利用新冠肺炎疫情契機提升醫學免疫學教學效果的實踐①

陳素云 （廈門醫學院基礎醫學部，廈門361000）

2020年初，新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）引起了新冠肺炎（COVID-19）全球大流行，疫情威脅人類的生命和健康，打亂了人們的正常生活秩序，給民眾的心理健康帶來了長期且深遠的影響。醫學免疫學是臨床及口腔醫學專業必修的核心專業基礎課程，其理論知識對于日常生活、將來的科研和臨床工作都具有重要指導意義，而免疫學檢測技術、免疫學預防及治療方法更是在COVID-19 疫情防控中發揮重要作用。但醫學免疫學的研究對象主要是細胞和分子，內容抽象，理論性強，學生普遍反映枯燥、難理解、聽過就忘。疫情期間，本課題組充分及時地結合SARS-CoV-2 及COVID-19 開展理論教學，以提升學生學習的積極性與求知欲，幫助學生更好地理解和掌握理論知識，并且將疫情危機轉變為思政教育契機，因勢利導，推動立德樹人的實效性。在全面提升課程教學效果的同時，也幫助學生對疫情形成科學理性的認識，而后能夠向公眾進行宣傳，為抗疫貢獻自己的力量。

1 結合新冠肺炎疫情講授理論知識

教研組經集體備課達成共識，先在抗原、抗體、細胞因子、免疫應答等章節中充分結合SARS-CoV-2及COVID-19 講解相關內容，為免疫學診斷技術、免疫學預防及治療做好理論鋪墊。而后在免疫學預防及治療中詳述疫苗及治療原則。

1.1 抗原 抗原是醫學免疫學課程中最為基礎的一個章節，理解透徹抗原的兩個基本特性及抗原表位的概念，對于學好免疫學至關重要。為了解決免疫學內容抽象枯燥的教學難題，首先制作動畫，以SARS-CoV-2 為例，演示其進入機體后，其表面的S 蛋白與B 細胞膜表面的BCR 發生特異性識別結合，B 細胞活化、增殖、分化為漿細胞，漿細胞分泌出能夠與S蛋白特異性結合的抗體。通過該動畫演示使學生理解了抗原的兩個基本特性。示意圖展示新冠病毒的幾個重要外部抗原S 抗原、M 抗原、血凝素-酯酶蛋白、E 蛋白，使學生認識到一個病毒或一個細菌并非單一抗原，而是多種抗原的復合體，因此可以誘導機體產生多種抗體、抗S蛋白、抗M 蛋白等。進一步展示S 抗原的分子結構示意圖，使學生認識到自然界中的抗原分子往往具有多個不同的抗原表位，為多克隆抗體的學習做好鋪墊。以SARS-CoV-2為例，通過動畫及示意圖的漸進式展示讓原本深奧枯燥的理論變得淺顯生動，在幫助學生理解的同時，也有助于提高學生學習興趣。

1.2 抗體 在深刻理解抗體的分子結構的基礎上，以抗體是如何清除SARS-CoV-2 為例，開展對抗體功能的介紹：①抗S 蛋白與S 蛋白的結合，可以阻止SARS-CoV-2 與ACE2 的結合，從而阻止病毒吸附并穿入靶細胞，抗S蛋白的此項功能稱為中和作用，能夠有效阻止感染的進展，因此抗S 蛋白是治愈COVID-19的希望；②其他抗體，如抗M蛋白，能夠與M蛋白特異性結合，但不能阻止病毒的吸附和穿入，僅僅是在病毒上打了標記，需要依賴免疫系統其他組分的幫助才能將病毒清除：①抗體的Fc 段，與吞噬細胞膜表面的Fc受體結合，引導吞噬細胞將病毒吞噬清除，抗體的此項功能稱為調理作用；②受染細胞膜上會出現SARS-CoV-2 的抗原成分，抗體與抗原結合后，可通過經典途徑激活補體系統，補體系統活化后在靶細胞膜上形成膜攻擊復合物，導致靶細胞溶解，防止子代病毒的生成；③還可通過Fc段與NK細胞膜上的Fc受體結合，引發NK細胞釋放穿孔素、顆粒酶，溶解靶細胞，此項功能稱為抗體依賴細胞介導的細胞毒作用（antibody-dependent cellmediated cytotoxicity,ADCC)。

1.3 細胞因子 COVID-19重癥案例及柳葉刀上的一篇文章指出在危重患者中可見細胞因子風暴的發生導入細胞因子的課堂教學，引導學生探究什么是細胞因子，細胞因子的種類、功能特點，細胞因子風暴是怎么形成的，細胞因子風暴形成之后的損傷機制，用這些主要的損傷機制去解釋重癥案例中的臨床表現及病理［1-3］。最后啟發學生思考如何對抗細胞因子風暴的損傷，培養學生的臨床思維。

1.4 免疫應答“免疫應答”章節概述免疫分子、免疫細胞協同作戰抵御和清除抗原的過程。理論性強，教材的編寫方式又讓學生難以形成整體觀，因此是本課程的難點及重點章節。首先制作動畫賦予細胞、分子具體的形象，設置場景，如肺泡局部、附近淋巴結、血管、淋巴管等，演繹結核分枝桿菌侵入肺泡后，機體的免疫細胞、免疫分子如何協同作戰，最終將結核分枝桿菌清除的過程。動畫制作完成后，分段錄制固有免疫應答、B 淋巴細胞識別抗原、CD4+T 淋巴細胞識別抗原、CD8+T 淋巴細胞識別抗原、漿細胞的效應、Th1 的效應、Th2 的效應、CTL的效應等微視頻。將上述微視頻上傳至超星平臺，供學生預習，并且發布小組作業，要求學生制作PPT，圖文并茂闡述機體免疫系統抵御和清除SARS-CoV-2 的過程。線下用3 學時開展翻轉課堂的教學，讓學生上講臺講述這個過程，教師指出存在的問題，引導補充完善或修改。最后教師提煉知識要點，并且強調免疫應答的兩面性：適度的免疫應答及時清除病毒，自我損傷輕，病情較輕；而過度失調的免疫應答導致肺及其他器官的嚴重損傷。

1.5 免疫學預防 全球范圍內推廣接種疫苗是控制及消除新冠肺炎疫情的重要希望，因此SARSCoV-2 疫苗的研發牽動所有人的心。在本節的講授過程中向學生詳細介紹目前國際上的幾種SARSCoV-2 疫苗，如滅活疫苗、重組抗原疫苗、mRNA 疫苗、重組腺病毒載體疫苗的制備技術、特點及免疫原理，讓學生對SARS-CoV-2 疫苗有科學深入的認識［4］。

1.6 免疫學治療 除了病毒寄生細胞引發的直接損傷之外，細胞因子風暴被認為是重型和危重型COVID-19患者死亡的一個重要原因，一旦發生可迅速引起單器官或多器官功能衰竭，最終威脅生命。仍然用此前的COVID-19 重癥案例，啟發學生思考并概括出COVID-19 的治療原則，即僅僅是抗病毒是不夠的，還可調節免疫應答，避免細胞因子風暴的生成，但如果有細胞因子風暴生成，就需要聯合適度的抗炎治療：①抗病毒治療：講授IFN 的種類，及IFN 的抗病毒機制；②免疫治療：利用康復者恢復期血漿、COVID-19 人免疫球蛋白幫助清除SARSCoV-2，而用托珠單抗封閉IL-6R，抑制細胞因子風暴中主要成分IL-6的作用，減輕炎癥損傷［5］；③糖皮質激素抗炎治療：提醒學生此類藥物在減輕免疫病理損傷的同時，有免疫抑制作用，因此不可濫用；④中醫中藥調節免疫力，臨床實踐證明中醫中藥有助于減輕免疫病理損傷并且促進病毒的清除［6］。

2 開發疫情相關的討論主題或作業，鍛煉學生理論聯系實際的能力

理解并掌握學科理論知識并非最終目標，應用來指導臨床或生活實際。為了鍛煉學生理論聯系實際的能力，開發設計出疫情相關的討論主題或作業，例如：制備抗S 蛋白多克隆抗體及單克隆抗體的詳細技術路線；查找資料之后，分析COVID-19康復者血漿、人免疫球蛋白、單抗這三類抗體制劑有何區別；利用免疫學理論解釋為什么大多數的SARSCoV-2疫苗接種計劃都是設定為兩針或兩針以上。

3 結合抗疫開展思政教育

為將學生培養成為高素質應用型人才，本教研組切實將知識傳授、能力培養、思想價值引領融入課程教學全過程，而新冠肺炎疫情期間，更是將疫情危機轉化為開展課程思政的契機，深入推進立德樹人。

3.1 詳細介紹新冠疫苗的相關知識，消除學生接種疑慮 2021 年，全世界各國都在推行疫苗接種，國外疫苗接種后引發嚴重不良反應的案例時有報道，因此當國內開始推廣疫苗接種時，教師們常常會被學生問到要不要接種疫苗。作為醫學生，接種疫苗可以預防感染性疾病，要不要接種其實透露出的是對疫苗安全性的擔憂，尤其是對國產疫苗缺乏信心。為此，在課堂上詳述國產疫苗的種類、制備技術路線及特點，強調疫苗安全性的同時，也客觀陳述了疫苗可能誘發的常見不良反應及機制：疫苗中的輔料或生產工藝中使用的一些物質可能會引起過敏反應的發生，注射疫苗誘導的免疫應答可以引發局部炎癥反應，或發熱、肌肉酸痛等全身癥狀。陳述這幾種疫苗制備技術在我國已經很成熟的事實，國產疫苗與國外疫苗的生產技術不存在水平高低的差異，并且國產疫苗經過了嚴謹的臨床試驗，安全性和有效性均得到了確認［7］。通過科學信息的傳遞而非教條灌輸，更容易消除學生心中的疑慮。進而鼓勵學生積極接種疫苗形成免疫屏障，以保護那些年老的、體弱的、幼小的暫時無法接種疫苗的國人，激發學生的使命感，積極履行社會責任，提升疫苗接種意愿。另外，希望學生們能夠利用這些知識向親朋好友進行宣傳。

3.2 結合新冠疫苗的研發，激發學生愛國愛黨熱情 講述中國新冠疫苗研發背后的故事：疫情初期，很多人對疫情存續抱有僥幸心理，對于生物制藥企業來說，此時投入疫苗研發將會面臨巨大的商業風險。基于對新冠疫苗戰略價值的深刻認識，黨中央著手布局疫苗研發任務，要求科研攻關單位“不算經濟收益賬，只算人民健康賬”，并給予專項資金保障。于是，從2020 年1 月科技部啟動應急攻關項目，到7 月多家中資企業在海外開展三期臨床試驗，以及12 月相關數據陸續公布，新冠疫苗研發的“中國速度”遠快于通常所需的5～18 年。以此激發學生們的民族自豪感以及愛國熱情，同時也希望能讓學生深切體會到社會主義制度的優越性。

3.3 介紹中藥在抗疫中的優異表現，幫助學生樹立民族自信“免疫學治療”章節中，強調中藥在治療COVID-19 的臨床實踐中被證實是安全有效的，可明顯改善患者的臨床癥狀與臨床結局，幫助學生樹立對祖國傳統醫藥的信心，形成中西醫結合治療疾病的理念。

4 結語

新冠肺炎疫情發生至今已有一年半，SARSCoV-2 大有與人類長期共存的趨勢，本教研組會持續關注疫情及抗疫形勢，依據疫情新形勢及民眾關注點，調整教學設計，及時解讀并宣傳國家的抗疫措施，同時鍛煉學生理論聯系實際的能力，做到學習、防疫兩不誤。例如，在新一輪的教學中將開展以下幾個主題討論：①利用免疫學理論解釋，接種疫苗后為什么還可能發生感染或發病，既然接種疫苗有了免疫力，仍然可能發生感染，那么接種疫苗的意義是什么；②陳薇院士主持研發的減活腺病毒載體疫苗考慮通過霧化吸入的方式進行免疫接種，吸入接種與注射接種的免疫效果會有何不同；③假如SARS-CoV-2 和流感病毒一樣與人類長期共存，那抗疫策略該如何調整。