早產兒支氣管肺發育不良與宮內感染的相關性

張紅娟，范 麗，郭阿林，劉小羽，袁小茹，王 軍

(1.徐州醫科大學附屬醫院兒科，江蘇 徐州 221000；2.宿遷市婦產醫院新生兒科，江蘇 徐州 221004)

早產兒支氣管肺發育不良(bronchopulmonary dysplasia，BPD)指出生后28天仍需氧療，或胎齡不足32周、但矯正胎齡至36周時仍需氧療或機械通氣[1]。BPD多表現為肺泡、肺微血管發育不良，嬰幼兒期具高死亡風險，也易引起遠期肺功能異常、生長及神經系統發育障礙等多種后遺癥[2-3]。宮內感染指妊娠期孕婦受病原體感染后，經胎盤垂直傳播引起胎兒的先天性感染，也是流產、早產、死產、先天畸形等不良妊娠結局的重要原因之一[4]。有研究顯示，宮內感染可能通過細胞因子介導的炎癥反應、早產的后續間接損傷機制等導致BPD的發生，但存在一定爭議[5]。楊蛟等[6]研究顯示，產婦宮內感染(OR=3.300，95%CI：1.367～7.967)是早產兒BPD的危險因素之一；修青永等[7]研究顯示，BPD早產兒中母親宮內感染比例明顯更高，但Logistic回歸分析時宮內感染并未進入回歸模型，因此認為宮內感染并非早產兒BPD的影響因素。基于以上研究，本文回顧性地分析了200例早產兒的臨床資料，采用Logistic逐步回歸分析BPD與宮內感染的相關性，具體報道如下。

1研究對象與方法

1.1研究對象

收集2018年1月至2021年1月在徐州醫科大學附屬醫院出生48小時內入住新生兒重癥監護室(NICU)的200例早產兒資料。納入標準：胎齡≤32周；出生48小時內入住NICU；出生至存活時間>28天；單胎妊娠；臨床資料完整且滿足研究需求。排除標準：染色體異常；合并復雜型先天性心臟病；遺傳代謝性疾病；嚴重先天發育畸形。按納入排除標準選取的200例患兒的母親年齡為23～41歲，將其中38例行孕母胎盤、胎膜病理檢查確定存在絨毛膜羊膜炎者納入宮內感染組，另162例孕母無絨毛膜羊膜炎者納入非宮內感染組，宮內感染組中發生BPD為25例，非BPD為13例，非宮內感染組中發生BPD為52例，非BPD為110例；按是否發生BPD分為BPD組(n=77例)與非BPD組(n=123例)。

所有研究對象的診療均獲得其監護人知情同意，并簽署知情同意書。本研究經徐州醫科大學附屬醫院倫理委員會審核通過。

1.2診斷標準

BPD診斷標準[8]：出生后≥28天、有任何氧依賴(吸氧濃度>21%)的新生兒，胎齡<32周者則依據校正胎齡36周或出院時需氧濃度，將BPD患兒分為輕度BPD(吸氧濃度<30%)、中重度BPD(中度吸氧濃度為30%～40%、重度吸氧濃度>40%或仍需機械通氣)；胎齡≥32周者則依據出生后56天或出院時需氧濃度，按上述標準分為輕度BPD、中重度BPD。

1.3方法

1.3.1變量的收集

查閱病歷資料采集變量。臨床特點：①產婦一般資料包括年齡、是否合并妊娠期高血壓疾病、妊娠期糖尿病、胎膜早破、剖宮產等，新生兒一般資料包括性別、胎齡、出生體重、1分鐘Apgar評分、新生兒呼吸窘迫綜合征(neonatal respiratory distress syndrome，NRDS)、顱內出血、視網膜病變、肺出血、肺表面活性物質(pulmonary surfactant，PS)使用情況及貧血等；②呼吸支持方式包括常頻機械通氣及通氣時間、高頻機械通氣及通氣時間、持續氣道正壓通氣及通氣時間、經鼻間歇正壓通氣及通氣時間、有創通氣及通氣時間、無創通氣及通氣時間；③血制品使用情況包括血漿使用率及用量、紅細胞懸液使用率及用量、丙種球蛋白使用率及用量；④記錄出入量，包括出生后第1天(D1)～D7時患兒的入量、尿量及能量攝入情況；⑤記錄出生后D1、D3、D7的臍動脈血氣分析指標水平，包括pH值、動脈二氧化碳分壓(PCO2)、動脈血氧分壓(PaO2)、碳酸氫根(HCO3-)。

1.3.2影響因素的分析

比較宮內感染組與非宮內感染組早產兒BPD的發生率，按是否發生BPD分為BPD組和非BPD組，比較兩組的一般資料、臨床特點等變量，將差異有統計學意義的變量進行Logistic逐步回歸分析，明確早產兒BPD的影響因素。

1.3.3因果關聯性的分析

采用結構方程模型對宮內感染與早產兒BPD的關聯性進行分析，分析模型擬合度指標包括擬合優度指數(comparative fit index，CFI)、增量擬合指數(incremental fit index，IFI)、規范擬合指數(normed fit index，NFI)、漸進殘差均方和平方根(root mean square error of approximation，RMSEA)評估模型是否理想，分析關聯系數估計值。

1.4統計學方法

2結果

2.1宮內感染組與非宮內感染組孕母的一般情況

宮內感染組與非宮內感染組孕母的年齡及妊娠期高血壓疾病、妊娠期糖尿病、胎膜早破、剖宮產的發生率差異均無統計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 宮內感染組與非宮內感染組孕母一般資料的比較

2.2宮內感染組與非宮內感染組早產兒BPD的發生情況

宮內感染組患兒BPD的發生率顯著高于非宮內感染組，且宮內感染組的中重度BPD的發生率顯著高于非宮內感染組，差異均有統計學意義(P<0.001)，見表2。

2.3 BPD組與非BPD組孕母的一般情況

BPD組與非BPD組孕母的年齡及妊娠期糖尿病、胎膜早破和剖宮產的發生率差異均無統計學意義(P>0.05)，BPD組妊娠期高血壓疾病的發生率顯著高于非BPD組，差異有統計學意義(P<0.05)，見表3。

無錫金利達生態科技有限公司…………………… （2、3、5、7、9、11、13、15、17、19、21、23、24）

表2 宮內感染組與非宮內感染組早產兒BPD發生率的比較[n(%)]Table 2 Comparison of the occurrence of BPD in preterm infants between the intrauterine infection group and non-intrauterine infection group[n(%)]

表3 BPD組與非BPD組孕母一般資料的比較Table 3 Comparison of general information of parturients between the BPD group and non-BPD

2.4 BPD組與非BPD組早產兒宮內感染的發生情況

BPD組宮內感染率為32.47%(25/77)，顯著高于非BPD組的10.57%(13/123)(χ2=14.755，P<0.001)；中重度BPD宮內感染率為75.00%(12/16)，顯著高于輕度BPD的21.31%(13/61)，差異有統計學意義(χ2=16.663，P<0.001)。

2.5 BPD組與非BPD組早產兒的一般情況

BPD組與非BPD組患兒的性別分布及肺出血發生率差異均無統計學意義(P>0.05)；BPD組患兒胎齡小于非BPD組，出生體重、1分鐘Apgar評分均低于非BPD組，NRDS、顱內出血、視網膜病變、貧血的發生率均高于非BPD組，PS使用率低于非BPD組，差異均有統計學意義(P<0.05)，見表4。

2.6 BPD組與非BPD組早產兒的呼吸支持情況

BPD組患兒的常頻機械通氣、高頻機械通氣、持續氣道正壓通氣、經鼻間歇正壓通氣、有創通氣、無創通氣的比例均顯著高于非BPD組，差異均有統計學意義(P<0.05)；BPD組的持續氣道正壓通氣時間、經鼻間歇正壓通氣時間及無創通氣時間均顯著長于非BPD組，差異均有統計學意義(P<0.05)，見表5。

表4 BPD組與非BPD組早產兒一般資料的比較Table 4 Comparison of general information of preterm infants between the BPD

表5 BPD組與非BPD組早產兒呼吸支持方式的比較Table 5 Comparison of respiratory support methods of preterm infants between the BPD group and non-BPD

2.7 BPD組與非BPD組早產兒的血制品使用情況

BPD組與非BPD組患兒的血漿平均用量和丙種球蛋白平均用量差異均無統計學意義(P>0.05)；BPD組血漿、紅細胞懸液、丙種球蛋白的使用率均顯著高于非BPD組，紅細胞懸液平均用量亦顯著高于非BPD組，差異有統計學意義(P<0.05)，見表6。

表6 BPD組與非BPD組早產兒血制品使用情況的比較Table 6 Comparison of the use of blood products of preterm infants between the BPD group and non-BPD

2.8 BPD組與非BPD組早產兒出生后入量和尿量及能量攝入情況

BPD組與非BPD組患兒出生后入量、尿量、能量攝入的時間效應(F時間值分別為733.074、426.164、515.075)和交互效應(F交互值分別為10.831、17.823、24.508)及組間效應(F組間值分別為507.335、127.054、529.962)差異均有統計學意義(P<0.001)。BPD組D1～D7時的入量(t值分別為9.494、11.250、6.270、7.851、8.864、12.428、7.988，P<0.001)，D2、D3、D6、D7時的尿量(t值分別為11.534、5.147、2.892、6.438，P<0.05)，D2～D7時的能量(t值分別為7.400、12.495、10.042、8.183、9.101、16.299，P<0.001)均顯著低于非BPD組，見圖1。

2.9 BPD組與非BPD組早產兒出生后1周的血氣分析情況

BPD組與非BPD組患兒出生后D1、D3、D7時pH值的時間效應差異有統計學意義(F=9.695，P<0.05)，交互效應和組間效應差異均無統計學意義(F值分別為2.152、3.098，P>0.05)，BPD組D1、D3時的pH值均顯著低于非BPD組(t值分別為2.177、2.179，P<0.05)；兩組患兒出生后D1、D3、D7時PCO2的時間效應和組間效應差異均有統計學意義(F值分別為83.050、29.310，P<0.001)，交互效應差異無統計學意義(F=2.447，P>0.05)，BPD組D1、D3、D7時的PCO2均顯著高于非BPD組(t值分別為-3.097、-2.335、-3.916，P<0.05)；兩組患兒出生后D1、D3、D7時PaO2的交互效應和組間效應差異均有統計學意義(F值分別為4.598、21.631，P<0.05)，時間效應差異無統計學意義(F=2.535，P>0.05)，BPD組D3、D7時的PaO2均顯著低于非BPD組(t值分別為2.574、5.394，P<0.05)；兩組患兒出生后D1、D3、D7時HCO3-的時間效應和交互效應及組間效應差異均有統計學意義(F值分別為22.994、10.450、95.544，P<0.001)，BPD組D1、D3、D7時的HCO3-均顯著高于非BPD組(t值分別為-2.168、-5.989、-7.724，P<0.05)，見圖2。

注：A為入量，B為尿量，C為能量。 圖1 BPD組與非BPD組早產兒出生后入量和尿量及能量攝入的分析Fig.1 Results of postnatal intake,urine volume,and energy intake of preterm infants between the BPD group and non-BPD group

注：A為pH，B為PCO2，C為PaO2，D為圖2 BPD組與非BPD組早產兒出生后1周的血氣分析Fig.2 Results of blood gas analysis of preterm infants between the BPD group and non-BPD group at 1 week after birth

2.10早產兒BPD的影響因素分析

表7 早產兒BPD的影響因素分析結果Table 7 Results of influencing factors of BPD in preterm infants

2.11宮內感染與早產兒BPD的因果關聯性分析

經結構方程模型分析獲得模型參數擬合結果，顯示模型擬合度指標：χ2=256.477，自由度(df)=122，χ2/df<3，CFI為0.975，IFI為0.911，NFI為0.885；RMSEA為0.071<0.08，提示模型理想；宮內感染與早產兒BPD相關，關聯系數估計值為2.705，t=11.654，P<0.001。

3討論

3.1早產兒BPD的現狀

有研究顯示，在胎齡28～31周的早產兒中，BPD約占10%，而在胎齡<28周的早產兒中，BPD發生率高達40%[9]。BPD被認為是在肺發育中對產前損傷和產后重復損傷的異常修復反應結果，患兒肺發育明顯受損而導致的持續性氣道和肺血管疾病可影響其成年后的肺功能，部分患兒甚至存在嚴重的神經精神運動發育遲緩[10]。現階段國內外有大量研究探討早產兒BPD的相關影響因素及發生機制，以期通過積極防治降低早產兒BPD的風險、改善早產兒近遠期健康狀況，但受研究對象個體差異、BPD定義或診斷標準不統一、采集變量差異等多因素影響，不同研究報道結論也存在差異。

3.2早產兒BPD與宮內感染的關聯性

宮內感染是早產發生的重要原因之一，約有40%的早產與宮內感染有關，其也是導致早產兒近遠期預后不良的獨立危險因素之一。早產兒BPD與宮內感染存在密切關聯，有研究顯示，宮內感染是新生兒BPD的獨立危險因素之一(OR=2.620，95%CI：1.560～4.398)[11]。另有研究的單因素分析顯示，BPD組具有更高的宮內感染發生率，但Logistic回歸分析顯示宮內感染并未進入回歸模型，與早產兒BPD的發生并無顯著關聯[12]。因此，早產兒BPD與宮內感染的關系仍需大量循證醫學證據持續補充。本研究顯示宮內感染組中BPD發生率顯著高于非宮內感染組。以往研究指出，當孕母存在絨毛膜感染時，可導致促炎因子大量釋放，炎性細胞在胎肺聚集，活化的中性粒細胞、巨噬細胞釋放大量氧自由基，促進肺細胞凋亡，并抑制肺細胞增殖；此時血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)及其他血管生長因子水平也明顯下降，最終導致肺損傷及胎肺發育受損[13-14]。另外，絨毛膜羊膜炎所致的羊水中白介素(interleukin，IL)-1、IL-6、IL-18及腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)-α的釋放，減少了肺表面活性蛋白(surfactant protein，SP)-A、SP-B、SP-C、SP-D等的表達，增加了肺損傷的風險，這在有關動物實驗[15]中得到了證實。

本研究Logistic逐步回歸分析顯示，宮內感染與胎齡、有創通氣、NRDS、紅細胞懸液的使用、D3～D7能量攝入、D1的pH、D1～D3的PCO2、D1～D2的PaO2均是早產兒BPD的影響因素，且各變量不存在共線性問題。趙捷等[16]的研究顯示，減少有創通氣是超早產兒BPD的保護因素之一(OR=0.079，95%CI：0.013～0.471)。一項來自江蘇省新生兒重癥監護病房母乳質量改進臨床研究協作組的多中心回顧性分析顯示，新生兒呼吸窘迫綜合征(OR=4.651，95%CI：1.860～11.625)、紅細胞懸液輸注量(OR=1.013，95%CI：1.002～1.024)是BPD發生的高危因素[17]。來自布宜諾斯艾利斯意大利醫院的一項回顧性分析[18]也顯示，在校正動脈導管未閉、遲發性膿毒癥等因素后，有創通氣仍是體重<1 500g早產兒BPD的獨立危險因素(OR=1.08，95%CI：1.01～1.15)。李悅等[19]的研究顯示，早產兒出生后早期能量攝入及PCO2水平、PaO2水平均與BPD顯著相關。上述研究均與本研究有相似之處。但Cokyaman等[20]回顧性分析了872例極低出生體重兒的臨床資料，指出絨毛膜羊膜炎對BPD無影響。Pietrasanta等[21]和馮娟等[22]的研究中顯示，宮內感染增加了早產兒視網膜病變(ROP)及BPD的風險，但在校正孕齡以外的圍產因素后，宮內感染僅與ROP存在顯著相關性(OR=2.8，95%CI：1.0～7.8)。這與本研究結論存在差異。為明確宮內感染與早產兒BPD的關系，本研究進一步開展了因果關聯性分析，結果顯示宮內感染與早產兒BPD存在因果關聯性。由此可見，雖然早產兒BPD與宮內感染的關系仍存在極大完善的空間，但基于當前部分研究結論，仍應高度重視宮內感染對早產兒BPD的影響，積極預防宮內感染或可降低BPD風險。

3.3宮內感染的預防

關于現階段宮內感染的治療并無有效方案，臨床應積極防治宮內感染，如加強目標人群宮內感染病原體的篩查、疫苗的預防接種，降低宮內感染風險。基于本研究結論，早產兒BPD的發生涉及多個因素，臨床在積極防治宮內感染的基礎上，還應盡可能降低有創通氣使用率，減少紅細胞懸液的使用，加強患兒出生后能量攝入，并嚴密檢測早產兒出生后血氣分析指標的變化情況，維持相對穩定的內環境，以最大限度降低早產兒BPD風險。

綜上所述，早產兒BPD與宮內感染存在顯著關聯，宮內感染可增加早產兒BPD風險，考慮本研究在樣本數量及樣本代表性上的局限性，擬在下階段采集更大樣本量后持續補充及完善宮內感染與BPD關系的研究，并進一步探究其具體的影響機制；另外，除宮內感染外，臨床還需重視胎齡、有創通氣、NRDS、紅細胞懸液的使用、出生早期能量攝入及血氣分析異常與早產兒BPD的關系，積極應對，最大限度降低早產兒BPD風險。