基于數(shù)據(jù)挖掘的《敦煌古醫(yī)籍考釋》載方治療新型冠狀病毒肺炎用藥規(guī)律分析※

許晨璐,梁建慶,2,王佳華,李金田,2,李 娟,李 斐,董海玉,韓政陽(yáng)

(1.甘肅中醫(yī)藥大學(xué),甘肅 蘭州 730000;2.敦煌醫(yī)學(xué)與轉(zhuǎn)化教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,甘肅 蘭州 730000)

新型冠狀病毒肺炎(corona virus disease 2019,COVID-19,簡(jiǎn)稱(chēng)為“新冠肺炎”),是自2019年12月以來(lái)由新型冠狀病毒(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2,SARS-Co V-2)引起的急性呼吸道傳染病[1],臨床常見(jiàn)發(fā)熱、干咳、乏力等癥狀,重者可出現(xiàn)肺損傷、多器官功能衰竭,甚至死亡。截至目前本病在治療上尚缺乏特效藥物,西醫(yī)主要采用抗病毒、免疫及對(duì)癥支持治療[2],但隨著病毒突變株的不斷出現(xiàn)使控制及治療難度提升。中醫(yī)將本病歸為“疫”病范疇,研究顯示,中醫(yī)藥在新冠肺炎全國(guó)確診病例的參與率高達(dá)92.58%,治愈率達(dá)70.00%[3]。

20世紀(jì)初我國(guó)甘肅省敦煌市莫高窟出土了大批古籍,其中包括數(shù)10種現(xiàn)已失傳的古醫(yī)書(shū)。馬繼興收集醫(yī)學(xué)卷子相關(guān)影印件加以考訂、注釋,編成了《敦煌古醫(yī)籍考釋》。該書(shū)所載醫(yī)方數(shù)目超1 100首,大都是六朝隋唐醫(yī)家通過(guò)驗(yàn)證的經(jīng)效醫(yī)方,應(yīng)用范圍廣泛,包括內(nèi)、外、婦、兒、五官等疾病[4]23-26。其中書(shū)中防治疫病的相關(guān)方藥,在新冠肺炎疫情暴發(fā)后用于臨床治療并取得了良好收效,體現(xiàn)了本書(shū)載方防治新冠肺炎的巨大研究?jī)r(jià)值。本文對(duì)運(yùn)用《敦煌古醫(yī)籍考釋》載方治療新冠肺炎的相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘,總結(jié)用藥規(guī)律,以期客觀展示敦煌古醫(yī)方治療新冠肺炎的特點(diǎn),并為中醫(yī)藥防治新冠肺炎進(jìn)一步開(kāi)闊思路提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)來(lái)源與檢索策略 《敦煌古醫(yī)籍考釋》一書(shū)載方多集中在醫(yī)方、醫(yī)術(shù)類(lèi)中,排除藥物記載缺失、外治方、單方、食療方、藥酒方及佛家、道家醫(yī)方,共收集147首,排除婦科、男科等與新冠肺炎基本癥狀不相關(guān)的方劑,共計(jì)104首,整理方名及其藥物組成。在中國(guó)知網(wǎng)(CNKI)進(jìn)行高級(jí)檢索,以“新型冠狀病毒肺炎”或“新冠肺炎”或“COVID-19”合并“中醫(yī)藥”或“驗(yàn)案”或上述各方劑名稱(chēng)進(jìn)行檢索,語(yǔ)言為中文,時(shí)間為2020年1月1日至2022年6月30日。

1.2 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn) ①納入標(biāo)準(zhǔn):患者西醫(yī)明確診斷為新冠肺炎且伴隨相關(guān)臨床癥狀,使用中醫(yī)藥或中西醫(yī)結(jié)合治療;中醫(yī)處方用藥記錄完整,明確記載療效;中藥劑型為湯劑或顆粒劑。②排除標(biāo)準(zhǔn):未確診新冠肺炎的前期治療;合并原發(fā)性腫瘤或嚴(yán)重基礎(chǔ)病;中醫(yī)或中西醫(yī)治療后無(wú)效,出院診斷為死亡;文獻(xiàn)來(lái)源相同且研究?jī)?nèi)容重復(fù),或引用同一個(gè)醫(yī)案者僅選擇資料相對(duì)完整的1篇。

1.3 數(shù)據(jù)提取及術(shù)語(yǔ)規(guī)范 文獻(xiàn)篩選采取雙人雙機(jī)獨(dú)立錄入方式,并比對(duì)錄入結(jié)果確保準(zhǔn)確性。運(yùn)用Excel 2019軟件提取文獻(xiàn)標(biāo)題、疾病類(lèi)型及處方、用藥等內(nèi)容,將1篇文獻(xiàn)中多次出現(xiàn)的方藥記作1頻次,建立方藥數(shù)據(jù)庫(kù)。參照《中華人民共和國(guó)藥典》(2020版)[5]及《中藥學(xué)》[6]對(duì)處方所含中藥的名稱(chēng)、性味、歸經(jīng)進(jìn)行規(guī)范化處理。如“蟬衣”規(guī)范為“蟬蛻”,“杏仁”規(guī)范為“苦杏仁”,“炙麻黃”“蜜麻黃”統(tǒng)一為“麻黃”等。炮制及用藥部位不同導(dǎo)致功效明顯不同的藥物則分別錄入,如“法半夏”與“姜半夏”。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 運(yùn)用Excel 2019軟件對(duì)藥物頻次、性味、歸經(jīng)及功效進(jìn)行分析,將高頻藥物導(dǎo)入SPSS Modeler 18.0及IBM SPSS Statistics 26.0軟件進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則、因子及聚類(lèi)分析,并使用Gephi 0.9.2軟件對(duì)中藥進(jìn)行復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)展示。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 通過(guò)檢索策略共檢出文獻(xiàn)476篇,去重后共計(jì)184篇;閱讀標(biāo)題和摘要初篩剩余83篇;閱讀全文,根據(jù)納入、排出標(biāo)準(zhǔn)復(fù)篩,最終納入文獻(xiàn)43篇。

2.2 中藥頻次 經(jīng)統(tǒng)計(jì),43篇文獻(xiàn)包含有效方藥共82首,涉及中藥149味,總用藥頻次1 051次。頻次≥10次的中藥共28味,使用頻次排前10位的中藥為黃芩、柴胡、炙甘草、苦杏仁、法半夏、生姜、干姜、桂枝、茯苓、麻黃。見(jiàn)表1。

表1 治療新型冠狀病毒肺炎的《敦煌古醫(yī)籍考釋》載方的中藥使用頻次分析(使用頻次≥10次)

2.3 中藥性味、歸經(jīng)及功效分析 對(duì)149味中藥的性味、歸經(jīng)及功效進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。結(jié)果顯示,149味中藥藥性以溫性(46.15%)、寒性(33.11%)為主;藥味以甘味(44.43%)、苦味(44.91%)、辛味(43.01%)為主;歸經(jīng)以肺經(jīng)(74.02%)為主,其次為脾經(jīng)(53.47%)、胃經(jīng)(47.76%)。對(duì)藥物功效進(jìn)行分類(lèi),使用頻率＞10%的中藥功效類(lèi)別分別為清熱藥(21.03%)、補(bǔ)虛藥(19.31%)、解表藥(18.27%)及化痰止咳平喘藥(10.09%),見(jiàn)表2。

表2 治療新型冠狀病毒肺炎的《敦煌古醫(yī)籍考釋》載方的中藥功效頻次分布

2.4 中藥關(guān)聯(lián)規(guī)則分析 運(yùn)用IBM SPSS Modeler 18.0軟件對(duì)28味高頻中藥進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析,選用Apriori算法,設(shè)置最低支持度為15%,最小置信度為90%,最大前項(xiàng)數(shù)為5,提升度≥1,共得到18條規(guī)則,見(jiàn)表3—4。按支持度排序,其中藥對(duì)關(guān)聯(lián)規(guī)則兩條,分別為柴胡→黃芩、黃芩→柴胡;3味中藥藥組關(guān)聯(lián)規(guī)則16條,其中支持度最高的為柴胡→法半夏+黃芩。中藥關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)圖見(jiàn)圖1,結(jié)合關(guān)聯(lián)規(guī)則表可以看出,柴胡、黃芩、法半夏、生姜、黨參、炙甘草、苦杏仁、大棗、甘草、桂枝、干姜等組成的組合關(guān)聯(lián)度強(qiáng),說(shuō)明其在治療新冠肺炎中作為核心藥組使用的可能性較高。

表3 治療新型冠狀病毒肺炎的《敦煌古醫(yī)籍考釋》載方的藥對(duì)關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

表4 治療新型冠狀病毒肺炎的《敦煌古醫(yī)籍考釋》載方的3味中藥藥組關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

圖1 治療新型冠狀病毒肺炎的《敦煌古醫(yī)籍考釋》載方的高頻中藥關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)圖

2.5 中藥聚類(lèi)分析 使用IBM SPSS Statistics 26.0軟件對(duì)高頻中藥進(jìn)行聚類(lèi)分析,選用“系統(tǒng)聚類(lèi)”“組間聯(lián)接”“Pearson相關(guān)系數(shù)”,生成聚類(lèi)樹(shù)狀圖,見(jiàn)圖2。圖中縱坐標(biāo)代表中藥變量,橫坐標(biāo)代表中藥之間的“距離”,“距離”越小則共性越大,可歸納為一類(lèi)。結(jié)合中醫(yī)理論聚為7類(lèi)時(shí)結(jié)果較穩(wěn)定,見(jiàn)表5。

圖2 治療新型冠狀病毒肺炎的《敦煌古醫(yī)籍考釋》載方的高頻中藥聚類(lèi)分析樹(shù)狀圖

表5 治療新型冠狀病毒肺炎的《敦煌古醫(yī)籍考釋》載方的高頻中藥聚類(lèi)分析

2.6 中藥因子分析 使用IBM SPSS Statistics 26.0軟件對(duì)高頻中藥進(jìn)行因子分析,進(jìn)行KMO和Bartlett球型度檢驗(yàn),KMO＝0.581,P＝0.000,說(shuō)明該數(shù)據(jù)存在內(nèi)部因子結(jié)構(gòu),適合因子分析。采用主成分分析法,以初始特征值＞1進(jìn)行提取,共得到11個(gè)公因子,累計(jì)方差貢獻(xiàn)率為76.283%,結(jié)合碎石圖(見(jiàn)圖3),說(shuō)明提取11個(gè)公因子較為合理。將得分絕對(duì)值＞0.5的中藥歸入其貢獻(xiàn)值最高的公因子中,得到每個(gè)公因子的藥物組成,見(jiàn)表6。旋轉(zhuǎn)后的空間組件圖可直觀地看到前3個(gè)因子的分布,空間上相距越近的變量,正相關(guān)程度越高,見(jiàn)圖4。

圖3 治療新型冠狀病毒肺炎的《敦煌古醫(yī)籍考釋》載方的高頻中藥因子分析碎石圖

表6 治療新型冠狀病毒肺炎的《敦煌古醫(yī)籍考釋》載方的高頻中藥公因子分析

圖4 治療新型冠狀病毒肺炎的《敦煌古醫(yī)籍考釋》載方的高頻中藥因子分析載荷圖

2.7 中藥復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析 將149味中藥進(jìn)行共現(xiàn)分析后導(dǎo)入Gephi 0.9.2軟件進(jìn)行復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析。結(jié)果顯示,共包含149個(gè)節(jié)點(diǎn)、4 656條邊。選取拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)下的“K-core層次分析”對(duì)復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行過(guò)濾,該復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)的最大“K-core”值為31,此時(shí)共有54個(gè)核心藥物,見(jiàn)圖5。這表明以上藥物在82首中藥處方中出現(xiàn)的頻率較高,尤其是位于圖中心的黃芩、柴胡、法半夏、炙甘草、桂枝、生姜、麻黃、苦杏仁、干姜、茯苓、甘草、陳皮、白術(shù)、黨參等藥物,它們之間的配伍可作為治療新冠肺炎的核心藥組。

圖5 治療新型冠狀病毒肺炎的《敦煌古醫(yī)籍考釋》載方的K-core≥31的核心藥物復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)圖

3 討論

中醫(yī)學(xué)將烈性傳染病概稱(chēng)為“疫”,《說(shuō)文解字》云“疫,民皆疾也”,《溫疫論》言:“此氣之來(lái),無(wú)論老少?gòu)?qiáng)弱,觸之者即病。”新冠肺炎通過(guò)飛沫及接觸在人與人之間快速傳播,故歸于中醫(yī)“疫”病范疇。《敦煌古醫(yī)籍考釋》所錄醫(yī)學(xué)卷子大多數(shù)為南北朝后隋唐時(shí)代著作,記載了不少漢代以前的古佚“經(jīng)方”[4]20-21,在中醫(yī)藥防治烈性傳染病的辨證論治體系構(gòu)建中發(fā)揮了重要作用,亦為中醫(yī)臨床防治新冠肺炎遣方用藥提供了相當(dāng)豐富的參考。

本研究中藥頻次前10位藥物即為《敦煌古醫(yī)籍考釋》中大陰旦湯合小青龍湯加減組方。書(shū)中大陰旦湯由柴胡、人參、半夏、生姜、甘草、大棗、黃芩、芍藥組成,為“治凡病頭目眩暈,咽中干,每喜干嘔,食不下,心中煩滿,胸脅支痛,往來(lái)寒熱方”。本方以和解少陽(yáng)樞機(jī)為主,既能除溫邪上受、熱爍津液之“咽干”,又可解中焦胃氣上逆之“喜干嘔”“食不下”,更對(duì)邪進(jìn)則熱、正傷則寒的“寒熱往來(lái)”等狀態(tài)有和解之功[7]。新冠肺炎多為寒濕或濕熱蘊(yùn)肺,多見(jiàn)發(fā)熱或不熱、嘔惡納呆、胸脘痞悶、咳嗽等,與大陰旦湯證相契合[8]。小青龍湯由麻黃、苦杏仁、桂枝、甘草成方,為“治天行,發(fā)熱惡寒,汗不出而喘,身疼痛,脈緊者方”,用于治療風(fēng)寒襲表、衛(wèi)陽(yáng)郁閉化熱的傷寒表實(shí)證。麻黃“輕以去實(shí),辛以散寒,溫以行陽(yáng)”,現(xiàn)代藥理學(xué)研究顯示,麻黃具有解熱、發(fā)汗、利尿的作用[9]。衛(wèi)陽(yáng)是人體防御功能的統(tǒng)稱(chēng),疫癘之邪侵襲機(jī)體,則衛(wèi)陽(yáng)虛損或郁遏,對(duì)于郁熱較重而無(wú)汗者用小青龍湯加減,既可發(fā)汗解表又能清解里熱[10]。此小青龍湯即《傷寒論》麻黃湯,藥治皆同[4]135-136。本書(shū)早于《傷寒論》,可知仲景麻黃湯原義即為《敦煌古醫(yī)籍考釋》中小青龍湯。以上高頻中藥體現(xiàn)了《敦煌古醫(yī)籍考釋》載方治療新冠肺炎重視解表清熱、健脾和中的治療思路。

藥物性味歸經(jīng)及功效分析顯示,藥性以溫為主,其次為寒,這與新冠肺炎內(nèi)外濕邪同氣相感,或從寒化、或從熱化的病機(jī)相一致[11]。藥味以甘、苦、辛為主,辛甘化陽(yáng),有溫經(jīng)散寒、調(diào)和營(yíng)衛(wèi)、發(fā)汗解表之功;辛開(kāi)苦降,則能行能散、能清能燥。仝小林等[12]認(rèn)為新冠肺炎初起寒濕阻肺致肺衛(wèi)郁閉,繼而化熱,濕熱郁蒸,正與此相合。藥物歸經(jīng)以肺經(jīng)為主,其次為脾、胃經(jīng)。新冠肺炎病因主要為濕毒與疫癘之氣相合,葉天士《溫?zé)嵴摗诽岢觥皽匦吧鲜?首先犯肺,逆?zhèn)餍陌?薛生白《濕熱病篇》云“濕土之氣同類(lèi)相召,故濕熱之邪始雖外受,終歸脾胃”,說(shuō)明本病病位主要在肺與脾胃,日久影響全身系統(tǒng)。藥物功效分類(lèi)以清熱藥、補(bǔ)虛藥、解表藥及化痰止咳平喘藥為主,本病發(fā)病為內(nèi)外濕合邪,首先侵犯肺衛(wèi),主要表現(xiàn)為發(fā)熱、干咳等,故以解表及化痰平喘止咳為主;繼而因時(shí)因人寒化或熱化,主要以濕熱為多,故以清熱解毒利濕為主;濕熱之邪終歸脾胃,臨床表現(xiàn)為惡心、腹脹、便溏等,又加正虛為發(fā)病基礎(chǔ)[13],《素問(wèn)·刺法論》載“岐伯曰:不相染者,正氣存內(nèi),邪不可干,避其毒氣,天牝從來(lái),復(fù)得其往,氣出于腦,即不邪干”,故以補(bǔ)益藥扶正。由此可見(jiàn),《敦煌古醫(yī)籍考釋》載方治療新冠肺炎用藥多從解表散寒、清熱利濕及補(bǔ)益正氣入手,從側(cè)面證明新冠肺炎以正虛為本,以濕熱毒結(jié)為標(biāo)。

中藥關(guān)聯(lián)規(guī)則分析共得到18條規(guī)則,支持度最高的為“柴胡→黃芩”,此為治療新冠肺炎的核心藥對(duì)。現(xiàn)代藥理學(xué)研究顯示,柴胡具有抗炎、抗病毒、解熱、鎮(zhèn)咳[14-15]作用,黃芩具有抗炎、鎮(zhèn)痛、調(diào)節(jié)免疫[16-17]等作用,兩者合用,可加強(qiáng)抗炎、解熱之功。結(jié)合關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)圖分析,關(guān)聯(lián)度較強(qiáng)的中藥可組成大陰旦湯合小青龍湯加減,這一結(jié)果與上述中藥頻次分析結(jié)果一致,說(shuō)明少陽(yáng)樞機(jī)不利與外邪犯表、衛(wèi)陽(yáng)郁而化熱是新冠肺炎的常見(jiàn)病機(jī),進(jìn)而說(shuō)明和解表里、清熱利濕為本病的臨床常用治則。

中醫(yī)聚類(lèi)分析共聚為7類(lèi)。C1具備大陰旦湯雛形,能和解少陽(yáng)、清熱和中。C2以《敦煌古醫(yī)籍考釋》所載大青龍湯為主,大青龍湯由麻黃、桂枝、苦杏仁、甘草、生姜、大棗、石膏組成,以“治天行,表不解,心下有水氣,干嘔,發(fā)熱而喘咳不已者”,此為宣發(fā)之方,因無(wú)汗、表不解伴水氣不得宣散而喘,故以麻黃為主,該方再合蒼術(shù)、附子、草果,共奏解表散寒、溫中燥濕之效。C3重在溫中補(bǔ)虛、補(bǔ)益氣血,有扶正之功。C4一補(bǔ)一滲,一燥一利,可健脾益氣,利水滲濕。C5重在清熱瀉火解毒,佐以燥濕祛痰之法。C6功在理氣健脾、燥濕化痰。C7為瓜蔞,清熱滌痰、寬胸散結(jié),用于痰熱阻肺之證。以上用藥兼具解表、清熱、利濕、化痰、益氣、健脾等功效,說(shuō)明新冠肺炎具有本虛標(biāo)實(shí)、濕熱痰毒搏結(jié)的特點(diǎn),體現(xiàn)了解表清熱、燥濕祛痰、補(bǔ)虛解毒的組方原則。

中藥因子分析共提取11個(gè)公因子,F1、F4可視為大青龍湯化裁方,解表的同時(shí)兼顧清解里熱、燥濕祛痰。F2、F3、F6、F9包含大陰旦湯基本方,可和解少陽(yáng)、清熱和中,治療發(fā)熱、脾胃虛弱、乏力等證。F7、F8、F11適用于脾虛痰濕困阻中焦、氣機(jī)不暢。F5、F10有清熱燥濕化痰之功。上述結(jié)果說(shuō)明新冠肺炎主要責(zé)之于正虛與濕熱毒痰,病位在肺與脾胃。

在中藥復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)圖中,節(jié)點(diǎn)越大越居于中心,對(duì)于整個(gè)網(wǎng)絡(luò)就越重要。本網(wǎng)絡(luò)核心藥組與上述頻次分析結(jié)果基本一致。

綜上所述,中藥頻次與關(guān)聯(lián)規(guī)則、復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析對(duì)《敦煌古醫(yī)籍考釋》載方治療新冠肺炎核心藥組的提取結(jié)果基本一致,說(shuō)明以大陰旦湯、大青龍湯、小青龍湯為基礎(chǔ)方化裁治療新冠肺炎臨床療效較好。中醫(yī)性味歸經(jīng)、功效與聚類(lèi)、因子分析結(jié)果亦相互印證,反映了《敦煌古醫(yī)籍考釋》載方治療新冠肺炎多從肺與脾胃論治,體現(xiàn)了本病正虛為本,濕、熱、痰、毒為標(biāo),虛實(shí)錯(cuò)雜的病機(jī)特點(diǎn),說(shuō)明臨床遣方用藥在解表清熱、燥濕祛痰、補(bǔ)虛解毒的基礎(chǔ)上還需靈活變通,隨證施治。

4 小結(jié)

本次數(shù)據(jù)挖掘結(jié)果表明,《敦煌古醫(yī)籍考釋》中部分方藥,如大陰旦湯、大青龍湯、小青龍湯等在新冠肺炎臨床治療中廣泛應(yīng)用并不斷化裁創(chuàng)新,反映了該書(shū)所載方劑具有的生命力是歷久彌新、經(jīng)得起時(shí)間檢驗(yàn)的。雖然目前對(duì)敦煌古卷子的研究多在國(guó)外,但我國(guó)對(duì)本書(shū)載方治療疫病的臨床應(yīng)用遠(yuǎn)超國(guó)外,有必要進(jìn)一步挖掘其臨床規(guī)律及意義。書(shū)中大多數(shù)方劑現(xiàn)在看來(lái)較為生僻,展現(xiàn)了中醫(yī)藥的博大精深,更啟示醫(yī)者把防治疫病的目光投向傷寒與溫病以外的寶貴古醫(yī)籍,以擴(kuò)寬治療思路,推動(dòng)中醫(yī)藥防治烈性傳染病體系的進(jìn)一步完善發(fā)展。本研究存在以下不足:其一,書(shū)中所載源于殘卷,大量方藥記載不完整,導(dǎo)致用于治療新冠肺炎的方劑數(shù)量較少且種類(lèi)單一,指導(dǎo)臨床遣方用藥有局限性;其二,現(xiàn)有文獻(xiàn)報(bào)道較少,樣本量不足,不能充分體現(xiàn)本書(shū)載方治療新冠肺炎的分期論治特點(diǎn);其三,本書(shū)載方用藥具有明顯的地域特點(diǎn),因地制宜的發(fā)掘整理仍然不足。《敦煌古醫(yī)籍考釋》載方防治新冠肺炎的規(guī)律與特色,今后還需進(jìn)一步深入挖掘,并廣泛應(yīng)用于臨床,在繼承古代經(jīng)方的基礎(chǔ)上不斷挖掘創(chuàng)新并與當(dāng)今診療環(huán)境相結(jié)合,充分展現(xiàn)本書(shū)論治烈性傳染病的特色與優(yōu)勢(shì)。