抗程序性死亡因子-1/程序性死亡配體1單抗治療進展期非小細胞肺癌療效及對腫瘤浸潤T細胞密度和分布的影響

何維清

惠陽三和醫院腫瘤科，廣東 惠州 516211

肺癌是發病率占第一位的惡性腫瘤疾病，其中85%以上的患者屬于非小細胞肺癌（NSCLC），因患者早期癥狀不典型，所以半數以上患者一旦確診，常處在疾病中晚期階段，對這一階段的患者通常是應用放化療治療方式，雖然這一治療方式可延長患者生存時間，而化療在殺滅癌細胞的同時同樣會損傷正常細胞，造成副作用的出現，影響患者治療依從性［1］。基于常規化療治療疾病的局限，臨床中不斷深入對腫瘤的治療研究，實際中也取得一定進展，發現程序性死亡因子-1（PD-1）/程序性死亡配體1（PD-1 ligand，PD-L1）可改善腫瘤微環境，發揮免疫抵抗的作用［2］。在對進展期NSCLC局部維持化療患者的國外大型實驗中PD-1/PD-L1 通路的免疫抑制劑的療效、安全性均得到證實，但是國內對相關用藥治療的報道大多是對國外研究進行綜述，而論著類的研究相對較少［3］。本研究旨在探討進展期NSCLC 給予抗PD-1/PD-L1 單抗治療方式的價值，報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017 年2 月—2020 年4 月在惠陽三和醫院收治的70 例進展期NSCLC 患者作為研究對象。隨機分成實驗組和對照組，其中實驗組35 例，男21 例，女14 例，年齡45～72 歲，平均（61.24±2.05）歲，國際腫瘤分期TNM 為Ⅲa期14 例，Ⅲb 期13 例，Ⅳ期8 例。對照組35 例，男20 例，女15 例，年齡46～72 歲，平均年齡（61.15±2.03）歲，TNM分期為Ⅲa 期14 例，Ⅲb 期14 例，Ⅳ期7 例。兩組患者一般資料具有可比性（P＞0.05）。

納入標準：（1）患者均經組織病例學檢查確診且進展期NSCLC。（2）年齡在18 周歲以上。（3）自愿參加并且簽署知情同意書。排除標準：（1）存在抗腫瘤免疫治療史。（2）合并自身免疫系統疾病及腫瘤腦部轉移。（3）精神疾病且依從性差。

1.2 方法

對照組應用常規的治療方式，具體使用多西他賽注射液（深圳萬樂藥業有限公司，國藥準字H20052067，規格0.5 ml：20 mg），75 mg/m2，3 周/次。實驗組則應用納武利尤單抗注射液（Bristol-Myers Squibb Holdings Pharma，Ltd.Liability Company，注冊證號S20180015，規格10 mg/ml），每次劑量為3 mg/kg，靜脈滴住1 h，每隔2周用藥1次。

在此基礎上兩組均維持原本二線（培美曲塞+維生素B12）或三線（異環磷酰胺+長春瑞濱+順鉑）治療方案。

對兩組患者的治療時間均為3 個月，期間不用對療效干擾的治療藥物以確保對比的合理。

1.3 觀察指標

參照實體瘤療效評價標準進行兩組療效評價［4］。具體將療效分成完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩定（SD）與疾病進展（PD）四個等級。治療總有效率=（CR+PR）/總數×100%。觀察兩組患者治療前后外周血腫瘤T 細胞密度及分布情況。具體方法是采集治療前后空腹靜脈血液3 ml，將血液置入抗凝試管中，經3 000r/min 的離心速度持續離心15 min，靜置分離血清，借助流式細胞儀檢測各組血清CD3+、CD4+、CD8+指標水平，計算CD3+/CD4+、CD3+/CD8+、CD4+/CD8+比值。參照世衛組織制定的抗癌藥不良反應標準［5］，觀察治療的安全情況，可由患者本人、責任護士進行觀察及統計。

1.4 統計學方法

數據采用SPSS 21.0 軟件進行統計分析，計量資料以均數±標準差（±s）表示，組間比較采用t檢驗，計數資料以例數和百分比（%）表示，組間比較采用χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者療效情況

兩組臨床療效情況，實驗組總有效率高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者療效情況

2.2 兩組患者腫瘤浸潤T細胞密度與分布情況

治療后實驗組血清CD3+/CD4+、CD4+/CD8+指標水平顯著高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），實驗組CD3+/CD8+水平顯著低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者腫瘤浸潤T細胞密度與分布情況

2.3 兩組患者不良反應發生情況

觀察組在兩組治療期間發生的不良反應情況，表現為總發生率實驗組明顯要比對照組更低，差異有統計學意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者不良反應發生情況

3 討論

PD-1/PD-L1 信號通路同多種腫瘤疾病的關聯緊密，在腫瘤微環境中信號表達上調情況明顯［6］。根據腫瘤病機借助能夠抵抗PD-1/PD-L1 通路的藥物則能通過對信號通路的阻斷以有效激活淋巴細胞活性，繼而達到良好治療的效果及提高惡性腫瘤病患的生存時間。

本次研究中，探討了對進展期的NSCLC患者，應用抗PD-1/PD-L1 單抗的治療方式對于疾病治療的療效，得出的結果是在治療效果上，總有效率表現為實驗組較對照組明顯更高。同時在治療后外周血T 細胞各水平均改善，實驗組改善幅度較對照組顯著。分析原因主要是抗PD-1/PD-L1 單抗作為重要的免疫檢查點抑制劑抗體，可阻斷PD-1 介導的信號通路及恢復腫瘤免疫，在對NSCLC 患者的治療上通過藥物的使用對腫瘤發展抑制可達到良好治療效果。進展期NSCLC的患者機體常處在免疫抑制狀態，會影響CD3+、CD4+、CD8+細胞因子的表達，其中CD3+/CD4+在腫瘤疾病中主要是通過分泌細胞因子以活化單核細胞及巨噬細胞，誘導期生成免疫應答以發揮抗腫瘤的作用，CD4+、CD8+屬于輔助性T 淋巴細胞，在正常情況下外周血腫這兩種因子處在動態平衡狀態，這樣便于維持機體正常免疫功能，而在NSCLC 患者中CD4+/CD8+處在抑制的狀態［7］。應用抗PD-1/PD-L1 單抗用于進展期NSCLC 可通過改善機體免疫功能，有效解除機體免疫抑制狀態，提升臨床療效。研究中也觀察用藥安全性情況，經治療期間的不良反應統計，總發生率表現為實驗組要遠比對照組更低，這也提示抗PD-1/PD-L1單抗治療方式的用藥安全性也高，分析原因主要是單抗藥物作為一種人源化的單克隆抗體，相較于普通的化療治療藥物更加容易被患者所接受，長期堅持用藥使得治療效果滿意。

綜上所述，針對進展期的非小細胞肺癌患者，在對疾病的治療上采取抗PD-1/PD-L1 單抗治療方式能夠取得良好的治療效果，有效阻止腫瘤疾病的持續進展，發揮良好治療效果，同時改善外周血T 細胞密度及分布情況，治療期間的不良反應發生率也較低，因此值得推廣應用。