健康對照組納入標準：

受試者一個月內婦科檢查及陰道B超排除子宮內膜異位癥，余符合治療組a、b、f、g要求。

排除標準（2組均相同）：

a. 合并其他原因可能引起的慢性盆腔痛（如腰椎間盤突出癥等）、肩周炎，頸椎疾?。?/p>

b. MRI檢查前6個月內接受過相關藥物治療，如GnRH-a、口服避孕藥、或其他作用于中樞神經系統的藥物等;

c. MRI檢查前24小時內服用過止疼藥、鎮靜劑，6小時內服用茶、咖啡、含興奮劑飲料等;

d. MRI檢查前伴有惡心、嘔吐等不適癥狀;

e. 患有腦部疾病或腦外傷史;

f. 患有抑郁癥，焦慮癥，或其他精神疾病;

g. 合并心、腦血管，肝腎功能異常等嚴重內外科合并癥;

h. MRI檢查禁忌者，如體內金屬植入物，幽閉恐懼癥等;

i. 短期內有妊娠計劃或正在妊娠或剛完成生育者;

j. 研究者認為可能存在的其他醫學或心理疾病不能配合完成本研究。

擬采集各組治療前、中、后的臨床評估和多模態腦影像數據。

2.2 保守性手術治療后GnRH-a 治療方法及MRI數據采集時間

保守性手術即病灶切除術。保留患者的生育功能，手術盡量切除肉眼可見的病灶、剔除卵巢子宮內膜異位囊腫以及分離粘連。適合于年齡較輕或需要保留生育功能者。保守性手術以腹腔鏡作為首選。術后第一次月經來潮時第1-2日，患者進行GnRH-a（商品名：注射用醋酸曲普瑞林，達菲林）治療，3.75mg， 肌肉注射。每28天1次，共用3～6個月或更長時間。

首次掃描：20名正常對照組受試者和20名治療組患者分別于月經來潮第1-2天行fMRI掃描。此次數據作為該項目研究基線。治療組患者，在保守性手術評分后，確定為中重度子宮內膜異位癥，術后首次月經來潮第1-2天，GnRH-a治療前，對其進行第二次fMRI掃描。GnRH-a第二次治療后第1-2天，對其進行第三次fMRI掃描。GnRH-a治療終止后，6-8周月經恢復正常周期的月經來潮第1-2天，對其進行第四次fMRI掃描。所有受試者每次撿查前均需在磁共振室外休息至少15分鐘以上。

2.3 具體技術路線如下圖所示：

3.實驗結果

通過治療前子宮內膜異位癥（EMS）MRI數據采集發現中重度子宮內膜異位癥與大腦中廣泛存在的連接障礙有關。但是，EMS中功能連接模式的頻率特異性變化尚不明確。我們進一步對治療前后患者的靜息狀態功能性磁共振成像數據掃描來評估慢-4 （0.027-0.073 Hz）和慢-5 （0.01-0.027 Hz）的功能連接密度（FCD）。結果表明，兩種頻帶的FCD存在顯著差異，主要存在于默認網絡（DMN）和皮層下區域。與治療前相比，EMS患者在視聽信息處理、感覺運動系統、社會認知等方面表現出明顯的FCD改變。在慢4頻段，左側楔前葉的FCD顯著降低，慢-4波段，楔前葉和其他DMN區域的功能連接也降低。此外，楔前葉FCD的變化與慢4帶臨床癥狀呈負相關，提示楔前葉在EMS保守性手術后GnRH-a治療中起著關鍵作用。

4.結語

當前子宮內膜異位癥的治療遇到了瓶頸，許多臨床治療不規范，方法缺乏實在的循證醫學證據，復發率較高，對疼痛對策十分有限，不孕癥治療困難。雖然目前倡導的從基礎到臨床進一步考慮治療對策，利用在位內膜決定論提供源頭治療，期盼標本兼治[6]，同時也有根據干細胞理論，改善微環境，減少干細胞的異常脫落或干擾其分化過程，達到治療目的[7]。但這些治療都缺乏臨床數據的驗證。

本研究通過治療前后（EMS）MRI數據采集發現中重度子宮內膜異位癥與大腦中廣泛存在的連接障礙有關。進一步對治療前后患者的靜息狀態功能性磁共振成像數據掃描結果表明，與治療前相比，EMS患者在視聽信息處理、感覺運動系統、社會認知等方面表現出明顯的FCD改變。提示楔前葉在EMS保守性手術后GnRH-a治療中起著關鍵作用。為子宮內膜異位癥的腦部神經解剖探索提供了新的研究方向。

參考文獻：

[1]Vercellini P， Viganò P， Somigliana E， Fedele L Nat Rev Endocrinol. Endometriosis： pathogenesis and treatment. 2014 May; 10 （5）： 261-75.

[2]Uccella S， Cromi A， Casarin J， Bogani G， Pinelli C， Serati M， Ghezzi F. Laparoscopy for ureteral endometriosis： surgical details， long-term follow-up， and fertility outcomes. Fertil Steril. 2014， Jul; 102 （1）： 160-166.

[3]中華醫學會婦產科學分會子宮內膜異位癥協作組。中華婦產科雜志，2015，50（3）：161-169.

[4]Zang Y F， He Y， Zhu C Z， et al. Altered baseline brain activity in children with ADHD recealed by resting-state function MRI [J]. Brain and Development， 2007，29（2）：83-91.

[5]Assessment of cerebral embolism and vascular reserve parameters in patients with carotid artery stenosis[J]. Przemyslaw Puz，Anetta Lasek-Bal，Tomasz Urbanek，Zofia Kazibutowska. Neurologia i Neurochirurgia Polska. 2016（5）

[6]Independent component analysis of resting state activity in pediatric obsessive‐compulsive disorder[J].Patricia Gruner，An Vo，Miklos Argyelan，Toshikazu Ikuta，Andrew J. Degnan，Majnu John，Bart D. Peters，Anil K. Malhotra，Aziz M. Ulu，Philip R. Szeszko. Hum Brain Map.2014（10）

[7]Efficacy of GnRH-a and gestrinone to prevent postoperative endometriosis recurrence. Cui J，Chen H. J Modern Clin Med . 2009

項目基金：四川省醫學科研青年創新課題（NO：Q18013）