VPS13A基因突變致舞蹈病-神經棘紅細胞增多癥1例

吳宣嵐 王秀紅 吳勝軍

患者女，30歲。因“口齒含糊伴口面部不自主動作3年，反復口腔潰瘍發作，流涎4個月”于2020年11月13日入住浙江大學醫學院附屬邵逸夫醫院神經內科。患者1個月前曾前往上海虹橋醫院診治，考慮肌張力障礙，具體治療不詳，效果不佳。患者父母健康，均無神經系統疾病。體格檢查：呼吸18次/min，脈搏85次/min，血壓133/85 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），體溫36.3℃。神志清，精神可，定向力可，腦膜刺激征陰性。雙側瞳孔等大等圓，直徑3 cm，對光反應靈敏，眼球運動正常，未及眼震。雙側額紋對稱，眼瞼無下垂，閉目有力，雙側鼻唇溝對稱。伸舌居中，口齒含糊，咽反射正常。口周不自主動作，舌頭多發潰瘍，抬頭、轉頸、鼓腹力量可，四肢肌力5級，肌張力正常。雙側指鼻試驗、輪替試驗、跟膝脛試驗、閉目難立征、直線行走陰性。雙側淺感覺對稱，深感覺正常。雙側淺反射正常，雙側腱反射++，雙側巴氏征陰性，腦膜刺激征陰性。垂體MRI、顱腦MRI、顱腦CT等影像學檢查均未見明顯異常。實驗室檢查：血紅蛋白112 g/L，紅細胞壓積33.1%，紅細胞計數為3.34×1012/L，棘形紅細胞5%（圖1，見插頁），肌酸激酶 225 U/L，球蛋白 22.6 g/L，抗核抗體陰性，抗N-甲基-D-天冬氨酸（NMDAR）抗體檢測示IgG陰性，葉酸3.66 ng/ml，糖類抗原CA724為69.81 U/ml，糖化血紅蛋白（HbA1C）0.40%。基因測序：運用目標區域捕獲高通量測序方法進行全外顯子測序，測序發現患者VPS13A基因編碼區第4370至4374號核苷酸缺失，導致第1457號氨基酸由異亮氨酸變異為精氨酸并產生新的閱讀框，終止于其下游的第2號密碼子處（圖2），為移碼突變；其他基因未見異常。診斷：舞蹈病-神經棘紅細胞增多癥（chorea-acanthocytosis,ChAc）。入院后予口服巴氯芬 5 mg（3次 /d）和氯硝西泮2 mg（1次/晚）緩解肌肉痙攣和焦慮癥狀；口服維生素B1片10 mg、維生素B2片5 mg（3次/d）改善口腔潰瘍。治療后患者肌肉痙攣癥狀較就診前有所改善，于2020年11月19日出院，1個月后神經內科門診隨訪，患者口腔潰瘍癥狀有所改善，口面部仍有輕微不自主動作，囑患者繼續口服維生素B1和B2片，若有癥狀加重需及時入院治療。

圖1 患者血涂片棘形紅細胞鏡檢結果（a：×400；b：×1 000）

圖2 患者VPS13A基因突變位點周圍序列及其表達氨基酸差異結果

討論ChAc是一種臨床罕見的以舞蹈樣動作和外周血棘紅細胞增多為典型特征的神經系統退行性疾病，發病年齡多在 20～30歲，發病率為（1～5）/10萬。該病首先由Citchley和Levine發現并命名，因此又稱Levine-Critchley綜合征[1]。臨床表現主要為口、舌、面不自主運動、進行性舞蹈樣運動障礙、精神癥狀、認知功能下降以及其他多系統損害。因神經系統癥狀特異性差、外周血棘形紅細胞易漏檢等原因，目前國內關于該病的診治和報道較少[2]。筆者回顧了該病例的臨床癥狀、實驗室檢查、影像學檢查、VPS13A基因突變情況等方面，為該病今后的診治提供借鑒和思路。

前期研究發現神經棘紅細胞增多癥患者外周血棘形紅細胞＞3%[3]。目前鑒于血常規儀器的局限性，導致棘形紅細胞計數無特異性參數，極易漏檢。因此臨床醫生現階段應加強與實驗室人員溝通，及時通過人工鏡檢降低該病的漏檢率。本病例經臨床醫生與實驗室人員溝通，涂片鏡檢患者棘形紅細胞5%，根據其神經系統癥狀，可初步診斷神經棘紅細胞增多癥。

神經棘紅細胞增多癥包括麥克勞德綜合征、類亨廷頓病2型、泛酸激酶相關的神經退行性和ChAc[4]。這4種疾病均表現為棘形紅細胞增多，在臨床癥狀、實驗室檢查及影像學表現上存在較多的重疊，鑒別診斷存在較大困難。前期學者研究發現ChAc患者肌酸激酶輕度增高[5]，本患者肌酸激酶225 U/L，輕度增高。

確診ChAc的“金標準”為 VPS13A基因測序和 chorein蛋白定量檢測[6]。ChAc為常染色體隱性遺傳，9q21的VPS13A基因是目前公認已知的致病基因。該基因包括72個外顯子，編碼chorein蛋白[7]。基因突變導致chorein蛋白表達異常，而chorein蛋白參與了肌動蛋白的聚合反應，其功能障礙導致細胞膜破裂和棘形紅細胞增多[8]。目前已報道VPS13A基因突變形式多樣化，包括錯義突變、無義突變、移碼突變、缺失或插入突變等[9]。突變的多樣性增加了ChAc診斷的復雜性。本研究患者VPS13A基因突變位點為c.4370_4374del，c.4370_4374del導致編碼區第4370至4374號核苷酸缺失，從而導致第1457號氨基酸由異亮氨酸變異為精氨酸并產生新的閱讀框，為移碼突變，此突變改變了chorein蛋白的結構。因此本研究認為此移碼突變是引起該患者神經系統癥狀的主要原因。關于該病的治療，目前無特效藥物，臨床常用大量維生素以改變細胞膜流動性。

綜上所述，本研究神經棘紅細胞增多癥患者的影像學檢查雖未發現明顯異常，但肌酸激酶增高，棘形紅細胞5%，VPS13A基因c.4370_4374del，為移碼突變，該突變改變了chorein蛋白的氨基酸序列和結構，進而診斷為ChAc。關于該患者的家系及其遺傳狀況，本研究后續將進行深入追蹤報道。