《食物蛋白誘導(dǎo)性小腸結(jié)腸炎綜合征診斷和治療國(guó)際共識(shí)指南》解讀

李麗莎?楊碧媛?歐淑嫻?張萍萍?關(guān)凱

通信作者簡(jiǎn)介：關(guān)凱，北京協(xié)和醫(yī)院變態(tài)反應(yīng)科主任助理，副主任醫(yī)師，副教授，碩士研究生導(dǎo)師。任中華醫(yī)學(xué)會(huì)變態(tài)反應(yīng)學(xué)分會(huì)青年委員會(huì)副主任委員，中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)變態(tài)反應(yīng)學(xué)分會(huì)青年委員會(huì)副主任委員，北京醫(yī)師協(xié)會(huì)理事。中華醫(yī)學(xué)會(huì)雜志社《中國(guó)臨床案例成果數(shù)據(jù)庫》學(xué)術(shù)指導(dǎo)委員會(huì)委員，《中華臨床免疫和變態(tài)反應(yīng)雜志》及《山東大學(xué)耳鼻喉眼學(xué)報(bào)》編委。主持國(guó)家自然科學(xué)基金、北京市自然科學(xué)基金及中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院院內(nèi)基金等7項(xiàng)，以第一作者或通信作者發(fā)表學(xué)術(shù)論文61篇，其中在SCI期刊發(fā)表17篇。

【摘要】 食物蛋白誘導(dǎo)性小腸結(jié)腸炎綜合征（FPIES）是一種重要的非IgE介導(dǎo)的食物過敏反應(yīng)，常見于嬰幼兒，急性發(fā)作時(shí)嚴(yán)重者會(huì)出現(xiàn)脫水、休克，慢性病程者可能出現(xiàn)生長(zhǎng)發(fā)育遲緩。2017年，美國(guó)變態(tài)反應(yīng)、哮喘和免疫學(xué)會(huì)下屬的食物不良反應(yīng)委員會(huì)聯(lián)合國(guó)際FPIES協(xié)會(huì)制定并發(fā)布了迄今為止唯一一部FPIES診治指南——《食物蛋白誘導(dǎo)性小腸結(jié)腸炎綜合征診斷和治療國(guó)際共識(shí)指南》。該指南基于文獻(xiàn)回顧和臨床證據(jù)提出了30條意見，為FPIES的臨床診治提供了參考依據(jù)。目前，國(guó)內(nèi)醫(yī)護(hù)人員對(duì)FPIES的知曉率較低，相關(guān)研究很少。該文圍繞FPIES的臨床表現(xiàn)、診斷、輔助檢查、治療以及預(yù)后等方面對(duì)該指南進(jìn)行了詳細(xì)解讀，以加深國(guó)內(nèi)醫(yī)護(hù)人員對(duì)FPIES的認(rèn)識(shí)，提高其診治能力。

【關(guān)鍵詞】 食物蛋白誘導(dǎo)性小腸結(jié)腸炎綜合征;指南;診斷;治療;預(yù)后

Interpretation of “International Consensus Guidelines for Diagnosis and Treatment of Food Protein-Induced Enterocolitis Syndrome” Li Lisha△， Yang Biyuan， Ou Shuxian， Zhang Pingping， Guan Kai.△Department of Allergy， Peking Union Medical College

Hospital， Chinese Academy of Medical Sciences & Peking Union Medical College， Beijing Key Laboratory of Precise Diagnosis and Treatment of Allergic Diseases， National Clinical Research Center for Skin and Immune Diseases， Beijing 100730， China

Corresponding author，Guan Kai，E-mail： dr_guankai@126.com

【Abstract】 Food protein-induced enterocolitis syndrome （FPIES） is a critical non-IgE-mediated food allergy，occurs mostly in infants. Dehydration shock may occur in severe FPIES cases upon acute onset， and growth retardation probably occurs in patients with chronic FPIES. In 2017， Adverse Reactions to Foods Committee， American College of Allergy， Asthma and Immunology and International FPIES Association jointly formulated and released International Consensus Guidelines for Diagnosis and Treatment of Food Protein-induced Enterocolitis Syndrome， which is the only diagnosis and treatment guidelines for FPIES. Based on literature review and clinical evidence， this guideline proposes 30 statements， which provide reference for clinical diagnosis and treatment of FPIES. At present， medical staff has a low awareness rate of FPIES， and relevant studies are still lacking in China. In this article， clinical manifestations， diagnosis， auxiliary examination， treatment and prognosis of FPIES were explicitly interpreted， aiming to deepen the understanding of FPIES and improve the diagnosis and treatment levels among Chinese medical staff.

【Key words】 Food protein-induced enterocolitis syndrome; Guideline; Diagnosis; Treatment; Prognosis

食物蛋白誘導(dǎo)性小腸結(jié)腸炎綜合征（FPIES）是一種重要的非IgE介導(dǎo)的食物過敏反應(yīng)，多見于嬰幼兒，主要表現(xiàn)為進(jìn)食致敏食物后反復(fù)嘔吐、腹瀉，嚴(yán)重者可能出現(xiàn)脫水、休克，危及生命，慢性病程患兒營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的吸收會(huì)受不良影響，造成生長(zhǎng)發(fā)育遲緩[1-2]。該疾病可能對(duì)患兒的健康造成嚴(yán)重威脅，故需要提高臨床醫(yī)師對(duì)該疾病的診治能力。為此，美國(guó)變態(tài)反應(yīng)、哮喘和免疫學(xué)會(huì)（AAAAI）食物不良反應(yīng)委員會(huì)以及國(guó)際FPIES協(xié)會(huì)成立了專門的國(guó)際工作組，于2017年制定并發(fā)布了第1部，也是迄今為止唯一一部FPIES診治指南——《食物蛋白誘導(dǎo)性小腸結(jié)腸炎綜合征診斷和治療國(guó)際共識(shí)指南》（指南）[3]。我國(guó)醫(yī)護(hù)人員對(duì)FPIES的知曉率較低，相關(guān)研究很少，本文擬對(duì)該指南進(jìn)行詳細(xì)解讀，以加深我國(guó)醫(yī)護(hù)人員對(duì)該疾病的認(rèn)識(shí)，從而提高FPIES檢出率及治療成功率。

一、FPIES的臨床特征及診斷

1. FPIES的臨床表現(xiàn)與分類

指南強(qiáng)調(diào)，臨床醫(yī)師應(yīng)當(dāng)提高對(duì)FPIES的認(rèn)識(shí)水平和增強(qiáng)警惕性，因?yàn)镕PIES是一種潛在的臨床急癥，15%以上的患兒可能會(huì)發(fā)生血壓下降和血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定。FPIES的特征性臨床表現(xiàn)為：患兒于進(jìn)食約1～4 h后出現(xiàn)反復(fù)嘔吐，部分患兒在進(jìn)食5～10 h內(nèi)出現(xiàn)腹瀉，嚴(yán)重者會(huì)出現(xiàn)低體溫、代謝性酸中毒、低血壓以及高鐵血紅蛋白血癥等癥狀，慢性病程者生長(zhǎng)發(fā)育受阻[4-5]。2月齡前發(fā)病患兒較易出現(xiàn)腹瀉、便血和生長(zhǎng)發(fā)育遲緩的癥狀，而更大月齡患兒的表現(xiàn)傾向于僅有嘔吐癥狀[6-9]。此外，指南指出，由于FPIES患兒可能在進(jìn)食后較短時(shí)間內(nèi)（如1～2 h）發(fā)病，且可能出現(xiàn)休克、暈厥，所以容易與IgE介導(dǎo)的速發(fā)型嚴(yán)重過敏反應(yīng)相混淆，此時(shí)需要通過觀察患兒的皮膚和呼吸道癥狀進(jìn)行鑒別，F(xiàn)PIES患兒的不適主要集中于消化道，缺乏皮膚瘙癢、蕁麻疹、憋氣、喘息等癥狀，而此類癥狀正是嚴(yán)重過敏反應(yīng)常見的特征性表現(xiàn)[4， 10-11]。

指南介紹了FPIES的各種分類方式，按照起病年齡可分為早發(fā)（< 9月齡）和晚發(fā)（≥ 9月齡）。按照IgE檢查結(jié)果可分為IgE陰性的典型者和IgE陽性的不典型者。按癥狀持續(xù)時(shí)間可劃分為急性和慢性。急性者源于致敏食物的間斷暴露，相應(yīng)的過敏癥狀也呈間斷急性發(fā)作，致敏食物易于觀察辨別，忌口后病情可于1 d內(nèi)緩解，患兒生長(zhǎng)發(fā)育一般不受影響。而慢性者源于每日均攝入致敏食物，因此癥狀長(zhǎng)期存在，表現(xiàn)為間斷嘔吐、慢性腹瀉，可能出現(xiàn)生長(zhǎng)發(fā)育遲緩，這種情況往往難以判斷食物誘因，即使最終明確了食物變應(yīng)原，患兒忌口后也需3～10 d才能恢復(fù)正常。此外，急性FPIES還可根據(jù)癥狀嚴(yán)重程度進(jìn)一步劃分為輕中度和重度2種亞型。兩者的區(qū)別在于，輕中度者嘔吐次數(shù)較少，癥狀可自行緩解;重度者嘔吐呈噴射性，次數(shù)在4次及以上，出現(xiàn)脫水、嗜睡癥狀，需要靜脈補(bǔ)液支持治療。實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果顯示，重度者可有代謝性酸中毒、高鐵血紅蛋白血癥，而輕中度者則沒有。

指南還特別指出，F(xiàn)PIES是一種異質(zhì)性疾病，其臨床特征可能隨著患兒所處地域不同而發(fā)生變化，目前文獻(xiàn)報(bào)道的FPIES病例主要來自白種人，而其他人種的患兒可能有不同的臨床表現(xiàn)[12]。例如，日本的FPIES患兒100%有嘔吐，47%有便血，13%有發(fā)熱，近半數(shù)外周血牛奶特異性IgE（sIgE）呈陽性[8]。在我國(guó)，重慶孫露[13]總結(jié)了21例FPIES患兒的臨床特點(diǎn)，同樣100%有嘔吐，但76%有神萎納差，52%有腹脹，48%有腹瀉，24%有發(fā)熱，24%有嘔血，便血者僅占14%。類似地，湖北羅燕軍[14]報(bào)道的13例中國(guó)FPIES患兒中，100%有嘔吐，77%有納差，62%有腹脹，但這組患兒100%存在腹瀉。

2. FPIES的食物變應(yīng)原

指南介紹了引起FPIES的食物變應(yīng)原，最常見的變應(yīng)原是牛奶、大豆和谷物，谷物中最常見的包括大米和燕麥。在意大利和西班牙，還常見魚肉過敏所致的FPIES[6， 15]。我國(guó)FPIES病例報(bào)道的食物變應(yīng)原77%為牛奶，8%為淡水魚，8%為橡子油，8%為菠菜[14]。雖然FPIES常見于嬰幼兒，但在成人中也有個(gè)案報(bào)道，致敏食物包括甲殼類動(dòng)物、魚以及雞蛋[16， 17]。

FPIES患兒的發(fā)病時(shí)間與致敏食物引入輔食的時(shí)間有關(guān)，由于牛奶、豆奶這類液態(tài)食物比固態(tài)食物更早被添加進(jìn)嬰兒食譜，因而其引起的FPIES也比固態(tài)食物引起的FPIES更早發(fā)病，前者往往于半歲前發(fā)病，而后者則于半歲后[5， 11， 18]。

3. FPIES的診斷

FPIES的診斷可以完全依靠病史，即患兒進(jìn)食致敏食物后出現(xiàn)FPIES急性發(fā)作的典型癥狀和體征，并且對(duì)該食物忌口后癥狀得到緩解。指南提出的急性FPIES的診斷標(biāo)準(zhǔn)包括1條主要標(biāo)準(zhǔn)及9條次要標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)滿足1條主要標(biāo)準(zhǔn)和3條及以上次要標(biāo)準(zhǔn)，則可確診急性FPIES。主要標(biāo)準(zhǔn)：在進(jìn)食可疑食物后1～4 h內(nèi)出現(xiàn)嘔吐，且不伴有經(jīng)典的IgE介導(dǎo)過敏反應(yīng)的皮膚癥狀或呼吸道癥狀。次要標(biāo)準(zhǔn)：①再次進(jìn)食同樣的食物后，出現(xiàn)第2次或反復(fù)多次同樣的嘔吐癥狀;②在進(jìn)食另外一種食物后，1～4 h內(nèi)也出現(xiàn)反復(fù)嘔吐;③發(fā)病時(shí)有重度嗜睡癥狀;④發(fā)病時(shí)伴有皮膚明顯蒼白;⑤發(fā)病時(shí)需要至急診就診;⑥發(fā)病時(shí)需要靜脈補(bǔ)液;⑦進(jìn)食后24 h內(nèi)出現(xiàn)腹瀉（通常為5～10 h）;⑧低血壓;⑨低體溫。

但是，當(dāng)病史不明確或癥狀不典型時(shí)，則需要進(jìn)行食物回避試驗(yàn)，以及其后的口服食物激發(fā)試驗(yàn)（OFC）來輔助診斷，OFC即讓患兒于醫(yī)療監(jiān)護(hù)環(huán)境中分次口服可疑致敏食物，通過觀察是否出現(xiàn)相應(yīng)過敏癥狀來判斷其是否對(duì)該種食物過敏[19]。指南指出，慢性FPIES往往需要通過食物回避試驗(yàn)加OFC作出診斷，如果患兒在避食可疑致敏食物后癥狀逐漸緩解，而在避食一段時(shí)間后進(jìn)行OFC時(shí)出現(xiàn)急性FPIES的典型癥狀，則可明確診斷及致敏食物。

二、FPIES的輔助檢查

1.變應(yīng)原檢查

指南強(qiáng)調(diào)，接診FPIES患兒時(shí)不推薦常規(guī)行食物變應(yīng)原sIgE檢查，因?yàn)槠浒l(fā)病并非IgE介導(dǎo)。但是，有部分FPIES患兒表現(xiàn)出特應(yīng)性體質(zhì)，可能伴發(fā)濕疹或IgE介導(dǎo)的食物過敏反應(yīng)[5-6， 18]。有研究顯示，同時(shí)存在IgE介導(dǎo)的牛奶過敏的FPIES患兒比牛奶sIgE陰性的患兒更難產(chǎn)生對(duì)牛奶的耐受，在3歲后仍有癥狀的風(fēng)險(xiǎn)更高[20]。因此，指南也提出，臨床醫(yī)師可以考慮對(duì)FPIES患兒進(jìn)行食物變應(yīng)原sIgE檢查，尤其是那些有速發(fā)食物過敏反應(yīng)征象者。另一方面，指南不推薦使用斑貼試驗(yàn)來尋找引起FPIES的食物變應(yīng)原，因其研究證據(jù)不足[21]。

2.影像學(xué)檢查

指南強(qiáng)調(diào)，不建議在診斷FPIES的過程中常規(guī)予以影像學(xué)檢查，雖然FPIES患兒可能在腹部影像學(xué)檢查中有氣-液平、乙狀結(jié)腸及直腸指壓征表現(xiàn)，甚至出現(xiàn)腸壁積氣，但這些表現(xiàn)并非FPIES特有，所以對(duì)確診FPIES幫助有限[18， 22]。

3.內(nèi)鏡檢查

FPIES患兒的胃腸鏡檢查結(jié)果與其癥狀有關(guān)，反復(fù)嘔吐者胃鏡下可見黏膜水腫、紅斑、糜爛;便血者可見結(jié)直腸黏膜破損、潰瘍以及出血;而沒有便血或腹瀉時(shí)，結(jié)腸鏡所見可能是正常

的[23-25]?；罱M織病理學(xué)檢查結(jié)果可表現(xiàn)為腸道黏膜內(nèi)炎癥伴嗜酸性粒細(xì)胞增多，也可能出現(xiàn)淋巴細(xì)胞、多型核白細(xì)胞浸潤(rùn)[24， 26]。指南不推薦常規(guī)使用內(nèi)鏡檢查來診斷FPIES，因?yàn)榇_診FPIES主要依靠臨床典型癥狀。但如果有需要作鑒別診斷時(shí)，可輔以內(nèi)鏡檢查。

4. OFC

指南提出，出現(xiàn)以下情況需要進(jìn)行OFC來明確診斷：病史以及致病誘因不明確，癥狀發(fā)作時(shí)間不典型，以及在忌口可疑的食物變應(yīng)原以后仍有癥狀。為了確保患兒的安全，指南特別強(qiáng)調(diào)，需要在醫(yī)療監(jiān)護(hù)環(huán)境中才能對(duì)疑為FPIES的患兒開展OFC，并應(yīng)開通靜脈通路以便在必要時(shí)進(jìn)行補(bǔ)液。對(duì)于伴發(fā)嚴(yán)重過敏反應(yīng)的患兒，應(yīng)注意從更低劑量開始激發(fā)，各個(gè)劑量間也應(yīng)安排更長(zhǎng)的時(shí)間間隔[27-28]。FPIES屬于非IgE介導(dǎo)的遲發(fā)過敏反應(yīng)，因此不需要像IgE介導(dǎo)的速發(fā)過敏反應(yīng)那樣從極小劑量開始，分多步緩慢增加劑量。FPIES對(duì)應(yīng)的OFC方案一般是將激發(fā)食物總量平均分為3份，在半小時(shí)內(nèi)分3次喂予患兒，且因癥狀發(fā)作較為遲緩，F(xiàn)PIES患兒OFC完成后的留院觀察時(shí)間也比IgE介導(dǎo)的速發(fā)過敏反應(yīng)患兒完成OFC后的留院觀察時(shí)間更長(zhǎng)。指南中提出的OFC陽性結(jié)果的判斷標(biāo)準(zhǔn)與急性FPIES的診斷標(biāo)準(zhǔn)類似。

三、FPIES的治療

1.急性發(fā)作期的治療

指南指出，嚴(yán)重FPIES治療的首要目標(biāo)是維持循環(huán)系統(tǒng)的穩(wěn)定，因此要積極予以液體復(fù)蘇。輕中度發(fā)作者可考慮在家中通過口服途徑補(bǔ)液。其他治療措施也以對(duì)癥支持治療為主，包括昂丹司瓊止吐，血管活性藥物升壓，通過吸氧或機(jī)械通氣給予呼吸支持等[4， 17， 27， 29]。指南在推薦昂丹司瓊時(shí)也指出，心臟病患兒應(yīng)慎用該藥，因?yàn)槠淇赡苎娱L(zhǎng)QT間期[30]。指南還提出，糖皮質(zhì)激素雖然可在臨床中用于治療FPIES的急性發(fā)作，但其研究證據(jù)不足。此外，不同于嚴(yán)重過敏反應(yīng)，指南不推薦常規(guī)將腎上腺素等用于FPIES的急救。

2.長(zhǎng)期管理

指南指出，F(xiàn)PIES的長(zhǎng)期管理包括4個(gè)方面：忌口致敏食物，擴(kuò)展食譜補(bǔ)全營(yíng)養(yǎng)，意外暴露時(shí)急救以及監(jiān)測(cè)是否產(chǎn)生耐受。指南強(qiáng)調(diào)，除了忌口致敏食物本身，還需要忌口各種含有該食物的加工食品、衍生食品以及交叉致敏食物，如牛奶過敏性FPIES患兒也應(yīng)忌口山羊奶、綿羊奶，慎重改服豆奶[31-33]。為了防止嬰幼兒在忌口后營(yíng)養(yǎng)不良，推薦咨詢專業(yè)營(yíng)養(yǎng)師制定個(gè)體化新食譜，并應(yīng)根據(jù)本國(guó)正常人群標(biāo)準(zhǔn)定期監(jiān)測(cè)評(píng)估患兒的生長(zhǎng)發(fā)育情況[34]。

關(guān)于母乳喂養(yǎng)的FPIES患兒，如果患兒忌口后癥狀消失且生長(zhǎng)發(fā)育不受阻，則不推薦母親也常規(guī)避食患兒過敏的食物。但是，如果患兒在母乳喂養(yǎng)后FPIES癥狀再次發(fā)作，或患兒忌口后仍有生長(zhǎng)發(fā)育遲緩，則母親也應(yīng)忌口以觀察是否對(duì)緩解患兒病情有幫助[35-36]。如果仍然無效，則應(yīng)考慮停止母乳，改予低敏配方奶粉喂養(yǎng)，并在?？浦匦略u(píng)估食物變應(yīng)原[37]。

關(guān)于添加輔食，指南提出，不推薦將FPIES患兒的輔食添加時(shí)間延遲至6月齡以后，同時(shí)推薦先添加致敏風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)低的食物（如水果、蔬菜），后添加致敏風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)高的食物（如谷物、紅肉）。牛奶/豆奶過敏所致重度FPIES患兒如需添加固態(tài)輔食，指南推薦應(yīng)在醫(yī)院進(jìn)行。需要補(bǔ)充說明的是，在FPIES的預(yù)防方面，指南特別強(qiáng)調(diào)，目前不推薦采用任何形式的產(chǎn)前/產(chǎn)后食物引入或規(guī)避的特殊干預(yù)措施來預(yù)防FPIES的發(fā)生。

四、FPIES的預(yù)后

隨著年齡增長(zhǎng)，F(xiàn)PIES患兒腸道屏障功能逐漸完善，大部分患兒能對(duì)致敏食物產(chǎn)生耐受。指南提出，不同種類食物產(chǎn)生耐受的年齡不同，對(duì)牛奶、大豆過敏的FPIES患兒產(chǎn)生耐受的年齡會(huì)早于對(duì)谷物過敏者。不同國(guó)家地區(qū)的患兒對(duì)同一種食物產(chǎn)生耐受的年齡也不同，例如，同為牛奶過敏性FPIES，美國(guó)的研究報(bào)道患兒自然緩解的平均年齡為5.1歲，而以色列Katz等（2011年）的大規(guī)模隊(duì)列研究則顯示60%的患兒在1歲時(shí)已產(chǎn)生耐受[7]。中國(guó)一項(xiàng)回顧性研究顯示所有牛奶過敏性FPIES患兒均在2歲前產(chǎn)生耐受[14]。

為及時(shí)發(fā)現(xiàn)耐受的產(chǎn)生，提高患兒的生活質(zhì)量，指南推薦定期復(fù)診評(píng)估FPIES患兒是否仍然存在食物過敏。指南強(qiáng)調(diào)，在長(zhǎng)期忌口致敏食物后，如需行OFC評(píng)估FPIES患兒是否已經(jīng)耐受該食物，則應(yīng)當(dāng)在醫(yī)護(hù)人員嚴(yán)密監(jiān)護(hù)下進(jìn)行，因?yàn)榇藭r(shí)行OFC有引起FPIES急性發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)。尤其對(duì)于既往反應(yīng)嚴(yán)重需急診處理的患兒，應(yīng)當(dāng)更為警惕，提前開通外周靜脈通路，做好急救準(zhǔn)備。

五、結(jié) 語

綜上所述，AAAAI食物不良反應(yīng)委員會(huì)以及國(guó)際FPIES協(xié)會(huì)聯(lián)合發(fā)布的《食物蛋白誘導(dǎo)性小腸結(jié)腸炎綜合征診斷和治療國(guó)際共識(shí)指南》圍繞FPIES的臨床表現(xiàn)、診斷、輔助檢查、治療以及預(yù)后方面提出了豐富的意見，借鑒這些信息有助于促進(jìn)我國(guó)FPIES診療水平的提高。相信在未來，隨著FPIES病例報(bào)道和臨床研究的增多，我國(guó)也能制訂發(fā)布適合本土患者群體的FPIES中國(guó)指南。

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（收稿日期：2021-12-16）

（本文編輯：洪悅民）