3D 打印醫療器械的倫理審查研究

程梁華 徐 上 彭 莉 賈艷艷

1 3D 打印技術簡介

3D（3 Dimension）打印技術，又稱為增材制造技術，是利用計算機輔助設計三維數字建模技術，根據實物分層掃描數據或預設模型數據，建立目標產物的三維數字模型，用增量制造、逐層打印的方式得到目標產物的一種制造方法[1]。狹義的3D 打印指3D 生物打印，即通過生物設備逐層組合活體細胞，最終形成器官或組織，又稱為細胞打印。3D 打印應用的材料包括塑料、金屬、粉末或活細胞等，應用范圍非常廣泛。不同于以往的減材制造，3D 打印的制造過程能夠有效減少材料的浪費，提高材料利用率和生產效率，還可制造形狀復雜的產品及零件，適合生產定制式的產品如義齒、輔助器械、骨科植入器械等[2]。

目前，3D 打印有多種實現技術，主要包括熔融沉積成型、立體光固化成型、電子束融化、多射流熔融、立體光刻、分層實體制造、直接金屬激光燒結、數字光處理、選擇性熱燒結、選擇性激光燒結等技術方法。其中電子束融化成型和選擇性激光燒結在3D 打印醫療器械中較為常用，通常選擇的原材料為鈦金屬粉末或聚醚醚酮[3]。由于3D 打印技術定制化和快速成型的優勢，以及鈦金屬的高強度/重量比、非磁性和高耐腐蝕性等特點，3D 打印醫療器械在骨科、神經外科、齒科及頜面外科等硬組織的修復和替代醫療硬肢體市場得到了廣泛應用。

2 3D 打印醫療器械的風險

雖然3D 打印技術已經日臻成熟，但在醫療器械的應用方面仍有很多不足，各項政策法規也仍在初步探索階段。對于3D 打印醫療器械的風險管控，仍然是其在臨床應用監管過程中的重點及難點。目前，大部分醫療器械產業模式以規模化批量生產為主，有固定的行業標準及質量控制體系，可以采用抽樣檢查進行批次質量控制，由于規格固定、程序一致，所以標準化生產模式在風險控制方面具有無可比擬的優勢。3D 打印由于其特殊工藝及定制化生產，在生產、質控、驗收、臨床應用等方面有著特殊的風險管控需求。

2.1 數據處理及建模

3D 打印醫療器械的臨床設計一般由臨床醫生和工程人員共同參與，醫生負責測量數據，收集患者影像學資料。對于測量數據的標準，由于個人經驗的差異存在一定的誤差，同時存在差異的數據還包括影響影像數據的分辨率、圖像處理、拍攝部位、標記物的清晰度等。工程師在獲取臨床數據后的數據處理、設計、輸出的過程，需要應用不同的軟件，而每個軟件具有特定的數據格式和參數，軟件之間的數據導入及轉換效率會最終影響器械的性能。標準化產品的數據處理及設計過程采用固定標準，屬于一勞永逸型，正式生產前就已經完成產品的更改及細化，定制式打印的產品由于其產品間的差異性，很難做到統一的設計，這是3D 打印醫療器械面對的第一個挑戰[4]。

2.2 原材料

3D 打印應用的原材料的性質決定了產品的性能。以鈦金屬粉末為例，在打印過程中，鈦金屬粉末的純凈度直接影響了產品的穩定性。由于鈦金屬易與打印過程中摻雜的雜質元素如氧、氮、氫等產生化學反應，從而降低原料固有的塑性和韌性。而粉末的流動性，則能夠直接影響打印過程中鋪粉的均勻度，以及供粉系統的流暢度，從而進一步決定了打印零件的尺寸精度、表面質量及零件的密度和組織均勻性[3]。除此以外，原材料在加工過程中的穩定性、植入組織后的穩定性和不同添加劑的反應也是值得關注的問題。美國食品藥品監督管理局（Food and Drug Administration，FDA）在官方指南中明確要求提供原材料的材料分析證書，對于不同類型的原材料提出了控制指標，如金屬粉末需提供粉末粒徑和流動性，液體要提供粘度和彈性，聚合物則要求提供純度和含水量等[5]。我國國家藥品監督管理局也對3D 打印的材料做出了一些規定[6-7]，但覆蓋面不廣，對相關醫療器械未能形成全面的評審標準，而材料的質量與3D 打印醫療器械的安全性和有效性息息相關，因此，原材料的質量控制也是倫理審查中風險把控的難點之一。

2.3 制造過程

3D 打印的制造過程是一個層層疊加的過程，不同于傳統的減材制造，3D 打印的制造加工過程是由點到線，由線到面，最終由面到體的逐層融固。因此，3D 打印醫療器械產品的成型在X、Y、Z 軸具有差異性，同時由于各個方向的差異性，導致成品的力學性能、耐腐蝕性能在不同方向也存在一定差距。并且由于原始影像數據采集的標準不一致，可能出現圖像的切片厚度和方向等數據不夠準確，造成打印過程中存在階梯效應，尤其在曲線和傾斜面更為顯著，這種效應會影響3D 打印的表面質量和粗糙程度。除此以外，打印參數的設定，也是影響產品的一個重要因素，參數的設置決定了產品的精密度和準確度，功率設置過高會過度融化原料出現產品缺陷，功率較低則易形成空洞和殘余粉末，加熱過程的設置不合理則會造成不均勻的膨脹和收縮，最終導致產品結構不均勻，促進裂紋的產生，影響產品的使用壽命，甚至危害受試者的健康以及生命。因此，參數的設置也是制造過程中不容忽視的關鍵環節[3,8]。

2.4 醫工交互

定制化產品對醫工交互的依賴度極高，不論是影像資料的收集或是器械建模的過程，還是產品的成型，都離不開臨床醫生和工程師的共同協作，而如何保證設計、開發、資料收集、輸出等每個環節的暢通，是醫生、工程師和生產企業共同面臨的問題，也是確保產品設計的科學性和有效性的基礎。

對于3D 打印醫療器械而言，醫工交互的問題主要集中在三個方面：（1）臨床應用的準入條件尚未明確；（2）前期研究不夠充分；（3）生產過程的把控尚未有固定成型的標準[3]。3D 打印醫療器械的應用要求由富有經驗的醫生提出，針對的是罕見病癥或難以通過現行醫療手段進行治療的疾病，而如何提出以及如何指定其適應證尚未形成統一的標準，現實中存在部分醫生為提高治療費用罔顧實際情況采用3D 打印器械進行治療的情況。并且，由于定制式器械的特殊性，難以進行大型的臨床驗證，以確保其安全性和有效性，一般是由工程師進行工業驗證，并由臨床醫生或研究員進行動物實驗，在此基礎上進行效果的模擬，而如何進行工業驗證和動物實驗的結果比對，對醫工雙方都有極高的要求。至于生產過程，更是需要醫工雙方良好的溝通交互，才能確保產品的適配性和安全性。隨著醫療器械上市許可持有人制度的推行以及定制式和患者匹配醫療器械臨床醫用的普及，除了生產商外，醫療器械上市許可證持有人和專門進行醫療影像學數據等治療處理的機構或個人，以何種合法身份參與醫工交互，是有待進一步探討的問題，也是倫理審查中需要注意的要點[9-11]。

2.5 產品驗收

由于個體間存在差異，生產數目較少，3D 打印醫療器械在庫存和生產周期控制上不同于批量化產品。并且，已經成型的產品不能通過破壞性或長周期檢驗的方法來驗證其安全性，只能通過部分非破壞性的試驗來驗證或以有限元分析的形式來進行驗證。這種驗證方式增加了3D 打印醫療器械在臨床應用中的風險，而保證受試者的安全則是倫理審查的重中之重，故而如何有效進行產品驗收也是3D 打印醫療器械亟待解決的一個問題[4]。

2.6 臨床應用

3D 打印作為一種較為新興的技術，在醫療方面的應用時間尚不充足。目前可見報道的最早的3D 打印醫療器械的使用記錄為2007 年使用3D 打印髖臼杯的病例，至今使用情況良好[12]。但長期應用的風險，尚無可靠的證明依據。臨床病例數不足，無法依照常規的臨床試驗要求進行大規模的臨床驗證，只能通過既往的動物實驗數據、臨床經驗數據以及報道的不良事件等來彌補數據不足的缺陷。

3 3D 打印醫療器械的倫理審查要點

由于上述3D 打印醫療器械在生產、應用等方面特殊的風險把控問題，在進行倫理審查時，需要關注產品的安全性以及是否將風險告知受試者。在審核內容時，除了依照《醫療器械臨床試驗質量管理規范》和《定制式醫療器械監督管理規定（試行）》的要求外，還應額外注意使用原因的合理性，避免定制式醫療器械的濫用，如需要，還可參考一些行業內部標準如中國醫療器械行業協會3D 打印醫療器械專業委員會發布的《3D 打印醫療器械團體標準》等。3D 打印醫療器械針對的疾病一般為罕見疾病，屬于定制式醫療器械，在進行臨床試驗時，應依據《醫療器械臨床試驗設計指導原則》和《用于罕見病防治醫療器械注冊審查指導原則》確定臨床試驗的設計方法和研究病例總數。倫理委員會在進行風險受益評估時，應著重評估定制要素的合理性和安全性，此外還需要著重審查風險告知是否充分，賠償補償是否合理，同類產品臨床應用的不良事件監測安全范圍風險是否可控，試驗器械的前期研究數據是否充分，最大程度保證受試者的合法權益。應著重關注以下幾點內容。

3.1 風險評估是否到位

盡可能地最小化研究涉及的風險，同時避免不必要的風險是倫理審查3D 打印醫療器械的標準之一。因為3D打印醫療器械形成的特殊過程，倫理委員會在進行倫理審查時，應結合常規醫療器械的風險評估標準，考量3D 打印醫療器械的科學性和倫理性，同時也要審查其制造過程的風險評估，以及產品形成后的知識產權問題等，必要時需聘請獨立顧問參與審查。風險評估落實在具體細節上，包括以下幾個方面。

3.1.1 原始數據的收集及模型的設計

倫理委員會在審查時應注意影像學數據的完整程度及采集標準，以及不同軟件之間的格式轉換造成的數據誤差。FDA 建議3D 打印的文件轉換和兼容采用AMF 格式，并應對設計建模過程中的格式進行確認，不同軟件的變更，應經過驗證后方可應用[5]。同時，設計過程的軟件還應具備防錯功能，防止設計者超出設計規范。同時建議臨床醫生和設計者參照FDA 提出的患者匹配性器械（patient-matched devices，PMD）影像數據收集流程進行臨床資料的收集[13]。

3.1.2 原材料應用

倫理審查應著重審查材料的安全性數據。對3D 打印應用的原材料應附包含純凈度、熱穩定性、生物相容性等廣泛意義的安全性分析證書。對于特殊的材料，如液體材料等，還應包含粘度系數、pH 值、離子強度、貯存期[14]。FDA 要求3D 打印的原材料需明確：（1）原材料在加工過程的形狀是否穩定；（2）加工過程中和不同的聚合物體系是否可能發生反應以及反應的最終產物是否可用；（3）添加劑的成分及穩定性，是否會對最終產物產生影響；（4）原材料是否可重復利用以及后續是否影響使用；（5）生物相容性是否在安全范圍內[15]。

3.1.3 制造過程

由于3D 打印大部分依靠能量源的熱量來進行塑造，所以對制造環境的要求極高。故除了常規醫療器械制造需要的生產質量管理規范認證資質外，倫理審查還應審查制造環境的情況（如空氣成分、溫濕度等）是否符合3D 打印的需求。打印過程中設備和工藝設備需要進行前置驗證，并記錄最終采用的參數設置，保證所有數據可溯源。制造出的成品需要經過相應的測試，包括機械測試和樣品安全測試等。產品應具備單獨的說明書，并標注適應的疾病類型、使用壽命、產品原理、批號等信息。除此以外，還應標明產品滅菌方法和滅菌要求。產品的驗收可選擇有限元分析法進行，對靜態力學和動態力學進行模擬分析，得到的分析報告可作為驗收產品的參考。綜合整個制造過程，需要各個環節的確認和驗證來保證產品的安全性。但原有的醫療器械評價體系以傳統基礎技術進行風險評價，難以充分評價創新型的醫療器械，因此，為更好地推動3D 打印醫療器械的行業發展，需要改變傳統的評價體系，構建基于精準風險控制的評價監管體系。以3D 打印醫療器械的臨床預期為導向，關聯大數據精準風險模式分析，對不良事件收集和分析，掌握常見的不良事件及風險，挖掘其產生的本質原因，并積極改進[16]。在進行倫理審查前，可由相關專家組成學術委員會評價其科學性和可行性，在倫理審查前把控風險，為后續倫理審查奠定基礎。

3.1.4 醫工交互

倫理審查無法審查醫工交互的過程，而3D 打印對醫工交互的要求極高，只能在審查時著重審查醫生和工程師的資質。醫工交互應在該醫療器械臨床合理應用的大條件下進行，醫工交互的雙方應具有豐富的工作經驗并經過與崗位相匹配的培訓。臨床醫生應掌握相關的工程技術，對設計開發的方案具有一定評判能力。工程師應具備產品實現的能力和臨床認知的能力，并在生產方面經過專業培訓，具有生產標準化產品的經驗[10-11]。醫工交互的平臺應能保證充分的溝通和交流，保證信息準確和快速的傳遞。同時，企業管理人員能夠發揮作用，對產品的設計、制造、應用、不良事件等方面進行全程質量監控和風險監控，并及時在省藥監局進行備案管理，對于注冊類的3D 打印醫療器械還應及時按照《醫療器械注冊與備案管理辦法》進行注冊申報[17]。

3.2 風險和受益的告知是否充分

從受試者保護角度出發，倫理委員會在進行審查時，應注意3D 打印醫療器械風險的告知是否充分。3D 打印技術作為出現時間尚不長久的新興技術，大部分受試者對于其生產和使用并不了解，對于其技術應用下的醫療器械也不甚清楚。對于受試者來說，受益應大于風險，在提供個人診療數據后得到的定制式的醫療器械應對疾病治療的匹配程度更高、效果更好、更有利于后續的治療及預后。研究者應在知情同意的過程中，客觀地向受試者分析研究過程并匯總受試者可能遭遇的風險及研究帶來的受益，以通俗易懂的語言進行風險受益描述和告知，便于受試者理解，進行下一步考量。

3.3 研究相關的賠償和補償是否合理

和其他醫療器械一樣，3D 打印醫療器械也存在著不良反應的風險，在發生與研究相關的不良事件時，如何合理地進行賠償是倫理審查中不容忽視的問題。3D 打印因其定制式的特性，不同于其他批量生產的醫療器械。雖然生產商對于該種醫療器械持有生產權限，但究其根本，3D打印醫療器械是臨床醫生作為研究者和生產者及技術人員共同智慧的結晶。在發生不良事件時，應嚴格界定賠償的責任主體，建議購買臨床試驗責任險，避免研究者和其他生產者作為個人承擔賠償的經濟責任，促進3D 打印醫療器械的健康發展。從受試者保護角度考量，應予以合理的交通、誤工等補償，標準不應低于當地的一般標準，在遭受研究相關的損害時，在保證及時充分救治的前提下，應嚴格依照法律進行賠償。

3.4 利益沖突是否得到合理解決

定制式醫療器械的生產和應用過程中，核心利益沖突為是否應當使用的問題。3D 打印醫療器械從采集資料到建模到生產使用，造價較高，對于受試者來說，承擔了很大的經濟風險。有沒有必要使用、能不能用是倫理審查中應著重關注的問題，這是研究的立項之本，也是倫理審查的必要性的體現。而使用權的決定人主要是臨床醫生和受試者，二者之間存在著天然的經濟利益沖突，臨床醫生和技術人員間也存在著知識產權的利益沖突，這些都應在倫理審查的考察范圍之內。倫理委員會在審查時，要保護受試者，也要對研究者和生產者進行保護，對于生產使用過程中可能引起利益沖突的費用、使用權、知識產權、賠償責任主體等方面進行梳理，對三方采取公平公正的方式進行考察，避免出現因利益沖突而導致的醫療糾紛等問題。

4 結語

3D 打印醫療器械作為定制式的醫療器械，在個性化醫療的趨勢加持下，已經在醫療行業遍地開花。但其不論是基礎設計還是制造生產、臨床應用都存在一定的局限性，監管力度也尚未形成切實可行的體系。不斷出臺的政策法規無疑給3D 打印在醫療器械的應用中壘砌了一定的基礎，但完善程度仍顯薄弱。監管人員、審評人員、科研工作者、醫療人員在各個環節間要保證充分的行業互助，才能保證 3D 打印醫療器械行業的健康發展。倫理委員會作為監管過程的守門人，在3D 打印醫療器械的臨床應用過程中扮演著不可或缺的角色，由于3D 打印醫療器械應用的風險較高，倫理審查在把控風險、監測不良事件、風險告知、維護受試者的權益等方面面臨著巨大的挑戰。倫理評審委員除了需要具備相關的醫學知識，還應對3D打印的制造工程有所了解，能夠提出倫理問題并給出解答思路。各倫理委員會在審查3D 打印醫療器械時，可聘請獨立顧問，針對專業問題進行解釋，幫助倫理評審提出更為確切、具體的意見。倫理委員會還可在審查前進行相關知識的培訓，幫助評審專家更好地理解和消化相關知識。在嚴格倫理審查把關的基礎上，幫助我國3D 打印醫療器械行業邁上新的臺階，解決更多的疑難雜癥，造福更多的患者。