槐杞黃顆粒聯(lián)合異丙托溴銨吸入氣霧劑對哮喘患者的臨床療效

吳 星， 劉 爽， 周長江， 苗永紅， 曹振鋒

(河南省人民醫(yī)院，河南 鄭州 450000)

哮喘是常見呼吸系統(tǒng)疾病，最新調(diào)查顯示，我國大約有3 000萬患者，其中兒童發(fā)病率遠(yuǎn)大于成人，如何防治兒童哮喘已成為當(dāng)前研究重點(diǎn)與熱點(diǎn)[1]。目前，對哮喘慢性持續(xù)期的治療以支氣管擴(kuò)張劑為主，如β2受體激動劑、抗膽堿能藥物，但部分患兒存在β2受體激動應(yīng)答較弱情況，故抗膽堿能藥物成為當(dāng)前主要手段。異丙托溴銨吸入氣霧劑屬抗膽堿能藥物，可通過提高抗膽堿能迷走神經(jīng)興奮性，舒張支氣管平滑肌，具有良好效果[2]?；辫近S顆粒是免疫調(diào)節(jié)劑，有助于兒童哮喘的治療[3]，但關(guān)于該制劑在β2受體激動應(yīng)答較弱哮喘患者中的應(yīng)用尚無報道，且作用機(jī)制尚未明確。另外，氣道重塑和氣道炎癥是主要病理特征，骨膜蛋白(Periostin)、對氧磷酶1(PON1)可參與哮喘患兒氣道炎癥過程，且在氣道重塑及纖維化過程中起著關(guān)鍵作用[4-5]。本研究考察槐杞黃顆粒聯(lián)合異丙托溴銨吸入氣霧劑對哮喘患者的臨床療效及對氣道重塑、癥狀評分、Periostin、PON1的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2017年12月至2020年4月收治于河南省人民醫(yī)院的111例哮喘患者，隨機(jī)數(shù)字表法分為3組，每組37例，3組一般資料見表1，可知差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核批準(zhǔn)(20170125)。

表1 3組一般資料比較

1.2 納入、排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)符合《兒科學(xué)》哮喘診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]，屬慢性持續(xù)期，反復(fù)喘息、氣促、咳嗽、胸悶，常在夜間或清晨發(fā)作、加?。话l(fā)作時雙肺可聞及散在或彌漫性，以呼氣相為主的哮鳴音，呼氣相延長；上述癥狀及體征經(jīng)抗哮喘治療有效；臨床表現(xiàn)不明顯者應(yīng)至少具備存在可逆性氣流受限或支氣管激發(fā)試驗(yàn)陽性；(2)年齡2～12歲，性別不限；(3)停用β2受體激動劑24 h以上；(4)病程2～10個月；(5)患者家屬了解本研究，簽署同意書。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)合并肝、腎等臟器器質(zhì)性病變；(2)對研究藥物不耐受；(3)合并其他呼吸系統(tǒng)疾??；(4)近期接受白三烯受體拮抗劑、糖皮質(zhì)激素治療；(5)合并其他疾病所致咳嗽、氣喘、胸悶；(6)合并過敏性、免疫性相關(guān)疾??；(7)臨床資料不完整。

1.3 治療手段 3組均采取抗感染、吸氧、止咳化痰、抗過敏、糾正酸堿及水電解質(zhì)失衡等常規(guī)治療。在此基礎(chǔ)上，對照組A給予異丙托溴銨吸入氣霧劑(德國Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG公司，國藥準(zhǔn)字J20130135)，4歲以下0.25 mL，4～8歲0.5 mL，8～12歲0.75 mL，吸入時用生理鹽水稀釋至2～3 mL，采用補(bǔ)給氧氣裝置進(jìn)行驅(qū)動吸入，氧氣體積流量為5 L/min，每天2～4次，每次10～15 min；對照組B給予槐杞黃顆粒(啟東蓋天力藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字B20020074)，2～3歲5 g/次，3～12歲10 g/次，每天2次；觀察組給予槐杞黃顆粒聯(lián)合異丙托溴銨吸入氣霧劑，用法用量分別同對照組A、對照組B。3組均連續(xù)治療2周。

1.4 指標(biāo)檢測 (1)清晨8:00至9:00，采集3組患者外周肘靜脈血各3～4 mL，2 500 r/min離心15 min，取上清液，低溫保存，采用放射免疫法檢測氣道重塑指標(biāo)[基質(zhì)金屬蛋白酶9(MMP-9)、金屬蛋白酶組織抑制劑-1(TIMP-1)、轉(zhuǎn)化生長因子β(TGF-β)]，雙抗夾心酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測免疫炎性指標(biāo)[白細(xì)胞介素-4(IL-4)、白細(xì)胞介素-10(IL-10)、嗜酸性粒細(xì)胞(EOS)、免疫球蛋白E(IgE)]及Periostin、PON1水平，相關(guān)試劑盒均購自北京義翹神州科技股份有限公司，嚴(yán)格按照說明書操作；(2)癥狀評分，包括日間癥狀(0分，無呼吸困難、氣喘、胸悶；1分，輕微呼吸困難、氣喘、胸悶；2分，呼吸困難、氣喘、胸悶嚴(yán)重且頻繁發(fā)作；3分，呼吸困難、氣喘、胸悶持續(xù)發(fā)作并影響日常生活)、夜間癥狀(0分，無呼吸困難、氣喘、胸悶；1分，夜間發(fā)生1次憋醒，早醒；2分，夜間發(fā)生2次憋醒，早醒；3分，夜間頻繁憋醒、早醒；4分，癥狀嚴(yán)重?zé)o法入眠)；(3)肺功能指標(biāo)，采用兒童肺功能測定儀(德國耶格公司)檢測用力呼氣容積占預(yù)計(jì)值百分比(FEV1%)、用力肺活量(FVC)、最大呼氣流量(PEF)，平行3次，取平均值。

1.5 療效評價 參考文獻(xiàn)[7]報道，(1)顯效，臨床癥狀(氣促、呼吸困難、憋喘)基本消失，無需繼續(xù)用藥，呼氣峰流速(PEF)增加35%以上；(2)有效，臨床癥狀(氣促、呼吸困難、憋喘)明顯改善，PEF增加15%～35%；(3)無效，上述指標(biāo)均無明顯改善，甚至加重。總有效率=[(有效例數(shù)+顯效例數(shù))/總例數(shù)]×100%。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 觀察組總有效率高于對照組A、對照組B(P<0.05)；對照組A、對照組B總有效率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表2。

表2 3組臨床療效比較[例(%)，n=37]

2.2 癥狀評分 治療后，觀察組癥狀評分低于對照組A、對照組B(P<0.05)；對照組A、對照組B癥狀評分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表3。

表3 3組癥狀評分比較(分，

2.3 肺功能指標(biāo) 治療后，觀察組FEV1%、FVC、PEF高于對照組A、對照組B(P<0.05)，對照組A三者高于對照組B(P<0.05)，見表4。

表4 3組肺功能指標(biāo)比較

2.4 免疫炎性指標(biāo) 治療后，觀察組IL-4、EOS、IgE水平低于對照組A、對照組B(P<0.05)，IL-10水平更高(P<0.05)；對照組B前三者水平低于對照組A(P<0.05)，后者水平更高(P<0.05)，見表5。

表5 3組免疫炎性指標(biāo)比較

2.5 氣道重塑指標(biāo) 治療后，觀察組MMP-9、TIMP-1、TGF-β水平低于對照組A、對照組B(P<0.05)；對照組A三者水平低于對照組B(P<0.05)，見表6。

表6 3組氣道重塑指標(biāo)比較

2.6 Periostin、PON1水平 治療后，觀察組Periostin水平低于對照組A、對照組B(P<0.05)，PON1水平更高(P<0.05)；對照組A、對照組B兩者水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表7。

表7 3組Periostin、PON1水平比較

3 討論

異丙托溴銨吸入氣霧劑、槐杞黃顆粒均是當(dāng)前治療兒童哮喘的有效手段，其中前者可結(jié)合支氣管平滑肌毒蕈堿M3受體，抑制副交感神經(jīng)釋放乙酰膽堿，削弱膽堿能作用，擴(kuò)張支氣管、減輕氣道阻力，加以人體中央氣道分布大量迷走神經(jīng)纖維及毒蕈堿膽堿受體，可促進(jìn)細(xì)胞表面β2受體上調(diào)表達(dá)，擴(kuò)張中央氣道，改善哮喘患者肺功能[8-9]；后者所含的枸杞養(yǎng)肝、滋腎、潤肺；黃精補(bǔ)氣養(yǎng)陰、健脾潤肺，主治肺勞咳血、肺結(jié)核等病癥；槐耳菌質(zhì)扶正固本、活血消癥，目前兩者單用的療效已得到臨床肯定[10-11]，但尚未見聯(lián)合應(yīng)用的報道。本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組總有效率、日間及夜間癥狀、肺功能指標(biāo)改善情況優(yōu)于對照組A、對照組B，表明異丙托溴銨吸入氣霧劑、槐杞黃顆?？赏ㄟ^不同作用機(jī)制來產(chǎn)生互補(bǔ)作用，從而提高治療效果。

哮喘是由多種細(xì)胞(EOS、肥大細(xì)胞、淋巴細(xì)胞)共同參與的氣道慢性變態(tài)反應(yīng)性疾病，當(dāng)外源性變應(yīng)原進(jìn)入機(jī)體后會形成IgE抗體，接觸同種變應(yīng)原時，致敏的肥大細(xì)胞會釋放大量炎癥介質(zhì)，如IL-10、IL-4，誘導(dǎo)EOS浸潤，增加氣道反應(yīng)性，引起可逆性氣道通氣障礙，誘發(fā)哮喘[12]。Periostin是成骨細(xì)胞特異因子2，國外學(xué)者發(fā)現(xiàn)哮喘兒童血清其水平高于健康兒童[13]，李矢云等[14]指出它在未控制哮喘患兒血清中呈高表達(dá)，并與FEV1%呈負(fù)相關(guān)。PON1是氣道炎癥新指標(biāo)，可識別未受控制哮喘患兒，評估日常哮喘控制程度[15]，賈春梅等[16]報道其水平隨哮喘兒童病情好轉(zhuǎn)逐漸升高，并且它具有過氧化物酶活性及酯酶活性，可保護(hù)低密度脂蛋白免受氧化損傷，減輕脂質(zhì)過氧化，抑制氧化低密度脂蛋白產(chǎn)物生成，降低氣道炎癥，控制哮喘進(jìn)展。本研究發(fā)現(xiàn)，治療后，觀察組IL-4、EOS、IgE、Periostin水平低于對照組A、對照組B，IL-10、PON1水平更高，其機(jī)制可能為異丙托溴銨吸入氣霧劑可競爭性抑制膽堿能迷走神經(jīng)的激活與興奮，降低支氣管平滑肌收縮效應(yīng)，緩解氣道炎癥反應(yīng)；槐杞黃顆粒中槐耳菌質(zhì)可促進(jìn)細(xì)胞吞噬功能，增強(qiáng)體液免疫，枸杞活性成分枸杞多糖可提高機(jī)體免疫力，糾正免疫失衡，抑制炎癥因子生成，兩者聯(lián)合后可產(chǎn)生協(xié)同抗炎作用。

動物實(shí)驗(yàn)顯示，MMP-9、TIMP-1、TGF-β可通過調(diào)節(jié)細(xì)胞外基質(zhì)降解與沉積，參與氣道重塑發(fā)生發(fā)展[17]。陳君玲[18]統(tǒng)計(jì)80例咳嗽變異性哮喘患兒血清MMP-9、TIMP-1水平，發(fā)現(xiàn)上述指標(biāo)經(jīng)治療后均呈下降趨勢，并且經(jīng)不同途徑作用于上皮下成纖維細(xì)胞及平滑肌細(xì)胞，使其增殖，導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)堆積，引起氣道重塑。蔣凌志等[19]報道，支氣管哮喘患者血清轉(zhuǎn)化生長因子β1(TGF-β1)水平升高與支氣管哮喘氣道重塑密切相關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組MMP-9、TIMP-1、TGF-β水平低于對照組A、對照組B，可能與兩者聯(lián)合具有抗炎、免疫調(diào)節(jié)功能有關(guān)，但其具體機(jī)制尚未明確，有待今后進(jìn)一步研究。

綜上所述，槐杞黃顆粒聯(lián)合異丙托溴銨吸入氣霧劑對哮喘患者臨床療效顯著，有助于下調(diào)Periostin、PON1水平，減輕氣道重塑及免疫炎性反應(yīng)，控制日間及夜間癥狀，改善肺功能。