從腎論治骨轉移的中醫研究進展*

張雪薇，袁晶晶，王瑞平△

1南京中醫藥大學第二附屬醫院，江蘇 南京 210029；2南京中醫藥大學附屬醫院

骨是僅次于肝、肺的最常見的惡性腫瘤轉移部位［1-2］，其轉移通常發生于乳腺癌、肺癌、前列腺癌、甲狀腺癌和腎癌，而在其他實體瘤，如黑色素瘤、胃腸道腫瘤、頭頸部腫瘤中的發生率也在逐步上升［3］。骨轉移引發的癌痛及骨相關事件不僅對患者造成嚴重的身心打擊［4］，而且成為晚期腫瘤患者的重要死因。現代醫學多采用放化療、靶向治療、雙磷酸鹽類藥物等對抗骨轉移，或使用手術、止痛藥等對癥治療，但通常難以取得理想療效。近年來，大量臨床和實驗研究證實中醫藥可抗骨轉移、緩解骨痛、提高患者生存質量、延長生存時間等［5］，其中以腎虛為基礎，以補腎為主要治療原則的理論逐漸發展，并獲得較大進展。

1 骨轉移病機及治則

現代醫學對于腫瘤的發生發展提出了新的理論，即“種子-土壤”學說，種子即癌癥基因或癌細胞，土壤即腫瘤微環境［6］。研究發現，微環境是由癌細胞和其周圍的基質相互作用而形成的［7-9］，能夠誘導腫瘤的發生、發展、復發和轉移［10］。由于微環境的改變激活原位基因，就像種子找到適合的土壤，癌基因便在“土壤”的滋養下成長，生成癌腫，又由于其他靶器官靶組織環境的變化，誘導“種子”侵襲、轉移。骨轉移正是由于多種機制作用下發生骨微環境改變，出現骨形成與吸收的失衡，為“種子”提供適宜的生長“土壤”，從而使得癌細胞在此處增殖［11-12］。此學說與中醫“邪之所湊，其氣必虛”理論不謀而合，中醫認為癌病的形成源于人體正氣不足，氣滯、痰濁、瘀血內生，形成所謂的適合“種子”生長的“惡性土壤”，從而誘發癌毒。同樣轉移病灶的產生也離不開“正虛邪實”的基本病機，由于轉移部位虛損，癌毒易流注于此處。《醫學入門》曰：“腎主骨，勞傷腎水，不能榮骨而為腫曰骨瘤。”［13］《靈樞·刺節真邪》篇對“骨疽”敘述為“虛邪之入于身也深，寒與熱相搏，久留而內著，寒勝其熱，則骨疼肉枯……有所結，深中骨，氣因于骨，骨與氣并，日以益大，則為骨疽。”［14］由此可見，骨為腎之合，骨之生長發育均賴于腎精濡養，若腎虛髓空，無力養骨，恰逢癌病已患，便易被癌毒覬奪，形成骨轉移。癌毒占據后不斷耗傷局部氣血，使得已虛之腎精愈虧，骨失養而筋不強，則易發生病理性骨折、肢體癱瘓等；痰濁、瘀血、癌毒阻滯經絡，腎虛而不榮作痛，邪壅而不通作痛，均發為骨痛。

劉偉勝教授根據“腎主骨生髓”觀點提出骨轉移病機在于腎精不足，治療重點在于益腎填髓，遣方用藥以補骨脂、淫羊藿、續斷、杜仲等溫腎陽、強筋骨，以菟絲子、女貞子、墨旱蓮、生地黃等滋腎陰、益腎精［15］，并強調在易發生骨轉移的惡性腫瘤早中期應酌情使用補腎之品，達到預防的目的，若是等到骨轉移灶形成，則腎虛已甚，骨骼筋脈損傷已成，腫塊局部痰瘀壅滯，氣血不行，藥劑難達病所，而使療效減半。王祥麒教授認為，腫瘤骨轉移主要病機是本虛標實，本為腎虛，標為痰瘀寒毒，且腎虛多兼脾胃虧虛，因此應益腎與補脾同用，使先后天相資。此外，王祥麒教授提出，陰陽虛損存在先后順序，即陰虛在前，陽虛為后，最后發展為陰陽兩虛。在方劑的選擇上應以六味地黃丸為基礎，滋補肝腎，并靈活配伍補陽、益陰藥，意在陰中求陽，以陽助陰［16］。曹建雄教授強調肝腎同補，他認為中老年人易發生骨轉移，是由于年老而陰氣自半，陰氣者多為肝腎之陰，乙癸同源，精血同生，因此當重視補肝、益腎相結合［17］。徐振曄教授認為，扶正除了補腎強骨，還應配合益氣養血，并辨證運用化痰濁、袪瘀血、抗癌毒等治法。經過多年臨床經驗總結出骨痛靈方，用于骨轉移患者，常常效如桴鼓。徐教授還重視辨病，根據原發癌不同的病理特征，在補腎基礎上采用其他不同的治法。如肺癌骨轉移患者以脾肺氣虛、肺腎兩虧多見，依據培土生金和金水相生原則，治法應側重對肺脾腎三臟的補益；而乳腺癌及肝癌骨轉移的患者多以肝氣郁結、肝腎陰虧為主要病機，故治療時多用疏肝理氣、滋補肝腎之品［18-19］。

由此可見，從古至今醫家們對于骨轉移病機的理解基本一致，即本虛標實，以腎虛為本，痰、瘀、毒等為標。因此治療時既要重視對腎的補益，分清腎之陰陽虛損偏重，又要將陰陽整體看待，并結合調補肺脾肝等其他臟腑，以肝血養腎精，以脾氣助腎氣，以肺陰滋腎陰，同時用分病論治的思想，對不同的腫瘤骨轉移辨證論治。

2 從腎論治骨轉移臨床研究

倪雪莉等［20］將古方圣愈湯加味（全方脾腎雙補，氣血精共養）聯合大分割放療應用于骨轉移患者，結果圣愈湯聯合大分割放療可有效緩解患者疼痛，改善臨床癥狀，提高生活質量。

OPG-RANKL-RANK信號系統是調節骨代謝的關 鍵 途 徑［21-22］，核因 子κB受 體活 化 因子 配 體（receptor activator of NF-κB ligand，RANKL）能增強腫瘤細胞侵襲力與遷移力，因此成為研究骨轉移的一條重要信號通路。獨活寄生湯源于孫思邈的《備急千金要方》，能夠補肝腎氣血、除風濕止痛，現代藥理研究表明其具有抗炎、鎮痛、鎮靜、解熱作用［23］，常用于治療風濕、類風濕、腰椎間盤突出等骨相關疾病［24-25］。吳衍偉等［26］選取乳腺癌骨轉移患者，治療組在西醫常規治療基礎上以獨活寄生湯口服，檢測患者的外周血骨保護素（osteoprotegerin，OPG）和RANKL濃度，并記錄骨相關事件的發生情況和生命質量狀況。結果顯示采用中藥干預的患者OPG表達上調，RANKL濃度下降，骨相關事件發生率及生命質量較對照組均有明顯優勢。

王立芳等［27］研究表明，徐振曄教授經驗方骨痛靈聯合肺巖寧方治療肺癌骨轉移患者，治療組在提高鎮痛療效和生存質量、體力狀況及改善血清鈣、堿性磷酸酶方面優勢明顯。方中以淫羊藿為君藥，可補腎陽、強筋骨，以骨碎補加強君藥益腎強骨之效，藥理研究證實淫羊藿具有抗腫瘤、抗炎、提高免疫力等作用［28-29］。毛昀等［30］基于網絡藥理學方法分析淫羊藿治療乳腺癌骨轉移的作用靶點及通路，發現淫羊藿苷能夠促進OPG分泌，下調RANK/OPG比值，進而抑制破骨形成［31］。骨碎補總黃酮也是通過調控OPG-RANKL-RANK信號系統來發揮抗骨轉移、保護骨組織的作用［32］。岳偉等［33］以滋腎壯骨方治療乳腺癌骨轉移，結果治療組疼痛緩解率及病灶緩解率顯著高于對照組。方中以熟地黃、龜甲為君，滋補肝腎、填精益髓，另有杜仲、補骨脂、續斷加強滋腎補腎之力。

除湯藥治療外，中醫其他療法亦在骨轉移治療中顯現出重要價值。邊雙林［34］通過廣泛收集針灸治療癌痛的相關臨床試驗文獻，并進行Meta分析，總結出臨床選穴規律，其中骨腫瘤癌痛最常用的穴位有阿是穴、腎俞、懸鐘、合谷、足三里、太溪、水泉、丘墟、夾脊穴、大杼、陽陵泉和內關，阿是穴和腎俞占總頻次28.1%。太溪、水泉歸屬腎經，腎俞為腎之背腧穴，懸鐘、大杼、陽陵泉分別為八會穴之髓會、骨會、筋會。遵循“骨病治腎”的原則，運用穴位注射、火針等療法，可縮短起效時間，延長鎮痛時長，提高鎮痛有效率。

曹宏文等［35］采用湯針聯合的方式治療前列腺癌骨轉移，中藥選用芪凌方，以黃芪補氣，以熟地黃益腎，配伍化痰散結之品；針刺主穴選取足三里和關元穴，其中關元穴屬任脈，與腎相關，多用于治療生殖泌尿系統疾患，與足三里配合使用達到益腎固本、調和氣血的效果。結果證實湯針聯合治療的患者獲益更大，并大大降低了使用止痛藥物的不良反應與成癮風險。除了與足三里配穴，關元穴還常常聯合命門穴，兩穴一前一后，一任一督，一陰一陽，調平陰陽、益腎養精、固攝元氣，臨床上用于腰骶部骨轉移癌痛的治療，每獲良效［36］。

3 從腎論治骨轉移實驗研究

姚勇偉等［37］選取基質金屬蛋白酶1（matrix metalloproteinase，MMP-1）、骨 涎 蛋 白（bone sialoprotein，BSP）、骨橋 蛋 白（osteopontin，OPN）表達水平作為觀測指標，用人乳腺癌細胞株培養的癌細胞液造模，并予以補腎培元為治則的大補元煎灌胃，治療42天后進行ECT檢查及血清MMP-1、BSP、OPN含量檢測，結果顯示，骨轉移率治療組明顯低于模型組，骨質破壞程度也較模型組低，且血清OPN、MMP-1和BSP均顯著下降，證實大補元煎可通過降低MMP-1、BSP、OPN高表達，抑制OPG-RANKL-RANK系統，從而保護骨組織免受癌細胞侵襲轉移和破壞。

研究表明，多種生長因子及相關蛋白的分泌與合成為骨轉移、骨破環的形成創造條件［38］，其中轉化生長因子β（Transforming growth factor beta，TGF-β）、PTHrP、BSP都扮演著重要角色。TGF-β具有維持成骨與破骨動態平衡的作用，其在腫瘤的生長發展過程中起到雙重作用，既抑癌又助癌，它可以通過誘導骨微環境改變，引起腫瘤細胞的侵襲增殖［39］，而PTHrP與TGF-β之間存在相互誘導的作用。因此李偉明等［40］通過檢測乳腺癌骨轉移模型小鼠的PTHrP、TGF-β及BSP水平，評估益腎化痰方對骨轉移的療效，并分析其作用機制。益腎化痰方由熟地黃、杜仲、懷牛膝、桑寄生、白芍等組成。藥理研究證實，熟地黃可促進成骨細胞增殖與分化［41］；杜仲所含的苯丙素類、萜類、黃酮類等成分可改善維生素D代謝、抗氧化、促進骨發育［42-43］；牛膝能夠改善骨小梁微結構、降低血清骨轉換標志物水平［44］；桑寄生和白芍均具有抗炎鎮痛作用［45-46］。實驗結果顯示采用激素模擬腎虛證型的小鼠更易出現PTHrP、TGF-β、BSP的強陽性，但經過益腎化痰方的治療后，陽性水平明顯改善，從而證明了骨轉移與腎虛密切相關，中醫運用益腎化痰法治療可有效抗腫瘤、抗轉移、提高免疫水平，益腎化痰方在臨床研究中也得到了療效證實［47-48］。同樣，趙凌艷等［49］在利用補腎散結方作用于肺癌骨轉移小鼠模型的實驗中得出相同結論，以補腎為治則的湯藥可以有效降低小鼠的PTHrP、TGF-β1蛋白表達水平。

骨轉移機制還與多條生物學軸相關，其中SDF-1/CXCR4生物學軸就是通過發揮趨化作用、改變骨轉移灶微環境、介導癌細胞黏附、促進腫瘤骨內生長等方式誘導骨轉移的發生發展［41］，因此阻斷該生物學軸可以達到降低腫瘤細胞侵襲骨組織的風險。林荔欽等［50］研究表明，歸經為腎經的藥物有明顯的骨質保護作用，影像學評分和CXCR4蛋白表達水平均較模型組顯著下降，而歸肝、肺兩經藥無類似作用。

各項實驗研究在明確骨轉移形成機制基礎上，通過觀察補腎方藥在與骨轉移相關靶點、通路中的作用，明確其療效及作用機制，為“從腎論治骨轉移”的可行性和有效性提供證據。

4 小結

綜上所述，中醫利用臟腑辨證分析骨轉移當歸屬于腎，因此提出從腎論治，理法指導方藥，以補腎益精、強筋健骨為主效的方劑、藥物逐漸被用于臨床與實驗研究，各項陽性結果均為此辨治思路提供有力依據。但現階段研究仍存在諸多問題亟待解決：1）目前大多數方藥研究僅局限于對單個或幾個相關蛋白、因子的研究，作用機制分析較為單一局限，應建立“藥物-成分-靶點-信號通路”完整的網絡藥理學研究模式，將研究從宏觀發展到微觀再推進到宏觀，更好地闡釋中醫藥從腎論治骨轉移藥物作用機制；2）缺乏相關中藥制劑的研究，今后應加強中藥制劑開發，增加臨床應用的便捷性和可行性；3）理論研究與臨床研究聯系不緊密，應在理論研究、臨床研究、實驗研究的基礎上，制定出規范性指南，以指導臨床遣方用藥。