揮發(fā)油在中藥口服制劑中應(yīng)用的研究進(jìn)展

王 琪， 鄭 曉， 吳 飛,， 王榮榮， 林 曉*， 馮 怡

(1.上海中醫(yī)藥大學(xué)中藥學(xué)院，上海 201203；2.上海中醫(yī)藥大學(xué)中藥現(xiàn)代制劑技術(shù)教育部工程研究中心，上海 201203；3.泰州醫(yī)藥高新技術(shù)產(chǎn)業(yè)園，江蘇 泰州 225300)

揮發(fā)油主要成分包括醇類、萜類、酯類等揮發(fā)性小分子化合物，常見提取方法有水蒸氣蒸餾法、超臨界流體萃取等。由于揮發(fā)油具有成分復(fù)雜、質(zhì)量不穩(wěn)定、氣味刺激強(qiáng)烈等特點(diǎn)，在前處理、提取、成型等中藥制劑生產(chǎn)過程中，常對(duì)其進(jìn)行適當(dāng)?shù)闹苿┕に囂幚恚云谠谔岣咧苿┓€(wěn)定性的同時(shí)增加患者臨床依從性[1-2]。

環(huán)糊精包合、固化吸附、現(xiàn)代制劑新技術(shù)等均廣泛應(yīng)用于含揮發(fā)油制劑的處理過程中，其中環(huán)糊精包合可增加揮發(fā)油穩(wěn)定性，掩蓋其不良?xì)馕叮谥兴幑腆w和液體制劑中均有廣泛應(yīng)用[3]；固化吸附中吸收劑、多孔材料能將揮發(fā)油進(jìn)行包封[4]；現(xiàn)代制劑新技術(shù)(如微囊化、微乳化)和新型載藥系統(tǒng)(如脂質(zhì)體、納米粒等)[5]可實(shí)現(xiàn)揮發(fā)油靶向性和長(zhǎng)釋、緩釋等給藥特點(diǎn)，從而為進(jìn)一步擴(kuò)大該成分應(yīng)用奠定了基礎(chǔ)。本文將從制劑工藝和評(píng)價(jià)表征的角度出發(fā)，對(duì)揮發(fā)油在中藥口服制劑中應(yīng)用的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 制劑工藝

1.1 藥材炮制技術(shù) 在制劑前處理過程中基于減毒增效的目的，中藥揮發(fā)油常與炮制技術(shù)相結(jié)合。例如，芫花揮發(fā)油易引起嘔吐、劇烈腹瀉等副作用，劉金敏等[6]對(duì)其進(jìn)行醋制后，可明顯降低其刺激性成分含量和毒性作用。

然而，炮制過程中常伴隨揮發(fā)油活性成分含量降低等問題。孫戡平等[7]利用氣質(zhì)聯(lián)用技術(shù)對(duì)白術(shù)芍藥散炮制前后的揮發(fā)油含量進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)白術(shù)、白芍、陳皮等藥材炮制后即可減輕不良反應(yīng)，但部分揮發(fā)性成分(如蒼術(shù)酮)在炮制過程中則受到較嚴(yán)重的損失。楊宋一莎等[8]考察了當(dāng)歸揮發(fā)油在醋制過程中的影響因素，發(fā)現(xiàn)醋用量、炒制溫度、時(shí)間對(duì)炮制品質(zhì)量的影響較大，如炮制工藝不當(dāng)則易造成當(dāng)歸揮發(fā)性成分的嚴(yán)重?fù)p失，進(jìn)而影響其藥效的正常發(fā)揮。祝婧等[9]研究了升麻、蜜麩升麻、蜜糠升麻、蜜升麻中揮發(fā)性成分種類及含量變化，考察了不同炮制方法對(duì)升麻揮發(fā)性成分的影響，為進(jìn)一步篩選和規(guī)范中藥揮發(fā)油炮制技術(shù)奠定了試驗(yàn)基礎(chǔ)。

藥材炮制技術(shù)的應(yīng)用，明顯改善了中藥揮發(fā)油刺激性強(qiáng)、毒副作用較大等問題。但在中藥飲片的炮制過程中，必須對(duì)揮發(fā)油的組成及含量進(jìn)行嚴(yán)格把控，從而盡可能避免炮制后其所含成分改變等問題。

1.2 環(huán)糊精包合技術(shù) 環(huán)糊精包合技術(shù)可有效改善揮發(fā)油制劑中間體所含揮發(fā)性成分易揮發(fā)、不穩(wěn)定及水溶性差等問題，常見的環(huán)糊精有α-環(huán)糊精、β-環(huán)糊精、γ-環(huán)糊精、羥丙基-β-環(huán)糊精、磺丁基-β-環(huán)糊精等，其中β-環(huán)糊精、羥丙基-β-環(huán)糊精、磺丁基-β-環(huán)糊精常用于藥物制劑。有研究表明，除了分子的空間構(gòu)型因素外，環(huán)糊精的空腔適用于分子量100～400 Da范圍內(nèi)化合物的包合[10]，而中藥揮發(fā)油中的活性成分多為半萜、單萜、倍半萜等，尤其適用于環(huán)糊精包合。

在固化的同時(shí)，由于揮發(fā)油的一些不穩(wěn)定基團(tuán)被包合在環(huán)糊精的空腔內(nèi)，揮發(fā)油的穩(wěn)定性得到了顯著提高，同時(shí)由于形成的包合物刺激性氣味降低，會(huì)帶來口感的提升。α-環(huán)糊精、γ-環(huán)糊精比較，β-環(huán)糊精是最實(shí)用的揮發(fā)油包合材料之一[11]，于競(jìng)新等[12]以其對(duì)連翹、防風(fēng)、辛夷混合揮發(fā)油進(jìn)行了包合研究，進(jìn)而使得液體藥物粉末化，在增強(qiáng)了揮發(fā)油水溶性的基礎(chǔ)，掩蓋了藥物的刺激性氣味，為相關(guān)制劑的進(jìn)一步開發(fā)提供了基礎(chǔ)。

針對(duì)β-環(huán)糊精水溶性較差的缺點(diǎn)，將其進(jìn)行親水性基團(tuán)結(jié)構(gòu)修飾，得到了多種環(huán)糊精衍生物，使揮發(fā)油包合物在液體制劑中的應(yīng)用得到了開發(fā)。王紅芳等[13]以羥丙基-β-環(huán)糊精對(duì)桂枝、白術(shù)混合揮發(fā)油進(jìn)行包合，可掩蓋其不良?xì)馕叮瑸檩闼炆}方的開發(fā)奠定了基礎(chǔ)。Kfoury等[14]采用總有機(jī)碳法比較磺基丁基-β-環(huán)糊精與羥丙基-β-環(huán)糊精對(duì)龍蒿、柑桔、白千層、迷迭香揮發(fā)油等的包封效果，發(fā)現(xiàn)前者對(duì)揮發(fā)性成分的保留作用更強(qiáng)，并能達(dá)到藥物緩釋的效果。

環(huán)糊精包合技術(shù)在藥物制劑的應(yīng)用過程中，除了常用的包合物制備方法(如共研磨、共沉淀、超聲法、噴霧、冷凍干燥技術(shù)等)外，內(nèi)切式勻漿法、微波輔助法等新手段也為其制備提供了新思路。敖利等[15]利用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器制備了川芎揮發(fā)油羥丙基-β-環(huán)糊精包合物，在簡(jiǎn)化工藝的同時(shí)還能降低轉(zhuǎn)移過程中包合物的損失。賀成等[16]發(fā)現(xiàn)，以內(nèi)切式勻漿法制備薄荷揮發(fā)油包合物能有效減少物料損失，并顯著縮短包合時(shí)間。王鴻森等[17]采用高壓均質(zhì)法制備了白術(shù)揮發(fā)油β-環(huán)糊精包合物，與傳統(tǒng)的制備工藝相比，可進(jìn)一步增強(qiáng)包合物穩(wěn)定性，并符合工業(yè)化生產(chǎn)的要求。Rodríguez-López等[18]在制備百里香酚、香芹酚、芳樟醇的羥丙基-β-環(huán)糊精包合物時(shí)，比較了超聲法、微波輔助法，發(fā)現(xiàn)前者效果更優(yōu)。

利用環(huán)糊精對(duì)揮發(fā)油進(jìn)行包合時(shí)，能有效提高其穩(wěn)定性和生物利用度，具有簡(jiǎn)便易行、安全性高等特點(diǎn)，但也存在輔料用量大、易受分子結(jié)構(gòu)影響等問題。另外，揮發(fā)油中的醇類、醛類等成分更易于被環(huán)糊精包合，導(dǎo)致包合前后揮發(fā)油化學(xué)組分存在差異，進(jìn)而可能影響藥效。

環(huán)糊精包合技術(shù)在其他制劑中的應(yīng)用見表1。

表1 環(huán)糊精包合技術(shù)在其他制劑中的應(yīng)用

1.3 固化吸附技術(shù) 當(dāng)片劑、丸劑、顆粒劑等中藥固體制劑中含有揮發(fā)油成分時(shí)，往往會(huì)使用固化吸附技術(shù)，常見的吸收劑包括氧化鎂、碳酸鎂、碳酸鈣、磷酸氫鈣、交聯(lián)聚維酮、微晶纖維素、可溶性淀粉和糊精等。該制劑工藝簡(jiǎn)單、便捷，易于實(shí)現(xiàn)中藥揮發(fā)油等液體物料的固化，并能明顯降低揮發(fā)油在固體制劑存儲(chǔ)、制劑等過程中對(duì)溫濕度條件的敏感度。

固化吸附技術(shù)首先可以提高揮發(fā)油的穩(wěn)定性。Ghrab等[30]以坡縷石(水合硅酸鎂礦物)制備了揮發(fā)油固化粉末，發(fā)現(xiàn)固化后揮發(fā)油中萜類化合物的穩(wěn)定性顯著提升。賈富霞等[31]探究了在制備β-環(huán)糊精包合莪術(shù)油的過程中加入吸收劑的影響，發(fā)現(xiàn)可溶性淀粉或糊精能提高揮發(fā)油包合物的含油量及穩(wěn)定性，在一定程度上能夠彌補(bǔ)環(huán)糊精包合技術(shù)存在的包封率低等缺陷。

在提高穩(wěn)定性的同時(shí)，固化吸附還可以改善物料的制劑性能。路軍等[32]采用輕質(zhì)氧化鎂、微粉硅膠、磷酸氫鈣等分別對(duì)薄荷油、連翹、荊芥揮發(fā)油進(jìn)行吸附，通過改進(jìn)揮發(fā)油的吸附工藝，改善了維C銀翹片在制劑過程中顆粒流動(dòng)性差、易斷片裂片等問題。

與一般吸收劑相比，多孔材料具有比表面積和孔隙率大、密度低和吸附效率高等優(yōu)點(diǎn)，常見的有介孔二氧化硅、氧化石墨烯、介孔碳、羥基磷灰石、多孔淀粉等，能顯著提高藥物的生物利用度和分散均勻度。Predoi等[33]利用羥基磷灰石對(duì)薰衣草、羅勒揮發(fā)油分別進(jìn)行固化吸附研究，發(fā)現(xiàn)羥基磷灰石對(duì)薰衣草揮發(fā)油的吸附效果更好。Jin等[34]以介孔二氧化硅制備胡椒揮發(fā)油固化粉末，避免了揮發(fā)油成分易損失、不穩(wěn)定等缺陷。嚴(yán)紅梅等[35-36]分別采用介孔碳、氧化石墨烯制備了丁香油、莪術(shù)油固化粉末，在固化揮發(fā)油的同時(shí)增加了藥物的穩(wěn)定性、溶解性、口服生物利用度。

利用吸收劑和多孔材料等載體實(shí)現(xiàn)揮發(fā)油的固化，具有制備工藝簡(jiǎn)單、方便、成本低廉、便于制劑成型加工的特點(diǎn)，但由于不同廠家及批次的市售固化粉末有差異，容易導(dǎo)致載藥后的粉體學(xué)性質(zhì)差異性大，同時(shí)多種固化材料目前未被列入藥用輔料，安全性尚需評(píng)估，這也成為限制該技術(shù)應(yīng)用的重要因素。

1.4 新技術(shù) 針對(duì)中藥揮發(fā)油的口服利用度差、胃腸道刺激等特點(diǎn)，現(xiàn)代制劑新技術(shù)在提高揮發(fā)油穩(wěn)定性的同時(shí)，為進(jìn)一步實(shí)現(xiàn)中藥揮發(fā)油制劑在體內(nèi)的靶向性、緩控釋作用等奠定了基礎(chǔ)。

將揮發(fā)油進(jìn)行微乳化、微囊化或微球化處理后，可有效掩蓋藥物的不良?xì)馕叮欣谥苿┏尚停档臀葛つご碳ば圆⒛芊乐顾幬锸Щ睢erez-Roman等[37]對(duì)丁香烯、芳樟醇等揮發(fā)油成分進(jìn)行微乳化，可有效提高其穩(wěn)定性、溶解度、口服生物利用度。de Araújo等[38]利用麥芽糊精和明膠制備了甜橙揮發(fā)油微球，避免了揮發(fā)油中總酚的損失。Biswal 等[39]利用雙乳化技術(shù)合成了百里酚揮發(fā)油微球，其藥物釋放速率隨微粒孔密度的增加而加快，從而實(shí)現(xiàn)了百里酚在水中釋放的可控性。

以納術(shù)技術(shù)為核心的新型載藥系統(tǒng)(如脂質(zhì)體、納米粒等)對(duì)中藥揮發(fā)油進(jìn)行制劑處理，還可實(shí)現(xiàn)藥物的靶向、緩控釋給藥。Wu等[40]制備了月桂揮發(fā)油脂質(zhì)體，增強(qiáng)了其抗菌活性，并具有緩釋效果。Yang等[41]利用超臨界二氧化碳霧化技術(shù)制備了薄荷揮發(fā)油固體脂質(zhì)微粒和納米粒，在提高藥物穩(wěn)定性的同時(shí)，簡(jiǎn)化了生產(chǎn)工藝，并能有效減少有機(jī)溶劑的殘留。Wan等[42]探究了不同乳化劑類型對(duì)丁香油納米乳劑形成的影響，發(fā)現(xiàn)吐溫80制得的納米乳液對(duì)霉菌毒素的抑制活性明顯優(yōu)于其他乳化劑。

利用現(xiàn)代制劑新技術(shù)對(duì)中藥揮發(fā)油進(jìn)行制劑處理時(shí)，能有效降低揮發(fā)油的胃腸道刺激性和不良口感，通過緩控釋及靶向性給藥能進(jìn)一步提高揮發(fā)油口服生物利用度，可能存在有機(jī)溶劑殘留、易造成不良反應(yīng)等問題。

1.5 矯味技術(shù) 中藥揮發(fā)油一般都具有強(qiáng)烈的刺激性氣味，除了蕓香科等植物來源外，大部分氣味不佳，會(huì)影響患者臨床依從性。除了包合、吸附等制劑方法外，針對(duì)已成型的中藥揮發(fā)油制劑，單獨(dú)或合并使用適量矯味劑能起到較好的矯味作用[43]。常見的矯味劑輔料包括甜味劑、苦味阻滯劑、味蕾麻痹劑、香精等，能明顯降低中藥制劑的苦味、澀味等不良口感，對(duì)揮發(fā)油的不良?xì)馕丁⒖谇缓秃韲荡碳ひ灿幸欢ǔ潭鹊囊种菩Ч?/p>

張麗珍等[44]在β-環(huán)糊精包合陳皮、肉桂等揮發(fā)油的基礎(chǔ)上，以甜度、刺激性等為口感評(píng)價(jià)指標(biāo)，考察了甜菊苷、甜菊素、甜蜜素、阿斯巴甜、蔗糖等甜味劑用量對(duì)四味清口含片的口感影響，可降低處方中藥物對(duì)口腔黏膜的刺激性及苦味口感。姜國(guó)志等[45]對(duì)乳香揮發(fā)油進(jìn)行β-環(huán)糊精包合后，以乳香味、苦味、甜味、總體口感為評(píng)價(jià)指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)在處方中添加1.5%三氯蔗糖、1%L-蘋果酸能有效改善舒筋通絡(luò)顆粒的口感，進(jìn)而提高患者臨床依從性。

2 評(píng)價(jià)表征

對(duì)揮發(fā)油進(jìn)行上述制劑工藝處理后，其理化參數(shù)會(huì)發(fā)生變化，故其制劑參數(shù)表征常分為物性參數(shù)表征、化學(xué)成分測(cè)定兩大類。另外，從療效和依從性的角度來看，藥效評(píng)價(jià)和感官評(píng)價(jià)也是常用的表征技術(shù)。

2.1 物性參數(shù)表征 X射線衍射、紅外和拉曼光譜、核磁共振波譜、熱重分析、質(zhì)譜、掃描電鏡、透射電鏡等設(shè)備常用于環(huán)糊精包合揮發(fā)油的物性表征。Badea等[46]采用傅里葉變換紅外光譜和掃描電鏡對(duì)薄荷揮發(fā)油羥基磷灰石固化粉末的分子光譜特征和形態(tài)進(jìn)行了表征，發(fā)現(xiàn)揮發(fā)油固化粉末的納米尺寸及橢球形狀與吸附前均保持一致。Predoi等[47]以動(dòng)態(tài)光散射、掃描電鏡、X射線衍射等技術(shù)結(jié)合流體學(xué)直徑的測(cè)定，對(duì)薰衣草揮發(fā)油固化粉末的顆粒形態(tài)、大小等物性特征進(jìn)行了系統(tǒng)研究。田娟娟等[48]利用同步熱分析、粉末X射線衍射和掃描電鏡等技術(shù)，結(jié)合對(duì)柴翹揮發(fā)油固化粉末的粉體學(xué)性質(zhì)考察，對(duì)揮發(fā)油固化吸附的機(jī)制及效果進(jìn)行了相關(guān)研究，發(fā)現(xiàn)該吸附過程為物理吸附，而熱重分析結(jié)果表明揮發(fā)油的損失顯著降低。

Kujur等[49]采用粒度分析儀和掃描電鏡法對(duì)白花蛇舌草揮發(fā)油微囊進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)呈均勻球形的微囊為揮發(fā)油的釋放提供了更寬的表面積，進(jìn)而增強(qiáng)了藥物的穩(wěn)定性及抗菌活性。da Costa等[50]采用共聚焦激光掃描顯微鏡、傅里葉變換紅外光譜法對(duì)不同囊材制備下的牛至揮發(fā)油微囊進(jìn)行了物性表征，發(fā)現(xiàn)明膠或蔗糖能顯著提高牛至揮發(fā)油的生物活性，而菊粉和多孔淀粉的制劑穩(wěn)定性則更高。

物性參數(shù)表征在其他制劑中的應(yīng)用見表2。

表2 物性參數(shù)表征在其他制劑中的應(yīng)用

2.2 化學(xué)成分測(cè)定 由于揮發(fā)油是混合物，所以從化學(xué)角度來看制劑工藝處理前后其穩(wěn)定性、有效成分含量、溶解度等參數(shù)均可能發(fā)生改變。通過高效液相法、氣相色譜法等分析手段對(duì)包絡(luò)物或中藥制劑中揮發(fā)油相對(duì)含量進(jìn)行測(cè)定時(shí)，能直接或間接反映制備前后的成分含量變化，進(jìn)而用于揮發(fā)油相關(guān)制劑工藝的篩選和評(píng)價(jià)。

對(duì)環(huán)糊精包合物的有效成分進(jìn)行定量分析時(shí)，常涉及揮發(fā)油包封率和溶出度的計(jì)算，容易受到環(huán)糊精分子結(jié)構(gòu)、揮發(fā)油種類和濃度、干燥和萃取等制劑工藝參數(shù)的影響[54]。da Rocha Neto等[55]通過頂空氣相色譜法測(cè)定了玫瑰草和八角茴香揮發(fā)油β-環(huán)糊精包合物中有效成分含量，并對(duì)不同制劑工藝下?lián)]發(fā)油包封率進(jìn)行研究。為探究制劑工藝對(duì)揮發(fā)油有效成分溶出的影響，趙紅紅[56]以槳法對(duì)白術(shù)揮發(fā)油環(huán)糊精包合物在蒸餾水中的體外溶出度進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)包封后揮發(fā)油的溶解延遲現(xiàn)象得到了明顯的改善。Xiao等[57]以氣相色譜-質(zhì)譜法進(jìn)行定量分析，對(duì)不同溫度、濕度影響微囊中玫瑰揮發(fā)油活性成分釋放的特點(diǎn)進(jìn)行了探究，發(fā)現(xiàn)其釋放過程遵循擴(kuò)散限制釋放、零級(jí)、一級(jí)釋放動(dòng)力學(xué)的組合機(jī)制，而且不同溫濕度下釋放模型不同，并且隨著溫濕度升高，揮發(fā)油釋放速率明顯加快。

揮發(fā)油固化吸附效果一般需要考察吸附量和吸附速率，湯潤(rùn)曲等[58]結(jié)合高效液相色譜法和粉體學(xué)特征參數(shù)對(duì)磷酸氫鈣吸附機(jī)制和影響因素進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)磷酸氫鈣對(duì)丹皮酚的吸附速率會(huì)逐漸減慢并最終達(dá)到吸附平衡，而揮發(fā)油的初始質(zhì)量濃度則會(huì)影響磷酸氫鈣的累積吸附量。

新型載藥系統(tǒng)中揮發(fā)油靶向、控釋和緩釋作用等藥效的發(fā)揮常與包封率直接相關(guān)，鐘芮娜等[59]在透射電鏡掃描法、粒度分析法等物性表征的基礎(chǔ)上，以高效液相色譜法對(duì)石菖蒲揮發(fā)油自納米乳進(jìn)行了含量測(cè)定和成分分析。Garzoli等[60]結(jié)合頂空-氣相色譜/質(zhì)譜法對(duì)薰衣草揮發(fā)油納米乳進(jìn)行了化學(xué)表征，發(fā)現(xiàn)配制成納米乳劑后，薰衣草揮發(fā)油中的有效成分含量基本不變。

2.3 藥效評(píng)價(jià) 在進(jìn)行揮發(fā)油定性、定量測(cè)定的基礎(chǔ)上，為了避免環(huán)糊精包合、固化吸附等制劑技術(shù)影響揮發(fā)油藥效的正常發(fā)揮，對(duì)揮發(fā)油包合物及制劑進(jìn)行體內(nèi)外藥效試驗(yàn)評(píng)價(jià)，可進(jìn)一步篩選或驗(yàn)證最佳的制劑工藝參數(shù)。

Andrade等[61]以最低抑菌濃度為評(píng)價(jià)指標(biāo)對(duì)馬蹄蓮揮發(fā)油包合物的抗菌性能進(jìn)行探究，發(fā)現(xiàn)β-環(huán)糊精包合能減少活性成分的損失，進(jìn)而提高發(fā)油抗葡萄球菌的活性。鐘芮娜等[62]通過檢查大鼠血清超氧化物歧化酶、丙二醛、肌酸激酶水平、心肌組織切片HE染色等藥效學(xué)試驗(yàn)，探究了石菖蒲揮發(fā)油自納米乳滴丸對(duì)大鼠急性心肌缺血模型的治療效果，發(fā)現(xiàn)采用固體分散技術(shù)制備時(shí)，在實(shí)現(xiàn)揮發(fā)油固化的同時(shí)可提高其穩(wěn)定性和溶出效率，并能有效發(fā)揮其對(duì)大鼠急性心肌缺血損傷的保護(hù)作用。

2.4 感官評(píng)價(jià) 在揮發(fā)油的制劑生產(chǎn)過程中，常采用以電子舌、電子鼻等為代表的感官評(píng)價(jià)系統(tǒng)，對(duì)含揮發(fā)油的藥材或制劑中間體從外觀、氣味、口感等角度進(jìn)行測(cè)定，并對(duì)揮發(fā)油處理前后的制劑效果加以驗(yàn)證，從而達(dá)到提升中藥揮發(fā)油制劑質(zhì)量、改善患者臨床依從性的目的。趙麗瑩[63]在考察進(jìn)樣量、樣品粒徑、孵化溫度、時(shí)間等影響因素的基礎(chǔ)上，采用電子鼻技術(shù)對(duì)生、燀、炒制后不同走油程度的苦杏仁樣品進(jìn)行測(cè)定，基于主成分和判別因子分析構(gòu)建了判別模型，為制劑前處理過程中優(yōu)選富含揮發(fā)油類藥材的品質(zhì)奠定了基礎(chǔ)。Zhang等[64]采用電子鼻評(píng)估了羥丙基-β-環(huán)糊精包封前后八角茴香揮發(fā)油的穩(wěn)定性，發(fā)現(xiàn)環(huán)糊精包封后顯著降低了其刺激性氣味，在便于制劑的同時(shí)能有效提高患者臨床依從性。

3 討論

隨著揮發(fā)油在抗癌、抗菌等方面藥理活性的確證，以及在調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)、心腦血管系統(tǒng)功能等方面潛力的發(fā)現(xiàn)[65-66]，該成分在中藥復(fù)方制劑中越來越受到重視，然而其成分復(fù)雜、不穩(wěn)定等特點(diǎn)限制了進(jìn)一步應(yīng)用。環(huán)糊精包合、固化吸附、新型載藥系統(tǒng)等制劑技術(shù)應(yīng)用能有效避免揮發(fā)油穩(wěn)定性差、刺激性強(qiáng)等缺陷，對(duì)于實(shí)現(xiàn)該成分的臨床價(jià)值具有重要意義，經(jīng)上述方法處理后，其所含成分的損失率明顯降低，但隨著溫度、相對(duì)濕度的持續(xù)升高，其揮發(fā)性逐漸增強(qiáng)，包合材料也會(huì)出現(xiàn)溶解，而強(qiáng)光照射會(huì)明顯加劇其揮發(fā)、分解等過程。因此，揮發(fā)油在經(jīng)過制劑處理后，仍要盡可能避免高溫、高濕、強(qiáng)光照射對(duì)其造成的不良影響。

在兒童制劑中，揮發(fā)油的刺激性口感會(huì)嚴(yán)重影響服藥依從性。環(huán)糊精包合是該類制劑中最常見、安全有效的揮發(fā)油制劑技術(shù)，結(jié)合矯味劑等輔料后能顯著改善揮發(fā)油麻舌感和喉嚨刺激性，進(jìn)而提高含揮發(fā)油中藥制劑的穩(wěn)定性及口感，從而改善臨床依從性。

環(huán)糊精包合、固化吸附等技術(shù)可為揮發(fā)油在片劑、散劑、顆粒劑、膠囊劑等固體口服制劑中的應(yīng)用提供可行性；在口服液、糖漿劑等液體制劑中，上述方法能掩蓋不良?xì)馕叮黾铀幬锶芙舛龋岣咚幬锓€(wěn)定性。值得注意的是，制劑處理過程中環(huán)糊精、矯味劑等輔料的添加可能會(huì)導(dǎo)致液體制劑中出現(xiàn)沉淀、澄明度變化等問題；在包合揮發(fā)油類成分后，由于環(huán)糊精分子內(nèi)或分子間存在自組裝效應(yīng)，隨著β-環(huán)糊精質(zhì)量分?jǐn)?shù)升高其團(tuán)聚效應(yīng)會(huì)進(jìn)一步增強(qiáng)，進(jìn)而形成沉淀微粒，或引起制劑中其他成分的析出[67]。因此，在保證揮發(fā)油包合效果的前提下，應(yīng)盡可能降低β-環(huán)糊精用量。