連花清瘟制劑上市后臨床再評價文獻分析

張怡穎， 崔唐明， 許 吉

(上海中醫藥大學中醫健康服務協同創新中心，上海 201203)

中成藥上市后再評價的文獻研究是通過獲取、分析藥品的相關研究文獻，對藥品的有效性、安全性、經濟性等進行基于文獻證據的綜合評估，是中成藥上市后臨床再評價獨立而又不可或缺的一部分[1]。連花清瘟制劑是由銀翹散合麻杏石甘湯化裁而來[2]，目前有片劑、膠囊、顆粒3種劑型[3]。近年來，流行性感冒、甲型H1N1流感、手足口病、新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)等病毒性傳染病高發[4]，連花清瘟制劑表里雙解，清瘟解毒，宣肺泄熱，具有抗病毒、抗菌、抗炎、解熱、調節免疫等多種功效[5]，多次在抗擊病毒性傳染病過程中發揮重要作用，是中華人民共和國衛生部發布的《流行性感冒診斷與治療指南(2011版)》《人感染甲型H1N1流感診療方案(2009版)》推薦用藥，也被國家中醫藥管理局列入《2012年乙型流感中醫藥防治方案》推薦用藥，是我國應對傳染性公共衛生事件的代表藥物[6-8]。2020年1月27日，連花清瘟被列入國家衛生健康委制訂的《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案(試行第四版)》[9]，并在后面的診療方案中連續成為推薦藥物。為了更好的指導臨床用藥，發掘潛在優勢病種，促進中成藥可持續化發展，本研究對連花清瘟制劑上市后臨床評價相關文獻進行整理研究，以期為藥物再評價提供依據。

1 材料與方法

對CNKI中國學術期刊(網絡版)中收錄的國內公開發表的中文期刊進行主題檢索，檢索詞“連花清瘟”OR“蓮花清瘟”，納入臨床有效性、安全性、經濟性相關文獻，排除綜述、新聞報道、動物實驗等文獻，檢索完成時間為2020年10月23日。采用Excel軟件對納入文獻進行統計處理，包括發表年份、作者、研究方法、有效率、適應癥、不良反應等，CitespaceV軟件進行知識圖譜可視化分析，對作者、機構和關鍵詞等信息進行共現分析、聚類分析。

2 結果

通過檢索，共得到421篇相關文獻，根據納入、排除標準，人工篩選剔除152篇，最終獲得269篇。其中，臨床有效性文獻258篇，安全性文獻10篇，經濟性文獻1篇。

2.1 文獻計量分析

2.1.1 發文量 早期關于連花清瘟制劑臨床應用和探究的文獻較少，在2010年發文量顯著增長，達到了21篇，其中14篇為治療甲型H1N1流感；2011年至2017年發文量有所波動起伏，維持在12篇以上；2018年至2020年發文量連續增長，截至2020年10月已達到28篇。結合2009年甲型H1N1流感爆發、近幾年流行性感冒高發、COVID-19爆發可知，關于連花清瘟制劑的研究和發文量與上述事件均存在一定相關性，雖然其臨床應用越來越廣泛，但總體文獻量仍有限。具體見圖1。

圖1 連花清瘟制劑發文量趨勢(2005年至2020年)

2.1.2 作者和發文機構 269篇論文納入共現圖譜的作者共327名，涉及263家機構，分布廣泛，采用CiteSpaceV軟件繪制作者、研究機構共現圖譜，結果見圖2～3。由此可知，發文量較高的作者為復旦大學附屬華山醫院陳小東(3篇)、河北師范大學季振慧(3篇)、武漢科技大學附屬華潤武鋼總醫院王文菊(3篇)；圖2中圓形節點代表研究學者，節點大小表示出現頻次，節點間的連線表示作者間的相互合作，連線粗細代表合作強度，可知在探究連花清瘟制劑上市后再評價領域中的作者(如李寶法、張長青、付敏、白偉等)形成團隊，但發文量有限，各研究團隊之間缺乏聯系和合作，核心作者團隊尚未形成；廣西河池市人民醫院、武漢科技大學附屬華潤武鋼總醫院、河南省開封市傳染病醫院發文量最多，均為3篇，與該中成藥研發生產機構關系密切的河北醫科大學附屬河北以嶺醫院、河北以嶺醫藥研究院等機構發文共4篇，武漢市第九醫院、武漢科技大學附屬華潤武鋼總醫院、武漢科技大學附屬普仁醫院之間存在合作，并且發文內容都與COVID-19有關；機構中介中心值均為0，機構之間合作較少，多為單獨研究。

圖2 連花清瘟制劑作者共現圖譜

圖3 連花清瘟制劑發文機構

2.1.3 關鍵詞 高頻次、高中心性關鍵詞所表現出的研究主題是該領域研究熱點[10]，統計納入文獻的全部關鍵詞，合并語義相同的詞語，如“連花清瘟”“蓮花清瘟”合并為連花清瘟，“療效”“臨床效果”“臨床療效”“治療結果”“治療效果”合并為“療效”，“兒童”“小兒”合并為“兒童”，出現頻次排名前40的高頻關鍵詞見表1，共現網絡見圖4。由此可知，在疾病關鍵詞中頻次最高的為“流行性感冒”，其次為“急性上呼吸道感染”“手足口病”“甲型H1N1流感”“新型冠狀病毒肺炎”，表明連花清瘟制劑臨床應用廣泛，涉及多種呼吸道疾病和傳染性疾病；“兒童”頻次也在前10，表明連花清瘟制劑應用人群廣泛，其中兒童用藥較常見。

圖4 連花清瘟制劑關鍵詞共現網絡

在關鍵詞共現網絡的基礎進行聚類分析，共形成31個聚類，其中排名前13者見圖5，突現詞見圖6，可知早期(2009年至2012年)對甲型H1N1流感的研究較為熱門，對手足口病、帶狀皰疹等疾病的探究主要集中在中期(2010年至2015年)，后期(2017年至2020年)支原體肺炎屬于高被引關鍵詞，但COVID-19的研究熱點爆發暫未得到顯示。以發表年份為X軸，聚類編號為Y軸，可形成2005年至2020年連花清瘟制劑研究熱點時間線視圖(圖7)，可知在疾病治療部分出現多種西藥，體現了中西醫結合的趨勢；“發燒”“熱毒襲肺”等關鍵詞提示連花清瘟制劑在治療高熱癥狀時有較好的療效。

表1 連花清瘟制劑頻次分布

圖5 連花清瘟制劑關鍵詞聚類圖譜

圖6 連花清瘟制劑突現詞

圖7 連花清瘟制劑研究熱點時間線圖

2.2 有效性分析 對258篇有效性文獻進行分析，按照疾病名稱進行整理歸納，見圖8。由此可知，連花清瘟制劑臨床主要治療呼吸道疾病，有219篇文獻，占比85%，其中單獨用藥93篇，涉及6 599例患者，而聯合用藥165篇，涉及10 837例患者；治療手足口病有17篇文獻，占比7%，其中單獨用藥2篇，涉及98例患者，而聯合用藥15篇，涉及1 027例患者；治療帶狀皰疹有5篇文獻，占比2%，均為聯合用藥，涉及177例患者。

圖8 連花清瘟制劑臨床有效性文獻分布

2.2.1 流行性感冒 流行性感冒是連花清瘟制劑說明書注明的臨床適應癥。本研究發現，有45篇是觀察連花清瘟制劑治療流行性感冒臨床療效的文獻，其中31篇為單獨用藥，涉及2 604例患者，而14篇為聯合用藥，涉及779例患者，聯用藥物大多為磷酸奧司他韋或者抗生素；療程以5～7 d較常見；劑量大多為兒童每次2粒，成人每次4粒，每天3次。

化莉等[11]觀察連花清瘟顆粒聯合磷酸奧司他韋膠囊(51例)對比單用磷酸奧司他韋膠囊(51例)治療流行性感冒的臨床療效，發現前者總有效率為96.1%，高于后者的84.3%(P<0.05)，并且退熱時間、咽喉腫痛消失時間、咳嗽消失時間、周身酸痛消失時間明顯縮短，表明該制劑不僅可有效改善患者發熱、咳嗽、咽喉腫痛、周身酸痛等癥狀及體征，還能有效降低CRP水平，調節IL-6、CD4+/CD8+等免疫因子、細胞損傷標志物水平，促進免疫功能狀態恢復。

2.2.2 甲型H1N1 連花清瘟制劑治療甲型H1N1流感的臨床文獻共32篇，其中在2010年最多，達到11篇；單獨用藥有13篇，涉及433例患者，而聯合用藥有19篇，涉及828例患者，聯用藥物主要有磷酸奧司他韋、金蕎麥片、熱毒寧注射液等；療程以3～7 d較常見；劑量大多為兒童每次2粒，成人每次4粒，每天3次。

劉更新等[12]采用隨機對照方法觀察連花清瘟顆粒(64例)與磷酸奧司他韋膠囊(60例)治療甲型H1N1流感的臨床療效，發現前者在縮短病毒核酸轉陰時間上與后者相當，并且對咳嗽、咽痛、乏力、全身酸痛流感樣癥狀的改善程度更優。

2.2.3 手足口病 有17篇文獻觀察連花清瘟制劑治療手足口病的臨床療效，其中單獨用藥有2篇，涉及98例患者，而聯合用藥有15篇，涉及1 027例患者，聯用藥物主要有單磷酸阿糖腺苷、利巴韋林、康復新液、更昔洛韋等；療程以5～7 d較常見；劑量大多為1～3歲每次2 g，每天3次；3～7歲每次2～4 g，每天3次；7～12歲每次4～6 g，每天3次。

盛雄等[13]將對照組采用更昔洛韋注射液加水溶性維生素，治療組在對照組基礎上加用連花清瘟顆粒，發現2個療程后治療組總有效率為98.4%，高于對照組的80.3%(P<0.05)；連花清瘟顆粒可快速緩解發熱、皮疹、口腔潰瘍等主要的病癥，明顯縮短病程。

2.2.4 COVID-19 連花清瘟治療COVID-19的臨床文獻共10篇，其中回顧性研究較多，隨機對照試驗相對較少；論文單位有6家在武漢；療程以7～10 d常見；均為聯合用藥，涉及423例患者，聯用藥物大多為磷酸奧司他韋膠囊、阿比多爾、常規治療(營養支持、對癥治療、抗病毒及抗菌藥物等)。

呂睿冰等[14]收集COVID-19疑似患者101例，其中治療組(63例)給予常規治療聯合連花清瘟顆粒，對照組(38例)僅給予常規治療，發現治療組發熱、咳嗽、乏力癥狀消失率(分別為86.7%、55.6%、82.5%)均明顯優于對照組(分別為67.7%、30.6%、58.6%)(P<0.05)；連花清瘟顆粒可明顯改善發熱、咳嗽、乏力、氣促等癥狀，降低轉重癥比例。

2.2.5 其他 連花清瘟制劑在治療帶狀皰疹[15]、小兒支原體肺炎[16]、小兒皰疹性咽峽炎[17]、扁桃體炎[18]、慢性阻塞性肺疾病(COPD)[19]等疾病時，同樣具有顯著療效，并具有廣譜抗病毒作用，對病毒感染性疾病，如甲型H1N1，手足口病，帶狀皰疹，COVID-19等都有一定防治作用。

2.3 安全性分析 連花清瘟制劑安全性分析文獻有91篇，其中9篇專門報道其臨床不良反應；82篇提及不良反應，其中14篇未具體說明癥狀或未明確例數。

2.3.1 用藥情況 單用連花清瘟制劑不良反應的文獻有42篇，而聯合用藥有49篇，其中奧司他韋制劑6篇，清開靈制劑4篇，注射用頭孢呋辛鈉3篇，左氧氟沙星制劑3篇，金蕎麥片2篇，利巴韋林制劑2篇，注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉、抗病毒口服液、沙美特羅替卡松粉吸入劑、注射用單磷酸阿糖腺苷、注射用哌拉西林舒巴坦鈉、藿樸夏苓湯、莫西沙星片、藿香正氣滴丸、泛福舒膠囊各1篇，常規治療或對癥治療等聯合多種藥物20篇。

2.3.2 不良反應分類及臨床表現 連花清瘟制劑不良反應大多發生在首次服藥后，單用、聯合用藥臨床表現大致相同，主要表現均為胃腸道不適、惡心、嘔吐、腹瀉、皮疹等，見表2～3，改為飯后服用或給予對癥處理后消失或好轉。另外，文獻[20]報道1例過敏體質患者單用藿香正氣水/膠囊或連花清瘟膠囊時未出現不良反應，但兩藥聯用后出現胸悶、惡心、意識喪失、面色青紫、牙關緊閉、呼吸微弱等嚴重不良反應，值得關注。

2.4 經濟性分析 藥物經濟學評價可對藥物質量、療效等與其成本作出綜合判斷，從而促進藥物合理選擇和使用，使患者以最小的經濟負擔獲得最佳的治療效，同時有助于高效、經濟地利用醫療保健與衛生服務資源，更加合理配置有限的醫療資源[21]，但目前尚無專門針對連花清瘟制劑藥物經濟學的評價文獻，僅有聯合應用治療流行性感冒成本-效果分析的報道。曠湘楠[22]比較了4種方案(利巴韋林聯用1組板藍根顆粒、2組連花清瘟膠囊、3組小柴胡顆粒、4組蒲地藍消炎口服液)治療流行性感冒的有效性和安全性，并采用藥物經濟學進行成本-效果分析，發現四者成本分別為48.31、52.65、67.83、71.78元/人，有效率分別為45.45%、49.12%、60.66%、45.00%；成本/效果比值(C/E)用于評價治療方案的經濟性，其數值越小，治療效果越佳，經濟性越好，結果顯示1組板藍根顆粒(1.062 93)、2組連花清瘟膠囊(1.071 86)C/E非常相近，但后者治療效果更優，最終推薦利巴韋林聯合連花清瘟膠囊作為為治療流行性感冒的最佳方案。但鑒于相關參考文獻的不足，還需更專業的藥物經濟學來評價連花清瘟制劑的經濟性。

表2 單用連花清瘟制劑不良反應分類及臨床表現

表3 聯用連花清瘟制劑不良反應分類及臨床表現

3 討論

連花清瘟制劑上市后臨床再評價文獻的發文量從2010年開始顯著增長，2011年至2017年呈起伏狀態，2020年又明顯增長，與2009年甲型H1N1、近幾年流行性感冒高發、COVID-19存在一定相關性，即與呼吸道傳染病發生密切相關；對連花清瘟制劑進行研究的機構非常廣泛，但機構之間合作關系不密切，發文最多的作者也僅有3篇，核心作者團隊尚未形成；相關研究熱點主要集中在疾病、聯合用藥、有效性、不良反應等方面，可為之后的文獻分析提供參考。

連花清瘟制劑對流行性感冒、新型冠狀病毒肺炎、甲型H1N1、手足口病、帶狀皰疹等疾病均有療效，近年來爆發的多起病毒性傳染病均可列入中醫“疫病”范疇。全方以麻杏石甘湯合銀翹散為基礎，配伍大黃、紅景天、藿香，以“清瘟解毒，宣肺泄熱”為治法，體現了中醫藥防治疫病的用藥經驗，既往實驗發現它具有廣譜抗病毒作用[23]及抗炎、抗菌、調節免疫的功效，并能改善退熱、咳嗽、咳痰等癥狀，可發揮中醫藥多靶點、多環節、多途徑的整體治療優勢[24]。另外，“流行性感冒”是連花清瘟制劑說明書中的適應癥，但其他疾病是否能作為其新的適應癥而補充進藥品說明書尚不明確，還需要大量臨床數據支撐。

連花清瘟制劑存在發生不良反應的可能，主要表現為胃腸道不適、惡心嘔吐、腹瀉、皮疹等。全方以清熱解毒的寒涼藥物為主，苦寒易損傷脾胃，可能會帶來一系列胃腸道不良反應，尤其是空腹服用，對胃腸道刺激更明顯，可能引起胃痛、嘔吐、腹瀉等癥狀[25]，建議臨床醫師提醒患者飯后服用以減少胃腸道不適癥狀，而脾胃虛寒患者則應慎用。患者如果為過敏體質或者有過敏史，對藥物某種成分可能處于高敏狀態，更加容易發生不良反應[20]，建議過敏體質患者謹慎用藥。前期報道，連花清瘟制劑致肝損傷的成分有麻黃、大黃、薄荷腦、板藍根，可能與藥物引發的免疫制劑、藥物自身及其代謝物的肝毒性有關[26]。

連花清瘟制劑與西藥聯合使用很普遍，后者主要有奧司他韋制劑、利巴韋林制劑等，展示了中西藥聯合用藥治療的優勢[27-28]，但兩者之間可能存在配伍禁忌，對尚未明確者需慎之又慎。因此，建議加大對連花清瘟制劑的安全性檢測和臨床觀察，加強臨床醫師對中西醫藥物聯合使用的培訓，進一步完善藥品說明書，明確其不良反應，保障患者安全用藥。

臨床醫師使用連花清瘟制劑時，會根據患者年齡進行劑量調整，如治療手足口病時1～3歲每次2 g，每天3次；3～7歲每次2～4 g，每天3次；7～12歲每次4～6 g，每天3次。另外，連花清瘟制劑說明書中的用法用量沒有根據人群進行分類，其中顆粒劑為每袋6 g，故建議藥企開展相關研究，調整產品劑量，以方便患者使用。

本研究僅納入CNKI的期刊文獻，具有一定局限性，目前也未見其他國家對連花清瘟制劑的研究。因此，建議中成藥上市后應積極主動開展臨床再評價工作，重視臨床療效、不良反應等信息的積累，通過循證醫學研究總結分析，不斷豐富、修訂和完善說明書，從而更好地指導臨床醫師用藥。