白介素-10在腸易激綜合征中的診斷價值

馬萬軍，丁向萍，傅思武，肖 慧，馬海文，楊 杰

（1.西北民族大學醫學部，甘肅蘭州 730030；2.西北民族大學附屬醫院暨甘肅省第二人民醫院消化內科，甘肅蘭州 730000；3.麗江市婦女兒童醫院，云南麗江 674100）

腸易激綜合征（Irritable Bowel Syndrome，IBS）是一種常見的功能性腸道疾病，它的癥狀是以腹部不適或者腹痛、排便習慣、大便性狀等改變為主要臨床表現，還伴有神經精神系統癥狀如：焦慮、抑郁等的一組腸道功能障礙性綜合征[1]。目前羅馬Ⅳ診斷標準為: 3個月以內，腹痛次數至少每周出現一天，同時伴有大便頻率或性狀的改變且腹痛與排便相關，并排除器質性疾病的相關表現[2]。IBS根據糞便特征可分為3種亞型：混合型（IBS-M）、腹瀉型（IBS-D）、便秘型（IBS-C）。

根據最新研究表明，腸易激綜合征在世界范圍內一直呈持續增長趨勢，尤其是在發展中國家，IBS在普通人群中的患病率為5%～20%[3]，在亞洲IBS患病率9.5%～9.8%。腸易激綜合征美國的患病率為10%～19%，而這種情況在婦女和年輕人中最為常見[4]。因為缺乏有效的治療措施，患者反復就診，經常出現焦慮、抑郁等不良情緒，從而影響工作及生活，同時造成社會經濟負擔，為此解決IBS發病機制及治療迫在眉睫。

1 腸易激綜合征的研究現狀

IBS 的病因尚不完全明確，不同個體、不同類型、同一個體不同發病時期涉及的發病因素均不同，具體機制有待于進一步深入研究，其目前的診斷主要依賴于癥狀的綜合判斷和排除性診斷。目前多數學者認為，IBS的發病機制多數可能與遺傳、腸道炎癥反應、飲食習慣、應激、內臟敏感性、胃腸道動力異常、腦腸軸和腦腸肽、精神異常等有關[5]。早期人們認為IBS主要是與精神因素相關，現在大多數認為主要是集中于腸道，而細胞因子與IBS相關密切，白介素-10（IL-10）與IBS相關性是研究熱點之一。

2 腸易激綜合征與IL-10的相關性

2.1 IL-10的起源

IL-10最初于1989年被鑒定為一種細胞因子合成抑制劑，是由一種鼠T淋巴細胞亞群T-輔助-2（Th2）細胞產生的具有多功能的細胞因子，具有抑制和影響單核細胞和巨噬細胞活化的能力[6]。IL-10的合成主要由免疫細胞（T細胞和B細胞、樹突狀細胞、巨噬細胞、單核細胞）和各種腫瘤細胞[7]。此外，作為TH2類細胞因子：能夠通過下調（major histocompatibility complex-Ⅱ，MHC-Ⅱ）類分子，降低單核細胞的抗原提呈作用來抑制T細胞增殖發揮抗炎作用。

2.2 IL-10在IBS中的臨床意義

既往研究顯示，腸易激綜合征患者輕度炎癥的發病機制可能歸因于Th1和Th2淋巴細胞的不平衡激活。何曉榮等[8]采用酶聯免疫吸附試驗（enzyme linked immunosorbent assay，ELISA 法）檢測腹瀉型IBS患者，與對照組相比，腸易激綜合征患者的血清中γ干擾素（interferon-γ，IFN-γ）的表達較高，而IL-10的表達較低；腹瀉型IBS患者30例，檢測外周血及細胞培養上清液中IFN-γ、IL-10水平，發現外周血中的2種水平無明顯區別，但檢測外周血單個核細胞培養液（Peripheral Blood Mononuclear Cell，PBMC）中IL-10水平降低、IFN-γ水平升高。此外，Choghakhori等[9]人通過招募90名腸易激綜合征患者和90健康組，測定腸易激綜合征患者和健康對照者血清中腫瘤壞死因子α、IL-17、IL-10、丙二醛和總抗氧化能力的水平，發現腸易激綜合征患者表現出促炎細胞因子增加和抗炎細胞因子減少；Kindt等[10]人也研究顯示，血漿IL-10水平與抑郁評分顯著相關，表明焦慮和抑郁可能與促炎和抗炎細胞因子失衡有關。以上結果表明，免疫反應（Th1/Th2平衡）的失調可能與炎癥反應（IL-10）有關。

IL-10基因的單核苷酸多態性和一些單倍型與腸易激綜合征的風險增加有關。Zhu等[11]人在120名IBS-D患者和144名健康對照中檢測到兩個IL-10單核苷酸多態性（rs1800871和s1800896），IL-10 rs 1800896C等位基因與血漿和PBMC培養上清液中較高的IL-10水平相關；任海霞等[12]采用Meta 分析將符合納入標準10篇文獻（病例組1 147例，對照組1 304例），得出IL-10-1082、IL-10-819、IL-10-592位點基因多態性與IBS易感性無明顯相關性。然而以上研究由于樣本量很小，沒有分析腸易激綜合征不同亞組和IL-10多態性之間的相關性，還需要進行一項大規模的多中心研究來支持IL-10多態性。

IL-10具有保護作用，研究顯示[13]IL-10基因敲除的小鼠，在細菌誘導的結腸炎中，呈現出雄性動物中比雌性動物中更嚴重，這支持了在IBS男性患者中IL-10的重要地位；IBS女性患病率明顯高于男性，據報道[14]，IBS基本在25～50歲，有50%的女性患者月經期時癥狀加重，隨著年齡增加，體內雌激素水平也下降，IBS患病率也下降，因此女性IBS患病率高可能是受體內雌激素水平的影響。國外研究證明[15]，雌二醇通過調節神經遞質系統和上升喚醒信號、增強腎上腺皮質抑制途徑、刺激內源性阿片系統，對疼痛感知并有抗痛作用；此外Choghakhori等[16]報道，女性與男性相比，患有IBS的女性IBS癥狀更嚴重，炎癥細胞因子增加，生活質量下降。因此，女性性激素主要影響內臟感覺和胃腸功能的腦-腸相互作用，進一步影響IL-10的調節。

2.3 益生菌對IL-10水平的誘導和調節作用

世界衛生組織將益生菌定義為：活的微生物，當在食物中適量食用時，能給宿主帶來健康益處[17]。人所共知，益生菌的保護和抗炎作用已在多種疾病中得到證實，包括功能性胃腸疾病、炎癥性腸病、抗生素相關性腹瀉和感染性腹瀉。據報道，益生菌可以通過抑制促炎細胞因子、調節腸道微生物群、維持腸道上皮的完整性以及改變內臟高敏感性和腦功能來發揮作用[18]。研究發現[19]，益生菌可用于腸易激綜合征患者炎癥的治療管理，這可能是通過增加IL-10和轉化生長因子-β的產生來提供對有害病原體的抵抗，而兩者在微生物抗原免疫耐受的發展中起著關鍵作用。

人類腸道微生物群在生命的第一年在組成和功能上開始發展，到第二年達到穩定的微生物種群，等到第四年達到類似成人特征的穩態。而這種穩態的驅動是由氣候、食物、微生物和宿主因素之間構成[20]。乳酸菌是腸道微生物群的重要組成部分，它能下調炎癥性腸病患者黏膜中的炎癥信號，并通過減少促炎細胞因子的產生來改善IBS患者的癥狀[21]，國外學者Tanaka等[22]在給小鼠口服植物乳桿菌06CC2后，發現IL-10表達高于對照組，證實了06CC2暴露劑量依賴性地增加CD11c陽性細胞中IL-10的基因表達。De等[23]發現嗜酸乳桿菌和干酪乳桿菌上清液可能降低腫瘤壞死因子-a的釋放，能刺激IL-10的分泌；Velikova等[24]臨床研究發現，腸易激綜合征患者及健康個體，在服用落葉松阿拉伯半乳聚糖和初乳21 d前后采集了血液和糞便樣本，其中血液中的IL-10和IL-17A水平上升，推測通過誘導系統抗病毒作用以及腸道局部免疫耐受而發揮作用，預示著對健康個體可產生預防作用。綜上所述，在人類和動物模型上的幾項發現證明了微生物群-宿主相互作用在IBS中的重要性，這就說明合理使用益生菌可能會改善IBS患者的癥狀。目前研究IBS患者中IL-10的臨床試驗還很少，因此需要更多的研究來支持IL-10水平降低與低度炎癥和腸易激綜合征癥狀進展的相關性。

3 問題及展望

總之，IBS 是一種功能性胃腸道疾病，其發病機制可能和Th1和Th2淋巴細胞的不平衡激活有關，作為具有多功能細胞因子的IL-10，具有抑制和影響單核細胞和巨噬細胞活化和及其功能的能力，根據多學者研究表明IL-10與IBS具有相關性，推測其參與IBS的發病。現雖然進行了大量的研究，但IBS是一種病因復雜的疾病實體，其定義、病理生理機制、診斷標準仍存在許多問題，為臨床診斷帶來困難，因此研究IBS與IL-10的關聯性分析，了解IBS與炎癥及免疫的相關性，進一步對IBS的發病機制進行補充，為臨床治療提供依據具有重要的臨床意義。