臨床藥師在腎內科藥學監護中的實踐探索

顧秋君

腎內科患者的腎功能不全、藥物排泄減慢,同時可合并有心血管等多器官疾病,臨床用藥不僅要考慮藥物治療效果,更要注意腎功能對藥物代謝的影響、藥物之間的相互作用和藥品不良反應,必要時進行血藥濃度監測,設計個體化給藥方案［1］。藥學監護是指臨床藥師應用藥學專業知識為住院患者提供直接的、與藥物使用相關的藥學服務,以提高藥物治療的安全性、有效性與經濟性［2］。本文旨在探討臨床藥師在腎內科開展的藥學監護實踐效果,結合具體實踐案例分析腎內科藥學監護重點,以期為腎內科患者提供更優質的藥學服務。

1 臨床資料

1.1 病例1 患者女性,46 歲,因“泡沫尿3 d,發現肌酐升高2 d”入院。患者既往有乙肝病史10 年,長期服用替諾福韋二吡呋酯片抗病毒治療。入院診斷：急性腎炎綜合征,慢性乙型病毒性肝炎。入院檢查腎功能：尿素氮18.6 mmol/L、肌酐150.5 μmol/L,腎小球濾過率35.6 ml/min。

臨床藥師干預：由于替諾福韋二吡呋酯片可導致腎小管損傷,國外有研究表明［3］,腎功能不全患者服用該藥后腎損傷幾率明顯增加。我國《慢性乙型肝炎防治指南》指出,腎功能不全患者不建議使用替諾福韋二吡呋酯。該患者血肌酐升高,腎功能下降,臨床藥師認為患者續用替諾福韋二吡呋酯片不適宜,建議臨床醫生改用丙酚替諾福韋片抗病毒治療。丙酚替諾福韋靶向作用于肝臟,在腎臟的代謝濃度較低,對腎小管的損傷較小［4］。兩項真實事件研究顯示［5,6］,使用丙酚替諾福韋替換替諾福韋二吡呋酯可改善腎損害患者腎小管功能指標,使腎小球濾過率上升。臨床醫生采納臨床藥師意見,予患者丙酚替諾福韋片抗病毒治療,患者腎功能好轉,尿素氮15.4 mmol/L,肌酐107.2 μmol/L,腎小球濾過率53.6 ml/min。

1.2 病例2 患者女性,74 歲,因“泡沫尿、夜尿多4 年,乏力氣喘10 余天”入院。患者既往有心房顫動病史11 年,長期服用華法林鈉片1.25 mg、q.d.抗凝治療,國際標準化比值(INR)控制在2～3。入院診斷：慢性腎臟病5 期,高血壓2 級,2 型糖尿病,心房顫動。入院維持華法林鈉片1.25 mg、q.d.抗凝治療。住院期間患者血肌酐由419.1 μmol/L 升高至736.3 μmol/L,同時INR 由1.71 升高至4.35,患者出現糞便隱血,擦拭鼻腔時有少許血跡。

臨床藥師干預：患者INR 異常升高的原因考慮主要與患者腎功能損害有關。Bachmann 等［7］研究顯示,腎功能損害患者血漿中游離型華法林的濃度是腎功能正常患者的2 倍。Sakaan 等［8］研究顯示,要達到目標治療范圍,慢性腎病患者服用華法林的平均日劑量比腎功能正常者降低約20%。臨床藥師建議減少華法林劑量。由于華法林規格是2.5 mg,調整劑量不是1 片或半片的倍數,按固定日劑量不能精確給藥,導致華法林劑量調整困難。臨床藥師查閱資料,有共識及指南指出［9,10］,華法林可按周劑量調整用藥。另外有研究表明［11］,對于非瓣膜性心房顫動患者,與華法林每日固定劑量給藥策略相比,周劑量給藥策略能顯著提高抗凝治療的療效,更快達到目標INR,降低不良事件的發生率。臨床藥師建議臨床醫生將華法林劑量調整為1.25 mg 和0.625 mg,兩劑量隔日交替服用,臨床醫生予以采納。調整劑量后,患者INR 達目標值。

1.3 病例3 患者女性,74 歲,因“泡沫尿4 年,肌酐升高2 d”入院。入院診斷：慢性腎功能不全,高血壓2 級,2 型糖尿病。入院查腎功能：肌酐414.3 μmol/L,尿素氮60.4 mmol/L,尿酸510.9 μmol/L。臨床醫生予患者非布司他片20 mg、q.d.降尿酸治療,用藥后,患者尿酸降為448.5 μmol/L。住院期間患者腎功能進一步減退,行血液透析治療后,復查患者尿酸降為106.9 μmol/L,低于正常值下限。

臨床藥師干預：臨床藥師分析患者尿酸的下降主要與血液透析有關。有研究表明,一般情況下,血液透析時間180～240 min,血流量速率為280～350 ml/min,透析液速率為500 ml/min,高通量透析器的尿酸清除率為60%～70%［12］,低通量透析器為50%～55%［13］。有研究顯示,血液透析患者的死亡率降低與血清尿酸水平升高有關［14］。《中國腎臟疾病高尿酸血癥診治的實踐指南(2017 版)》［15］不建議通過藥物治療使透析前血尿酸維持在500 μmol/L 以下。臨床藥師建議醫生停用非布司他,并在透析前復查血尿酸。臨床醫生采納臨床藥師意見,停用非布司他片后,患者尿酸恢復至正常范圍。

1.4 病例4 患者女性,25 歲,因“浮腫泡沫尿3 年余,再發1 月余”入院。入院診斷：腎病綜合征伴微小病變性腎小球腎炎,低蛋白血癥。入院查肌酐80.4 μmol/L、尿素氮6.7 mmol/L、血白蛋白14.5 g/L。予甲潑尼龍琥珀酸鈉注射劑40 mg、q.d.靜脈滴注治療微小病變腎病。因患者尿少、雙下肢浮腫加用呋塞米注射液20 mg、q.12 h.靜脈滴注聯合氫氯噻嗪片12.5 mg、b.i.d.口服利尿。利尿治療3 d 后患者出現頭暈不適,臨時予人血白蛋白10 g 聯合呋塞米注射液20 mg 靜脈滴注,并調整后續利尿方案為呋塞米片20 mg、b.i.d.單藥利尿。

臨床藥師干預：臨床藥師分析,患者腎病綜合征合并低蛋白血癥,出現血容量不足,臨床醫生予高滲藥物人血白蛋白聯合袢利尿劑呋塞米注射液擴容利尿治療。人血白蛋白可提高血管內的膠體滲透壓,促進組織間液向血管內轉移。呋塞米有利尿作用,促進水鈉經由腎臟排泄。在用藥順序上,有研究表明［16］,人血白蛋白和呋塞米采用不同的先后給藥順序,患者尿量均明顯增加,且程度相似；先輸呋塞米后輸人血白蛋白組患者的尿蛋白排出量增加不明顯,而先輸入人血白蛋白后輸呋塞米組患者的尿蛋白排出量明顯增加。在尿量相近的情況下,先輸入人血白蛋白組,尿中蛋白排出量增加。患者患腎病綜合征,導致大量蛋白尿,先用人血白蛋白可增加尿蛋白排出。臨床藥師建議該患者先用呋塞米,然后靜脈滴注人血白蛋白,可延長白蛋白在體內的存留時間,提高血漿膠體滲透壓,增加血容量,同時減少蛋白質的濾出,避免因尿中蛋白含量過高導致繼發性腎小管間質損傷。臨床醫生采納臨床藥師意見,靜脈滴注呋塞米注射液后再輸注人血白蛋白,患者水腫減輕,未出現頭暈不適。

1.5 病例5 患者男性,64 歲,因“浮腫、泡沫尿2 周”入院。入院診斷：腎病綜合征。入院腎穿刺病理結果是膜性腎病,治療方案為利妥昔單抗注射液1 g,q.2 w.,連續2 次。利妥昔單抗注射液說明書適應證用于非霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴細胞白血病,推薦劑量為375 mg/m2,q.w.。

臨床藥師干預：臨床藥師審核醫囑,利妥昔單抗注射液用于膜性腎病治療屬于超適應證和超劑量用藥。依據《KDIGO 臨床實踐指南：腎小球疾病的管理》［17］推薦,利妥昔單抗是膜性腎病高危或中危患者的一線免疫抑制治療藥物,臨床采用MENTOR 試驗方案治療,即先給予1 g 利妥昔單抗,14 d 后再給予1 g。臨床藥師核查患者利妥昔單抗注射液超說明用藥手續完整,考慮利妥昔單抗可能導致嚴重的輸液反應,而且大約80%的致命性輸液反應與首次輸注有關［18］,臨床藥師建議,滴注利妥昔單抗前30 min,患者預先使用抗組胺藥和糖皮質激素,同時在患者輸液期間,備好腎上腺皮質激素、抗組胺藥、腎上腺素等藥物。臨床醫生采納臨床藥師意見。輸液過程中,利妥昔單初始滴注速度為50 mg/h,患者無輸液反應,1 h 后輸注速度增加至100 mg/h,患者出現畏寒,寒戰,立即停藥,予地塞米松注射液5 mg 靜脈推注,患者癥狀好轉。臨床藥師根據藥品不良反應關聯性評價［19］,考慮為利妥昔單抗注射液引起的輸液不良反應,建議臨床護理人員將利妥昔單抗注射液滴速調整為50 ml/h 繼續輸注,并加強用藥監護。調整滴速后,患者無不適,輸液順利。

1.6 病例6 患者男性,59 歲,因“腎移植術后20 年,發熱3 d”入院。入院診斷：移植腎功能不全,肺炎,高血壓3 級,類固醇性糖尿病,肝功能不全。患者20 年前行同種異體腎移植術,長期予抗排異治療,方案為環孢素膠囊早50 mg、晚隔日25 mg,嗎替麥考酚酯膠囊0.5 g、b.i.d.,甲潑尼龍片4 mg、q.d.。入院第3 天20:00,患者服用環孢素膠囊25 mg 和嗎替麥考酚酯膠囊0.5 g,服藥后患者出現惡心,凌晨00:47 嘔吐1 次,為胃內容物,予艾司奧美拉唑注射液靜脈滴注治療,患者癥狀好轉。患者第4 天、第5 天仍有反復呃逆、間斷有惡心嘔吐。

臨床藥師干預：患者咨詢臨床藥師,服藥后出現嘔吐是否需要補服藥物。臨床藥師分析,患者首次嘔吐在服藥后4 h 余,藥物已吸收入血,無需補服。考慮患者間斷有惡心嘔吐,為減小嘔吐對藥物吸收的影響,臨床藥師建議患者在服藥前吃少許食物,減少藥物引起的惡心和嘔吐的影響,避免服用脂肪或油炸食品。如果在服藥后15 min 內出現嘔吐,或在嘔吐物中發現完整的膠囊,可以補服1 劑。如果在服藥約1 h 后嘔吐,則不需要再補服。如果嘔吐發生在服藥后15 min～1 h,藥物吸收不充分,但由于患者服用的抗排異藥,治療指數窄,不建議補服。患者接受臨床藥師建議,臨床藥師監測患者抗排異藥血藥濃度在目標范圍內。

1.7 病例7 患者女性,60 歲,因“腎移植18 年,尿泡沫1 年,咳嗽氣喘2 周”入院。入院診斷：移植腎功能不全,哮喘,肺炎,高血壓3 級,高血壓性心臟病。患者入院服用環孢素35 mg、b.i.d.,監測環孢素谷濃度87.60 ng/ml,環孢素峰濃度454.30 ng/ml。臨床醫生考慮患者存在肺部真菌感染,加用伏立康唑片口服。

臨床藥師干預：臨床藥師分析,患者在服用環孢素的基礎上加用伏立康唑,兩藥存在嚴重的相互作用。伏立康唑是細胞色素P450 3A4 酶(簡稱CYP3A4) 的強抑制劑,可使環孢素最大血藥濃度(Cmax)增加1.1倍,藥時曲線下面積(AUC)增加1.7 倍［20］。依據《器官移植免疫抑制劑臨床應用技術規范2019 版》［21］,器官移植＞1 年,環孢素谷濃度目標值80～120 ng/ml、環孢素峰濃度目標值＞400 ng/ml,該患者環孢素谷濃度和峰濃度均達到咪唑立賓目標值。臨床藥師建議臨床醫生加用伏立康唑時,調整環孢素劑量為25 mg、b.i.d.,臨床醫生未采納,繼續環孢素劑量35 mg、b.i.d.給藥。環孢素聯合伏立康唑用藥第5 天復查環孢素血藥濃度,結果顯示環孢素谷濃度269.2 ng/ml,環孢素峰濃度550.2 ng/ml。環孢素谷濃度高于目標值,患者發生副作用的可能性增加,臨床藥師再次建議減少環孢素劑量,臨床醫生予以采納,調整環孢素劑量為25 mg、b.i.d.,復查環孢素谷濃度和峰濃度均達到目標范圍。

2 腎內科藥學監護關注點

2.1 腎功能不全患者的藥物重整 腎內科患者腎功能往往受損,腎功能損害的不同階段,經腎代謝和排泄的藥物治療方案和劑量也不同。臨床藥師根據患者病情和用藥進行藥物治療方案重整,避免患者繼續使用有腎損害的藥物,并為臨床治療推薦替代藥物。

2.2 透析患者的藥學監護 慢性腎臟病患者進入終末期腎病需行腎臟替代治療,血液透析和腹膜透析是主要的腎臟替代方式。透析患者常伴有腎功能衰竭相關的多種并發癥,如液體超負荷、高血壓、貧血、繼發性甲狀旁腺功能亢進癥、尿毒癥以及瘙癢癥等。尤其進入透析階段的患者,其檢驗指標的關注點和目標值發生變化,比如透析患者尿素氮、肌酐、尿酸的值并非越低越好、過低是營養攝入不足的表現［22］。臨床藥師通過對透析患者血壓、血鈣、血磷、甲狀旁腺激素、血尿酸、血脂等實驗室指標的監護,協助醫生及時根據患者實驗室檢查結果調整藥物治療方案,對透析患者的藥物治療效果及實驗室指標均有積極的作用。

2.3 腎移植患者的用藥監護 腎移植患者為防止排斥反應,須終身服用免疫抑制劑［23］,目前國內外最常用的免疫抑制維持治療方案是以鈣神經蛋白抑制劑為基礎的三聯免疫抑制方案,即環孢素或他克莫司聯合一種抗增殖類藥物(如霉酚酸類藥物)加糖皮質激素。鈣神經蛋白抑制劑治療指數窄,個體差異較大,治療作用和毒性作用與血藥濃度密切相關［24,25］,臨床藥師在臨床應用時重點監測血藥濃度,并根據監測結果協助醫生調整藥物治療方案,監護用藥安全。

2.4 腎內科超說明書用藥的監護 超說明書用藥是臨床醫學發展的客觀需要,但超說明書所帶來的潛在危害也不容忽視。有研究表明［26］,腎內科超說明書用藥記錄占21.6%。臨床藥師在藥學監護過程中,審核超說明書用藥手續是否完備,加強超說明書用藥過程中對藥品不良反應的監護,降低超說明書用藥風險。

2.5 腎臟病患者的用藥教育 慢性腎臟病患者長期服用多種藥物,藥物相互作用風險增加,臨床藥師通過指導患者正確的服藥間隔,減少藥物相互作用。另外腎臟病患者服用碳酸鈣咀嚼片等藥品,用藥目的不同,服藥的時機也不同,臨床藥師通過指導患者正確的服藥時間,提高藥物治療效果。有研究［27］比較了慢性腎臟病患者用藥教育前后對服用藥物的知曉率,用藥教育前,患者對用藥頻率(87.6%)、用藥劑量(86.4%)相對較了解；藥物名稱(74.9%)、用藥原因(83.7%)有所欠缺；服藥時間與方式(74.6%)、注意事項(51.8%)了解較少。臨床藥師用藥教育后,調查的6 項內容知曉率均得到顯著改善(P＜0.05),其中用藥原因(99.0%)、用藥頻率(98.7%)、用藥劑量(98.2%)、服藥時間與方式(98.0%)知曉率均達到98%。臨床藥師的用藥教育改善了患者對藥物和疾病的認知,提高了患者對藥物治療方案的依從性。

3 腎內科藥學監護體會

臨床藥師參與腎內科臨床治療團隊,需重點關注腎功能發生變化、剛開始透析的患者以及腎移植患者的用藥監護,明確藥師關注要點,逐步建立針對腎臟透析患者和腎移植患者的藥學監護路徑,促進腎病患者臨床用藥的安全性和有效性。

腎內科臨床藥師不僅需要掌握腎內科疾病的臨床知識,熟悉腎內科常用藥物及其注意事項,還需要掌握高血壓、糖尿病、免疫性疾病等其他專科疾病的治療藥物特點,為腎臟病及其并發癥、合并癥的藥物治療提供建議；掌握藥物相互作用的機制,優化用藥順序；熟悉常見導致腎損傷的藥物及機制,協助臨床判別藥物性腎損傷,并提供治療和替代方案；掌握免疫抑制等藥物血藥濃度報告的解讀和藥物劑量的調整,參與患者個體化藥物治療方案的制定。

臨床藥師在藥學監護中需要掌握溝通技能,能夠融入臨床治療團隊,在藥學服務實踐中與醫生、護士和患者交流,發揮臨床藥師在藥學專業知識方面的優勢,幫助臨床解決用藥難題,成為臨床治療團隊中不可或缺的藥學專業人員；臨床藥師通過藥學服務和患者之間建立信任,采用關愛、保密和不加評判的方式與患者溝通,根據患者不同的文化水平和情緒,調整溝通語言,幫助患者正確認識疾病和藥物,接受臨床藥師的科學指導,提高用藥教育成效。

臨床藥學是醫院藥學的發展方向,腎內科臨床藥師要更好地服務于臨床,需要掌握專科及其他多學科的藥物治療專業知識,掌握溝通技能,重點關注腎功能發生變化、剛開始透析的患者以及腎移植患者,加強用藥監護,逐步建立透析患者和腎移植患者的藥學監護路徑,提高患者用藥的安全性和有效性,體現臨床藥師的價值。