4D-CT檢測非小細胞肺癌立體定向放療中呼吸運動引起危及器官劑量的變化

李強 陳維軍 李玉成 李國棟 賈勇士

肺癌是目前全球最常見的惡性腫瘤之一，全世界每年大約有150萬例被新診斷為肺癌，130萬例患者因肺癌而死亡，5年生存率僅16.1%；無論男女，肺癌的發病率和病死率均居首位，分別為11.6%和18.4%[1-4]。2018年，我國男女肺癌分別占總癌癥病例的21.9%和13.3%，占癌癥死亡總數的26.4%和20.3%[5]，其中非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）為常見的病理類型 ，約占肺癌的80%[6]。目前，對于早期NSCLC患者首選的根治方法為手術治療，以放、化療為主的綜合治療是晚期NSCLC治療的主要手段[7-9]。放射性肺炎（radiation pneumonia,RP）作為常見的并發癥，發生后多不可逆，目前尚無有效的治療方法。文獻報道，中度以上的RP發生率為10%～20%[10-11]。筆者采用四維計算機斷層掃描（four-dimensional computed tomography,4D-CT），研究在其輔助下NSCLC患者呼吸運動所致肺、脊髓等危及器官（organs at risk,OAR）劑量的變化，保證放療的質量，并努力提高放療的增益比，為NSCLC患者立體定向放射治療（stereotactic body radiation therapy,SBRT）的制定提供參考。

1 對象和方法

1.1 對象 收集2020年1至10月浙江省人民醫院放療中心收治的NSCLC患者22例，男12例，女10例，年齡36～64歲；未接受手術治療。根據腫瘤位置分為內部腫瘤組（腫瘤完全位于肺內部且與胸壁距離≥1 cm）11例和邊緣腫瘤組（腫瘤位于肺內靠近胸壁且距離胸壁＜1 cm）11例。內部腫瘤組男6例，女5例，平均年齡（47.7±11.1）歲；邊緣腫瘤組男6例，女5例，平均年齡（48.1±13.8）歲，兩組患者性別、年齡的比較差異均無統計學意義（均P＞0.05）。本研究經本院醫學倫理委員會批準，所有患者均知情同意。

1.2 方法

1.2.1 CT定位 22例患者均采用正仰臥位，雙上肢交叉抱肘置于額前，使用CT模擬定位機（Discovey 590 RT,GE,Wisconsin USA）行4D-CT掃描。掃描范圍：上界位于環狀軟骨水平，下界位于膈肌下緣水平；掃描層厚2.5 mm。掃描結束后圖像重建，將每個呼吸周期的圖像平均分成10個時相，獲得10個不同呼吸時相的4D-CT序列，T0（0%）定義為吸氣末（end-inhalation,EI）時相，T5（50%）定義為呼氣末（end-exhalation,EE）時相。通過重建4D-CT圖像，可以獲得最大密度投影（maximum intensity projection,MIP）圖像和平均密度投影（average intensity projection,AIP）圖像。所需圖像經DICOM網絡傳輸到RayStationV4.7.5.4治療計劃系統（Research,Stockholm,Sweden），AIP圖像主要用來制定治療計劃，MIP圖像主要用來生成內靶區（internal gross tumor volume,IGTV）。

1.2.2 靶區勾畫和計劃設計 根據國際輻射學單位委員會（International Commission Radiological Units,ICRU）62和83號報告[12-13]對22例患者進行SBRT的靶區和OAR進行勾畫。在0%～90%10個呼吸時相分別勾畫出腫瘤靶區（gross tumor volume,GTV），使用 RayStation軟件生成IGTV，將IGTV投影到AIP圖像上面，前后、左右方向外擴0.5 cm、上下方向外擴1.0 cm生成計劃靶區（planning target volume,PTV）。在10個呼吸時相分別勾畫肺、脊髓以及體表外輪廓。在RayStation治療計劃系統的AIP圖像上進行調強計劃設計，采用等中心多野照射，設置10～13個射野進行計劃評估使其滿足臨床需求，然后將AIP圖像上的計劃通過形變配準技術分別投影到患者的10個呼吸時相，得到10個呼吸時相靶區和OAR的劑量分布。

由于本實驗研究的是患者肺、脊髓等OAR劑量的變化，所以需要在每個CT時相勾畫肺組織、脊髓以及體表外輪廓，10個時相勾畫的GTV已經去除了該時相的肺體積，用肺體積的變化來代表呼吸運動。將AIP圖像上得到的肺體積變化作為對照組。

采集以下數據：肺內5 Gy、20 Gy以及30 Gy劑量下的絕對體積 V5、V20、V30以及肺平均劑量（Dmean-lung），體內5 Gy、20 Gy以及30 Gy劑量下的絕對體積V5、V20、V30以及體平均劑量（Dmean-external），統計脊髓最大劑量（Dmax-sp）和體最大劑量（Dmax-external），所有數據都歸一到AIP圖像對應的參數上進行統計分析。

2 結果

2.1 不同時相內部腫瘤組、邊緣腫瘤組患者的肺、體劑量的變化 兩組患者肺的呼吸運動引起的肺劑量、體劑量變化趨勢均和肺體積的變化趨勢相反，且變化幅度均小于肺體積的變化。不同時相兩組患者的肺、體劑量的變化見圖1、2。

圖1 不同時相內部腫瘤組患者的肺、體劑量的變化

圖2 不同時相邊緣腫瘤組患者的肺、體劑量的變化

2.2 內部腫瘤組和邊緣腫瘤組患者OAR劑量變化的比較 兩組患者肺 V20、肺 V30、體 V20、Dmean-external的變化差異均有統計學意義（均 P＜0.05），而肺 V5、Dmean-lung、體 V5、體 V30、Dmax-sp、Dmax-external的變化差異均無統計學意義（均 P＞0.05），見表 1。

表1 內部腫瘤組和邊緣腫瘤組患者OAR劑量變化的比較（%）

2.3 兩組患者各自肺體積變化和肺、體劑量變化的比較 內部腫瘤組患者肺體積的變化與肺、體劑量變化的差異均有統計學意義（均P＜0.05），見表2；邊緣腫瘤組患者肺體積的變化和肺、體劑量變化的差異均無統計學意義（均P＞0.05），見表3。

表2 內部腫瘤組患者肺體積變化和肺、體劑量變化的比較（%）

表3 邊緣腫瘤組患者肺體積變化和肺、體劑量變化的比較（%）

2.4 兩組患者V5、V20、V30劑量分布圖 見圖3（插頁）。

圖3 內部腫瘤組和邊緣腫瘤組患者V5、V20、V30劑量分布圖（a：內部腫瘤組；b：邊緣腫瘤組）

3 討論

兩組患者由肺的呼吸運動引起的肺、體劑量的變化趨勢均與肺體積的變化趨勢相反，且變化幅度均小于肺體積的變化幅度。為了保證患者治療時劑量投照的準確性，理想的呼吸運動對肺、體劑量的影響越小越好；影響越小，投照越準確，靶區的適形度越高，既能保證患者靶區獲得足夠劑量的照射，又能使靶區周邊正常組織和OAR避免不必要的照射。

本研究發現，患者T0（0%）時相肺的體積最大，此時的肺劑量和體劑量處于最小值；患者T5（50%）時相肺體積最小，此時的肺劑量和體劑量處于最大值；肺劑量V20的最大值出現在60%時相，延后于50%時相，可能是患者呼吸訓練不夠導致呼吸不夠規律所致。

由表2可以看出，患者呼吸運動引起肺劑量的變化幅度要明顯大于體劑量的變化幅度，這主要是由于所有行SBRT的患者均使用了熱塑模來進行體位固定，熱塑模在一定程度上限制了胸壁受呼吸運動的影響，而肺體積的改變主要是由于膈肌的上下運動產生，這就使得體部體積的改變小于肺體積的改變，進而導致呼吸運動對肺劑量的影響大于對體劑量的影響。肺、體平均劑量的變化幅度均相應的小于肺、體V20、V30的變化幅度，同時也略大于對應的肺、體V5的變化幅度；兩組患者肺V20、V30OAR劑量變化的差異均有統計學意義（均P＜0.05），這是因為肺劑量是基于SBRT治療計劃的，SBRT特點是輻射劑量在病灶周圍形成快速跌落，導致靶區附近的劑量高度集中，呼吸引起的靶區動度對劑量的改變比較明顯，所以V20、V30的劑量變化較大。

本研究對內部腫瘤組患者肺體積和肺、體劑量的各項指標進行比較，可以看出內部腫瘤組患者肺體積的變化幅度和肺、體劑量的變化幅度差異均有統計學意義（均P＜0.05），這是因為內部腫瘤組患者的靶區靠近肺的中心位置，受肺呼吸運動的影響尤為顯著，隨著肺的呼吸運動，肺、體劑量的變化幅度明顯大于肺體積的變化，差異有統計學意義。表3則對邊緣腫瘤組患者的肺體積和肺、體劑量的各項指標進行了比較，結果表明邊緣腫瘤組患者肺體積的變化和肺、體劑量變化的差異均無統計學意義（均P＞0.05），因為邊緣腫瘤患者靶區靠近肺的周邊胸壁位置，胸壁外部由體膜固定束縛，受肺呼吸運動的影響較小，隨著肺的呼吸運動，肺體積的變化和肺、體劑量變化的幅度較小相近，故差異無統計學意義。由表2和表3可以發現，內部腫瘤組和邊緣腫瘤組患者的肺體積的變化幅度均大于對應組內肺、體劑量的變化幅度，這個區別在圖1和圖2中可以很直觀的看出。

肺癌患者放療有必要對正常的肺組織進行有效保護。肺是并聯器官，肺組織的損傷不僅與其受照射的劑量相關，還與受照射的體積密切相關。有文獻報道，SBRT治療的患者中2～4級RP的總發生率為9.4%，癥狀與平均劑量和V20顯著相關[14]。接受術后放療的患者肺組織對低劑量尤其敏感，應優先考慮肺總V5約束，尤其是65歲或65歲以上的患者[15]。放療由普放、適形，發展到調強放射冶療，有越來越多的X線輻射被應用到肺癌的臨床治療中，而在這過程中，就有更多的正常組織會暴露在低劑量的射線輻射中，所以對于肺組織受射線照射的低劑量區也應該給予充分的重視。

本文研究了不同呼吸時相兩組患者的Dmax-sp，結果發現兩組患者Dmax-sp比較差異無統計學意義（P＞0.05），因為呼吸運動對脊髓的影響較小；兩組患者Dmax-sp的變化幅度均明顯小于肺體積的變化幅度[內部腫瘤組的（98.96±2.09）%，邊緣腫瘤組（99.96±1.89）%]；兩個指標內部腫瘤組的變化差異略高于邊緣腫瘤組，是因為內部腫瘤組患者的靶區位于體中，更接近脊髓，所以隨著靶區運動，對脊髓劑量的波動更大。

放射性脊髓損傷就是放射治療后出現的一種少但是卻比較嚴重的并發癥，放射性脊髓損傷的發生率為0.8%～3.5%。放射損傷和放療照射的最大劑量相關性較大，所以在放療過程中，脊髓是需要重點保護的。脊髓接受45 Gy劑量照射時,放射性脊髓病發病率≤0.2%,當脊髓接受57～61 Gy劑量照射時,放射性脊髓病發病率為5%。Grimm等[16]指出，當脊髓單次最大劑量＜13 Gy或3次最大劑量＜20 Gy時,脊髓損傷的風險較低（＜1%）。4D-CT及其重建技術的應用，較傳統的3D-CT技術而言，可有效降低Dmax-sp，以便更好的保護脊髓。此外，由于在資料收集時受現有條件的限制，導致本研究入組的病例缺少部分信息，如復發時間、臨床分期、是否已經或同時接受其他治療等；此外，本次入組的患者病例數較少，后續可按照腫瘤位于上、中、下肺進行分類研究。

綜上所述，4D-CT檢測可以更加精確地計算和評估腫瘤組織和OAR劑量，為患者個體化精確放療的實施提供依據。