仙連解毒方聯合XELOX方案治療Ⅳ期結直腸癌的臨床研究

王俊壹，李柳，程海波*

(1.江蘇省中醫院，江蘇 南京 210029；2.江蘇省中醫藥防治腫瘤協同創新中心，江蘇 南京 210023；3.南京中醫藥大學第一臨床醫學院，江蘇 南京 210023)

結直腸癌是全球最常見的消化系統惡性腫瘤之一。目前在有癥狀的結腸癌患者中，約有60%～70%的病例在確診時已屬疾病晚期[1]，在過去的10年中，Ⅳ期結直腸癌患者總體存活率(OS)從9個月提高到24個月(在某些研究中甚至長達36個月)，可能與多藥化療方案發展成熟并應用于轉移性結直腸癌一線治療中有關[2-3]，但部分晚期患者因無法耐受化療不良反應而影響繼續治療和生活質量。近年來中醫藥在腫瘤多學科綜合治療中的獨特優勢得到日益重視，中醫藥聯合西醫治療具有增效減毒作用，有益于扶正抑瘤、調節臟腑功能、改善臨床癥狀、延長生存期等。

上世紀末國醫大師周仲瑛教授根據60余年臨床實踐，率先創造性提出了“癌毒”學說，認為癌毒是導致惡性腫瘤產生、轉移和影響預后的根本，對中醫腫瘤毒邪學說產生深遠影響。岐黃學者程海波教授在傳承周仲瑛教授“癌毒”學說的基礎上創建癌毒病機理論，幾經發展，現已形成集“學術內涵”“演變規律”“辨治體系”為一體的完善的病機理論體系，是目前中醫腫瘤界中具有創新性和代表性的理論之一。近年來基于癌毒病機理論辨治結直腸癌取得了較好的臨床效果，仙連解毒方是岐黃學者程海波教授的臨床經驗方，主要由仙鶴草、黃連、炙黃芪及生薏苡仁等藥物組成，針對結直腸癌濕熱瘀毒證，具有清熱化濕、祛瘀解毒、健脾益氣的功效。為了更好地傳承、發展名中醫臨證經驗，進一步驗證癌毒病機理論臨床應用的有效性，本研究采用隨機對照的方法評價仙連解毒方聯合XELOX方案治療Ⅳ期結直腸癌患者的臨床療效。

1 資料

1.1 一般資料

參照選取2017年6月—2019年1月就診于江蘇省腫瘤醫院病房和門診的Ⅳ期結直腸癌患者，將符合納入標準60例患者分為治療組和對照組，其中治療組29例(中途脫落1例)，對照組30例，兩組基線資料差異無統計學意義，具有可比性，見表1。

表1 兩組Ⅳ期結直腸癥患者基線資料比較(例)

1.2 西醫診斷標準

參照中華人民共和國衛生部醫政司編寫的《中國常見惡性腫瘤診治規范》[4]診斷標準，分期參照美國癌癥聯合委員會(AJCC)/國際抗癌聯盟(UICC)結直腸癌TNM分期系統(2017年第8版)，經組織學或病理學確診為Ⅳ期結直腸癌。

1.3 中醫辨證標準

參照衛生部藥政司頒布的《中藥新藥臨床研究指導原則》(2002版)[5]，同時參照中國中醫藥出版社周仲瑛主編的《中醫內科學》(2007版)[6]中“癌病”章節相關內容，選擇辨證為濕熱瘀毒證的患者入組。主癥：腹痛，腹脹，食少，體倦乏力，大便異常(黏液膿血便或便中帶血或便溏不爽)；次癥：神疲懶言，面色萎黃，惡心嘔吐，腸鳴，口渴；舌苔脈象：舌質紅，舌體胖或有齒印，苔黃膩，脈滑數或細弱。滿足上述2項主癥兼1項舌脈，或者滿足1項主癥、2項次癥兼1項舌脈，即可辨證為濕熱瘀毒證。

1.4 納入標準

(1)經組織學或病理學確診為Ⅳ期結直腸癌，經中醫辨證為濕熱瘀毒證的患者；(2)體力狀況KPS評分60分以上，預計患者生存期達到3個月；(3)至少具備一個可以進行影像學明確測量的陽性病灶；(4)入組前至少1個月查血、肝腎功能基本正常，無化療禁忌癥者；(5)入組前至少1個月未進行腫瘤相關治療；(6)患者既往病例資料詳細完整，自愿進入本項臨床試驗并簽署知情同意書。

1.5 排除標準

(1)同時有第二原發腫瘤；(2)有嚴重并發癥者或肝、腎、心臟功能不全者，有自身免疫性疾病，有精神疾患者等；(3)患者正處于妊娠及哺乳期；(4)患者治療依從性差或已經正在參加其他臨床試驗者。

1.6 剔除標準

(1)治療過程中依從性差、經勸說后仍無法取得配合的患者；(2)由于各種原因無法獲得任何臨床試驗數據或者數據不完整的患者。

1.7 脫落標準

前期已經進入本項臨床研究，后期由于各種原因無法完成兩個化療周期的觀察的病例。

1.8 終止試驗標準

(1)患者在臨床試驗過程中出現嚴重不良事件或嚴重不良反應，如強烈的化療反應或者嚴重的過敏反應等，無法完成兩周期觀察；(2)患者在臨床試驗過程中出現病情惡化或死亡；(3)患者要求撤回知情同意，自行退出本項臨床試驗。

1.9 治療方法

治療組采用仙連解毒方聯合XELOX化療，仙連解毒方主要由仙鶴草、黃連、炙黃芪、生薏苡仁等藥物組成。用法：上述顆粒劑用開水沖服，2次/日，從第一周期化療起一直服用至第二周期化療完成。XELOX化療方案的具體操作為：奧沙利鉑130 mg/m2，d1靜脈滴注；卡培他濱片每次1 000 mg/m2，每天2次，口服，d1～14，21 d為1個周期。注：奧沙利鉑注射液(100 mg，國藥準字H20040817；江蘇恒瑞醫藥股份有限公司)；卡培他濱片(0.5 g，國藥準字H20073024，上海羅氏制藥有限公司生產)。對照組只用XELOX方案化療，藥物、劑量及方法同治療組。

2 觀察指標及方法

2.1 腫瘤近期客觀療效

參照實體瘤RECIST1.1評價標準，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩定(SD)、疾病進展(PD)4個級別。

2.2 濕熱瘀毒證候改善情況

參照《中藥新藥臨床研究指導原則》(2002版)[5]制定證候分級量化標準，根據癥狀程度分為無、輕、中、重4個等級，分別計0、1、2、3分，治療前后進行比較。

2.3 細胞免疫功能

采用流式細胞儀檢測患者外周血中CD3+、CD4+、CD8+、NK細胞、NKT細胞活性，計算CD4+/CD8+比值。

2.4 腸癌生存質量及體力狀況KPS評分

腸癌生存質量評分參考大腸癌患者生存質量測定量表(FACT-C 4.0中文版)，量表分為生理狀況、社會/家庭狀況、情感狀況、功能狀況、附加關注狀況5個領域，各領域得分相加得到量表總分。體力狀況參考KPS評分表。

2.5 安全性評價

記錄患者化療期間血常規(WBC、Hb、PLT)、肝功能(ALT、AST)、胃腸道反應、周圍神經毒性等毒副反應發生情況。

2.6 統計學方法

使用統計軟件SPSS 20.0對統計結果進行處理分析。計數資料采用Fisher精確概率法或者卡方檢驗。符合正態分布的計量資料采用均數±標準差表示；不符合正態分布用中位數和四分位數表示。計量資料組內比較，若差值符合正態分布，則使用配對t檢驗，反之使用非參數Willcoxon秩和檢驗；計量資料組間比較，若其符合正態分布，則使用獨立樣本t檢驗，反之使用非參數Mann-WhitneyU檢驗。P<0.05認為差異有統計學意義。

3 結果

3.1 腫瘤客觀療效比較

治療后兩組緩解率ORR(CR+PR)分別為17.24%、16.67%，疾病控制率DCR(CR+PR+SD)分別為82.76%、83.33%，經卡方檢驗，χ2=0.003，P=0.953>0.05，差異無統計學意義，見表2。

表2 兩組Ⅳ期結直腸癌患者化療兩周期后客觀療效比較(例)

3.2 濕熱瘀毒證候改善情況

治療組和對照組的總有效率分別為65.52%、36.67%，組間比較經卡方檢驗，χ2=4.911，P=0.027<0.05，具有統計學差異，見表3。

表3 兩組Ⅳ期結直腸癌患者濕熱瘀毒證候療效比較(例)

3.3 免疫功能比較

治療組治療前后比較，在CD4+/CD8+、NK指標方面具有統計學差異(P<0.05)，CD3+、CD4+指標前后比較有顯著性差異(P<0.01)；對照組治療前后比較無差異(P>0.05)；治療后兩組組間比較，CD3+指標具有顯著性差異(P<0.01)，見表4。

表4 兩組Ⅳ期結直腸癌患者免疫功能比較

3.4 腸癌生存質量FACT-C量表評分比較

治療后，治療組在生理狀況、功能狀況、附加關注狀況、總分方面前后比較有顯著性差異(P<0.01)；對照組在生理狀況、附加關注狀況、總分方面前后比較有統計學差異(P<0.05)。治療后兩組在生理狀況、功能狀況、附加關注狀況比較有統計學差異(P<0.05)，在總分方面有顯著性差異(P<0.01)，見表5。

表5 兩組Ⅳ期結直腸癌患者生存質量比較分)

3.5 KPS評分比較

治療組KPS評分組內前后比較有顯著性差異(P=0.001<0.01)，對照組治療前后KPS評分比較差異無統計學意義(P=0.366>0.05)。兩組治療后KPS評分比較有統計學差異(P=0.02<0.05)，見表6。

表6 兩組患者KPS評分比較分)

3.6 毒副反應比較

治療后治療組腹瀉發生率為13.79%，對照組發生率為36.67%，差異有統計學意義(P=0.044<0.05)，其余不良反應差異無統計學意義(P>0.05)，見表7。

表7 兩組Ⅳ期結直腸癌患者化療后毒副反應比較(例)

4 討論

近10年來中國結直腸癌的發病人數和死亡人數逐年增加，結直腸癌的發展是多要素作用的復雜過程，涉及遺傳變異以及環境危險因素等，致癌途徑涉及染色體不穩定、錯配修復缺陷、CPG島異常甲基化等。半數以上的患者在確診結直腸癌時已經是晚期，化療仍然是基本治療策略。XELOX方案是目前晚期結直腸癌的標準化療方案[7]，一項大型開放的國際臨床研究報道XELOX一線治療轉移性結直腸癌總有效率(ORR)為55%，總生存期(OS)為19.5個月[8]，但化療藥物可能會直接或間接影響機體免疫功能。有研究表明具有較高CD3+、CD4+/CD8+和NK水平的結直腸癌患者較低水平的患者具有更長的總體存活率[9]，而中醫藥可通過調節機體腫瘤免疫應答來增強機體的防御功能和抗腫瘤作用。

癌毒病機理論認為晚期腸癌是在脾胃虛弱的基礎上，由多種因素導致濕熱、瘀血、癌毒等病邪留滯機體，搏結于腸腑而發病，基本病機是“濕熱瘀毒、脾氣虧虛”，病性屬本虛標實，正虛以脾氣虧虛為主，標實以“濕、熱、瘀、毒”多見。基本病理演變過程為機體脾失健運，濕邪內蘊或濕遏化熱，困遏中焦，下注大腸，腸腑氣機失調，瘀血阻滯腸絡，久致癌毒內生，濕熱瘀毒互相凝結，形成癌腫有形之質。“虛”“濕”“熱”“瘀”“毒”是腸癌的核心病機要素，“毒”特指“癌毒”，是腸癌發生發展的關鍵病機，與“濕”“熱”“瘀”邪相互兼夾、復合致病，共同構成晚期腸癌的核心病機病證——濕熱瘀毒證。針對于此，臨床常以岐黃學者程海波教授的臨床經驗方——仙連解毒方為核心主方，主要由仙鶴草、黃連、炙黃芪及生薏苡仁等藥物組成。方中仙鶴草味苦澀，性平，功擅解毒，黃連味苦，性寒，入大腸經，以解毒見長，二者共為君藥，直達病所，消癌祛毒，以除致病之根；炙黃芪，其味甘、性溫，善入脾胃，為補中益氣要藥，《本草綱目》謂其“為補者之長”；生薏苡仁味甘淡，性涼，可“利腸胃，消水腫”。全方諸藥相合，清化于中，降滲于下，寒溫并用，補瀉兼施，使祛邪而不傷正，扶正而不助邪，共奏清熱化濕、祛瘀解毒、健脾益氣之功。

本研究結果顯示，仙連解毒方在縮小腫瘤病灶大小、提高腫瘤近期客觀療效方面并不具有優勢，但可以從總體上改善晚期結直腸癌患者濕熱瘀毒、脾氣虧虛癥狀，聯合化療可以一定程度地調控晚期結直腸癌患者的免疫應答，影響機體細胞免疫功能，優于單純化療組。目前對癌癥患者生命質量的評價逐漸被納入治療效果綜合性評價體系，結直腸癌量表和體力狀況KPS評分兩項評分系統在本研究中顯示出基本一致的結果，治療組能顯著改善晚期腸癌患者的生存質量和體力功能狀態。本次研究中鮮有Ⅲ-Ⅳ度不良反應發生，表明仙連解毒方聯合XELOX方案沒有增加化療的毒副反應，并能減輕XELOX方案化療常見副反應如腹瀉等，提高患者對化療的耐受性，安全可靠，更能被晚期結直腸癌患者接受。

綜上所述，仙連解毒方聯合XELOX方案能顯著改善晚期濕熱瘀毒型結直腸癌患者中醫證候，提高細胞免疫功能，提高患者生存質量及體力狀況，且安全性良好，進一步驗證了癌毒病機理論臨床應用的有效性，為新藥的研發及結直腸癌的多學科綜合治療提供一定的臨床基礎。