血清標志物在細菌及病毒性膿毒癥鑒別診斷中的價值

高怡寧 李明暉

膿毒癥是指機體對感染反應失調導致危及生命的器官功能障礙綜合征，具有較高的發病率和病死率，是患者死亡的主要原因之一，醫院死亡率高達30%～40%[1]，為了對抗膿毒癥的全球負擔，快速診斷和早期治療至關重要。不同病原體感染引起的膿毒癥，最初臨床表現相似，但治療原則不同，在已檢測到病原體的膿毒癥患者中，細菌是主要病原體來源，而由病毒感染引起的膿毒癥確診比例較低[2]。新型冠狀病毒感染在全球的出現使病毒性膿毒癥重新進入大家的視野。有研究顯示，成人膿毒癥患者中革蘭陽性菌和革蘭陰性菌的發現比例均在40%左右，且幾乎任何病毒都能在易感人群中引起病毒性膿毒癥[3]，然而病毒感染的確診比例非常低[4-5]，準確診斷對病毒性膿毒癥來說更具挑戰性。目前在膿毒癥早期，血培養、宏基因測序、病毒抗原抗體檢測被作為病原學診斷方法，但檢測時間長、陽性率低，導致臨床醫生無法及時指導治療決策[6]。相比血培養等方法，血清學結果獲取更加快捷，如在早期可通過血清學結果協助鑒別病原體，則能夠大大提高診斷效率，應用更及時更恰當的藥物治療來改善患者的預后并指導標本送檢方向。本研究通過比較細菌性膿毒癥與病毒性膿毒癥患者入院期間臟器功能和炎癥相關血清標志物水平的結果，旨在探討其在兩大類病原體鑒別診斷中的價值。

1 對象和方法

1.1 對象 回顧2017年1月至2021年2月紹興市人民醫院確診為膿毒癥并有明確病原學依據的79例患者臨床資料。納入標準：符合2016年的膿毒癥診斷標準[7]，感染合并膿毒癥相關序貫器官衰竭評分（SOFA）≥2分；臨床資料完整。排除標準：合并其他嚴重疾病；既往已有器官衰竭、免疫系統疾病及結核類疾病；近期有免疫抑制劑用藥史及凝血相關藥物用藥史。根據血培養及病毒抗原抗體檢測結果，將患者分為細菌性膿毒癥組47例和病毒性膿毒癥組32例。細菌性膿毒癥組男29例，女18例，平均年齡（68.15±1.86）歲。病毒性膿毒癥組男19例，女13例，平均年齡（55.56±3.63）歲。兩組患者性別、年齡比較差異均無統計學意義（均P＞0.05）。本研究經紹興市人民醫院醫學倫理委員會批準。

1.2 方法 比較兩組患者的臟器功能相關血清標志物和炎癥相關血清標志物，包括AST、ALT、乳酸脫氫酶（lactic dehydrogenase,LDH）、肌酸激酶同工酶（creatine kinase-mb,CK-MB）、血肌酐（serum creatinine,Scr）及 WBC、中性粒細胞百分比、CRP、降鈣素原（procalcitonin,PCT）。采用日本希森美康XN9000全自動血細胞分析流水線及其配套試劑檢測WBC、中性粒細胞百分比水平，采用美國貝克曼庫爾特AU5800生化分析儀及其配套試劑檢測 AST、ALT、LDH、CK-MB、Scr、CRP水平，采用星童Pylon Core循環增強熒光分析儀檢測PCT水平。

2 結果

2.1 兩組患者病原體分布情況 細菌性膿毒癥患者由急診入院22例（占46.8%），入院時相對危重，而病毒性膿毒癥患者由急診入院3例（占3.0%）。細菌性膿毒癥組患者血培養檢測陽性的病原體如下：肺炎克雷伯菌14例，大腸埃希菌12例，金黃色葡萄球菌9例，銅綠假單胞菌5例，凝固酶陰性葡萄球菌4例，陰溝腸桿菌1例，鶉雞腸球菌1例，毗鄰顆粒鏈球菌1例。病毒性膿毒癥組中經病毒核酸或抗體檢測等明確的病原體如下：新型冠狀病毒12例，漢坦病毒7例，甲型流感病毒6例，新型布尼亞病毒4例，EB病毒2例，帶狀皰疹病毒1例。

2.2 兩組患者臟器功能相關血清標志物的比較 兩組患者的 Scr、AST、ALT、LDH、CK-MB 水平比較差異均有統計學意義（均P＜0.05），其中細菌性膿毒癥組Scr水平高于病毒性膿毒癥組，而AST、ALT、LDH、CK-MB水平低于病毒性膿毒癥組，見表1。ROC曲線結果顯示，Scr診斷細菌性膿毒癥的AUC為0.674，最佳截斷值為 89.35 μmol/L，靈敏度為 0.543，特異度為0.774，Youden 指數 0.318，見圖 1；ALT、AST、LDH、CK-MB診斷病毒性膿毒癥效能的ROC曲線分析見表 2、圖 2。

圖1 Scr水平診斷細菌性膿毒癥效能的ROC曲線

圖2 血清AST、ALT、LDH、CK-MB水平診斷病毒性膿毒癥效能的ROC曲線

表1 兩組患者臟器功能相關血清標志物的比較

表2 兩組患者血清Scr、AST、ALT、LDH、CK-MB水平診斷病毒性膿毒癥效能的ROC曲線分析

2.3 兩組患者炎癥相關血清標志物的比較 細菌性膿毒癥組的WBC、中性粒細胞百分比、PCT、CRP水平較病毒性膿毒癥組升高，差異均有統計學意義（均P＜0.01），見表3。WBC、中性粒細胞百分比、PCT、CRP診斷細菌性膿毒癥效能的ROC線分析見表4、圖 3。

圖3 血清WBC、中性粒細胞百分比、PCT、CRP水平ROC曲線

表3 兩組患者炎癥相關血清標志物的比較

表4 兩組血清WBC、中性粒細胞百分比、PCT、CRP水平診斷細菌性膿毒癥效能論ROC曲線分析

3 討論

膿毒癥病情變化快、進展迅速、死亡率高[8-9]，早期鑒別病原體來源、早期治療至關重要。一項分別在東南亞三個中等收入國家和一個高收入國家（瑞典）進行的研究顯示，大約三分之一患有膿毒癥的成年患者檢測到病毒感染[2]。因此，關注病毒在膿毒癥中的作用至關重要。血清學檢測結果的獲取更加快速、簡便，若能在血清學檢測結果基礎上尋找到一種高特異度、高靈敏度的早期診斷方法，有助于臨床早期加入抗病毒感染治療方法，這對于改善膿毒癥的預后具有重要意義，也是目前臨床研究的熱點和重點。本研究通過對比細菌性膿毒癥與病毒性膿毒癥兩組患者入院期間的血清學檢測結果，以分析其在兩類病原體中鑒別診斷的價值。

本研究中，細菌性膿毒癥由急診入院比例更高，入院時相對危重，而病毒性膿毒癥患者入院時病情相對較輕，兩組患者臟器功能損傷方面存在明顯差異。本研究結果顯示，病毒性膿毒癥組AST、ALT、LDH、CK-MB水平高于細菌性膿毒癥組，差異均有統計學意義（均P＜0.05），可見病毒性膿毒癥對患者的肝功能及心功能損傷更明顯。細菌性膿毒癥組Scr水平高于病毒性膿毒癥組，差異均有統計學意義（均P＜0.05），細菌性膿毒癥患者的腎功能損傷更明顯。一項關于住院兒童肝功能異常的流行病學調查發現，患兒肝功能異常的病因前3位分別為EB病毒感染、巨細胞病毒感染、膽道閉鎖[10]，與本研究結果相符。此外，膿毒血癥作為全身性炎癥反應綜合征，臨床中也會對心肌組織產生誘導作用，產生心功能障礙，CK-MB對心肌受損特異度最高，當患者心肌發生損傷或壞死時，血清CK-MB水平會上升[11-12]。膿毒癥患者若早期出現肝功能及心功能明顯異常，病毒感染可能性較大。當發生膿毒癥時，大量炎性因子釋放，進而誘發全身性炎性反應、腎組織充血、腎小管上皮細胞壞死性脫落等，引起腎臟損傷[13]。本研究發現，細菌性膿毒癥患者相比病毒性膿毒癥患者更易引起腎功能損傷，膿毒血癥患者若早期出現腎功能明顯異常，需更加懷疑細菌感染可能。

本研究發現，細菌性膿毒癥組的WBC、中性粒細胞百分比、PCT、CRP水平高于病毒性膿毒癥組。CRP是一種急性時相反應蛋白，在細菌性血流感染出現后數小時便會顯著增高，即可檢出陽性結果。但在機體出現病毒感染時，CRP早期無明顯改變[14]，目前CRP已成為細菌感染的主要判定指標。《降鈣素原指導抗菌藥物臨床合理應用專家共識（2020）》中指出[15]，結合臨床情況，PCT水平可用于鑒別細菌和病毒感染，PCT≥10 ng/ml時，幾乎均為嚴重細菌性膿毒癥或膿毒性休克，與本研究結果相一致。根據ROC曲線結果，本研究認為WBC、中性粒細胞百分比、PCT、CRP可作為細菌感染的診斷指標。

綜上所述，若膿毒癥患者早期肝功能及心功能受損表現較為明顯，則首先考慮病毒感染。若腎功能受損較為明顯，且WBC、中性粒細胞百分比、PCT、CRP水平明顯升高，細菌感染可能性大。