奧曲肽預防胰十二指腸切除術后胰瘺療效的前瞻性研究

徐煜 付學良 劉德軍 霍硯淼 劉巍 張軍峰 孫勇偉 楊建宇 花榮

上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院膽胰外科，上海 200127

胰十二指腸切除術(pancreaticoduodenectomy, PD)是治療胰頭及壺腹周圍腫瘤常用的術式之一。近年來，國內外各大胰腺疾病中心的PD后死亡率已從上世紀七八十年代的20%～40%降至5%以內，但術后并發癥的發生率并無明顯下降，仍維持在50%左右[1]， 其中術后胰瘺(postoperative pancreatic fistula, POPF)發生率介于3%～45%[2]。POPF所致的膿毒癥、出血和臟器功能衰竭是導致PD后患者死亡的主要原因。生長抑素類似物因能顯著抑制胰腺外分泌功能，目前被廣泛用于預防POPF，但其有效性始終存在爭議。本研究旨在評估預防性使用生長抑素類似物奧曲肽能否有效降低POPF和總并發癥的發生率。

資料與方法

一、臨床資料

本研究為單中心、前瞻性、隨機、對照臨床研究，在中國臨床試驗注冊中心注冊(注冊號：ChiCTR2000029555)。

樣本量確定：2016年國際胰腺外科研究小組(International Study Group on Pancreatic Surgery，ISGPS)回顧10年文獻顯示POPF發生率為3%～45%，大多數文獻POPF的發生率介于5%～30%。筆者假設對照組的POPF發生率為30%的高值，試驗組的POPF發生率為10%(仁濟醫院膽胰外科PD后常規使用生長抑素類藥物的POPF發生率)[3]，α誤差為5%，β誤差為20%，經計算試驗組和對照組各需59人，以80%的有效入組率計算，每組74例，共148例。入組標準：漢族，年齡18～80歲，術前黃疸指數≤250 μmol/L；術前6個月內未行化療和腹部放療，無長期服用腎上腺皮質激素和免疫抑制劑病史；符合美國麻醉協會(ASA)Ⅰ～Ⅱ級標準；擇期行PD及Child消化道重建。由此，本研究自2020年1月至2021年8月間招募上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院膽胰外科接受PD的148例患者，按計算機隨機數字表法分為奧曲肽組(74例)和對照組(74例)。本研究經醫院倫理委員會批準(受理號：KY2019-169)，患者或其委托人均簽署知情同意書。

二、手術方式

奧曲肽組于術前麻醉氣管插管成功后，皮下注射首劑奧曲肽(上海上藥第一生化有限公司)0.1 mg(1 ml)，術后每8 h時皮下注射0.1 mg，共5 d，給藥16劑。對照組給予等容積量生理鹽水(上海信誼金朱藥業有限公司)同法注射。其他藥物按術后常規使用。試驗用藥由專人預先抽入針筒備用，患者、術者和其他醫護人員均為盲者。

所有患者均行開放的PD，Child消化道重建。胰腸吻合口為胰管、胰腺對空腸黏膜端側吻合，胰管對空腸黏膜以5-0 PDS線做4～6針間斷縫合，以適宜口徑的軟質帶側孔的硅膠管支撐胰管全長，并經吻合口進入空腸襻3～5 cm，胰腺殘端和空腸襻漿膜以4-0 Prolene線做前-后壁的連續縫合；距肝門外1～2 cm橫斷肝外膽管，膽管直徑≥5 mm者，以4-0 PDS線和空腸襻做端-側連續吻合，<5 mm者，以5-0 PDS線做6～8針間斷縫合，膽腸和胰腸吻合口相距6～8 cm；切除遠端1/3胃，胃后壁和距膽腸吻合口40 cm的空腸以25#或27#管狀吻合器做側側吻合；胰腸和膽腸吻合口前后方各置一負壓引流球。

三、圍術期處理

術后每天計量引流液并測定淀粉酶水平，5 d內如引流液連續2次正常，單個引流量<30 ml/24 h，即拔除引流管；5 d后每2 d測淀粉酶1次，正常后單個引流量<30 ml/24 h則拔除引流管。術后第3天常規行引流液細菌培養+藥物敏感性試驗，如出現體溫≥38.5℃和(或)WBC≥12×109/L和(或)引流液色味異常，則復查細菌培養+藥物敏感性試驗。術后第5天常規行腹部CT檢查。如術后第1～4天懷疑有腹腔積液，隨時行腹部B超或CT檢查。POPF參照ISGPS 2016版定義[4]。一旦發生B、C級POPF即終止試驗，揭盲并確定給予奧曲肽治療。

四、觀察指標

記錄患者人口統計學資料，術前血常規、血淀粉酶和肝腎功能；術中測定的胰管直徑、胰腺質地(軟或硬)、術中失血量和手術時間；術后第1、4、7天血常規及肝腎功能；病理學檢查結果，各種并發癥發生率，住院時間和患者狀態(存活或死亡)。

臨床試驗的主要研究終點為B、C級術后胰瘺，次要研究終點為術后總并發癥發生率、圍術期死亡率和術后住院天數。

五、統計學處理

結 果

一、兩組患者的臨床相關資料比較

148例患者中，改變手術方式23例，其中因終末期拒絕手術或不能完全切除，取活檢后行化療或其他治療者7例，膽腸和(或)胃腸改道術11例，聯合其他臟器切除的擴大PD 3例，全胰切除術2例；麻醉過程中發生嚴重過敏1例；術后患者或家屬要求退出試驗4例。最終有效入組120例，其中奧曲肽組61例，對照組59例。

兩組患者的年齡、性別構成比、體重指數、術前減黃手術率和術前主要生物化學指標等差異均無統計學意義，具有可比性(表1)。兩組患者手術時間、術中出血量、胰管直徑和胰腺質地、病理類型構成比等差異無統計學意義(表2)。最常見的病理類型為胰腺導管腺癌，奧曲肽組和對照組分別占51%和53%，其次為胰腺導管內乳頭狀黏液瘤(intraductal papillary mucinous neoplasm，IPMN)，兩組分別為7%和12%，慢性胰腺炎兩組占比分別為5%和7%，差異均無統計學意義。

表1 兩組患者一般資料的比較

表2 兩組患者手術和病理相關資料的比較

二、兩組患者PD后胰瘺發生率、并發癥發生率、圍術期死亡率及住院天數的比較

120例患者中18例術后發生胰瘺(15%)，其中生化漏8例(6.7%)，B、C級臨床相關胰瘺10例(8.3%)。奧曲肽組和對照組生化漏(4.9%比8.5%)、B級瘺(4.9%比8.5%)和C級瘺(1.6%比1.7%)發生率的差異均無統計學意義(表3)。

120例患者術后總體并發癥發生率為26.7%(22/120)，奧曲肽組和對照組分別為24.5%(15/61)和28.8%(17/59)，差異無統計學意義。兩組患者的胃排空障礙、腹腔膿腫、傷口感染、出血和膽瘺的發生率差異也無統計學意義(表3)。所有患者均未出現因使用試驗藥物奧曲肽和安慰劑生理鹽水引起的藥物不良反應事件。

圍術期死亡共2例(1.7%)，其中1例死于術后急性心肌梗死，1例死于C級胰瘺感染所致的多臟器功能衰竭。奧曲肽組無死亡，對照組死亡率為3.3%(2/59)，兩組間差異無統計學意義(表3)。

奧曲肽組和對照組患者術后住院天數分別為(20.6±11.1)d和(19.5±12.2)d，差異無統計學意義(表3)。

表3 兩組患者胰十二指腸切除術后并發癥發生率、圍術期死亡率及住院時間比較

三、PD后發生臨床相關性胰瘺的單因素與多因素logistic回歸分析

單因素分析顯示，術前血清白蛋白水平<30 g/L(P<0.001)和病理學類型為胰腺導管腺癌(P=0.036)是POPF發生的獨立危險因素(表4)，但以年齡和性別作為固定協變量進行多因素分析，未發現有統計學意義的危險因素(表5)。

表4 胰十二指腸切除術后發生臨床相關性胰瘺危險因素的單因素分析

表5 胰十二指腸切除術后發生臨床相關性胰瘺危險因素的多因素回歸分析a

討 論

POPF是PD后最常見和危險的并發癥，如何預防和減少POPF始終是臨床關注的熱點之一。1979年，Klempa等[5]對10例行PD的患者預防性給予14肽生長抑素25μg/h持續靜脈滴注，發現包括POPF在內的術后并發癥明顯減少，由此率先提出生長抑素可能具有通過抑制殘胰的外分泌功能起到預防PD的POPF作用。上世紀80年代，藥效更強、半衰期更長的生長抑素類似物問世并被廣泛用于預防POPF，但因缺乏高質量循證醫學證據，其必要性和有效性始終存在爭議。以往，由于缺乏全球公認的POPF定義和分類標準，加之很少對不同胰腺疾病和不同手術方式進行合理分層，相關臨床研究大多得出生長抑素類似物能夠有效預防POPF的結果[6-7]。2005年國際胰瘺研究組(International Study Group of Pancreatic Fistula, ISGPF)首次對POPF進行了統一定義和分類[8]，此后開展的臨床研究統一采用該版的POPF定義和分級標準，并改善了試驗分層設計，大多數研究未觀察到生長抑素類似物對預防POPF有效[9-10]。不過，同期的另一些研究發現，對于存在胰管直徑較小、術前血白蛋白水平較低和胰腺質地較軟等胰瘺高危因素患者，使用生長抑素類似物可以減少POPF的發生[11-12]。2017年ISGPS發布了2016版指南，對POPF分級進行了更新，將無特殊臨床表現、無需特殊處理、不影響愈后的A級胰瘺定義為生化漏，不再屬于手術并發癥范疇[4]。這一更新再次引發對POPF的重新認識，影響了從診斷、治療到愈后評估等的整個臨床實踐過程。

本研究是以ISGPS 2016版POPF定義和分級為標準，以漢族人群為研究對象，設計的前瞻性、隨機、對照、雙盲研究，以明確生長抑素類似物奧曲肽能否有效預防PD后胰瘺的發生。在試驗設計上，筆者盡可能減少導致各種偏倚的因素，如所有手術都由同一胰腺中心兩名高年資專科醫師主刀實施，減少了因術者眾多、手術能力不同所致的療效差異；手術方式上做到術式統一，全部為開放的PD及Child消化道重建，并保持手術細節的一致性，如胃腸吻合方式排除了許多臨床試驗納入的保留幽門的胃空腸吻合方式；胰腸吻合采用經典的胰管對空腸黏膜吻合，排除了捆綁式胰腸吻合和胰胃吻合方式，從而最大限度地減少不同術式對試驗結果的影響。由于患者常規于術后第3天開始飲水，第6天開放流質飲食，因此預防性使用奧曲肽的時點截止至術后第5天，而非大多數臨床試驗所采用的7～10 d[10]，從而排除飲食差異對治療效果的影響。

近年來的臨床研究發現，奧曲肽能夠預防遠端胰腺切除術(distal pancreaticoduodenectomy，DP)后胰瘺的發生，但對PD后的胰瘺無預防作用[13]。目前的觀點認為，DP后由于Oddi′s括約肌舒張功能失調，胰液黏性增加，導致胰管內壓力升高，是POPF發生的主要原因。Hackert等[14]通過術前在內鏡下對DP患者十二指腸乳頭注射肉毒素，降低Oddi′s括約肌的張力和胰管壓力，使POPF發生率顯著降低。奧曲肽能夠明顯減少胰液的產生，同樣可以顯著降低胰管壓力，起到預防DP后胰瘺的作用。而PD因切除了Oddi′s括約肌，所以不存在殘胰胰管壓力升高的解剖學基礎。本試驗采用了胰腺導管對空腸黏膜的胰管空腸吻合方式，加上胰腸吻合口和全程胰管內硅膠管的支撐，能夠確保對殘胰胰液的通暢引流，維持胰管內低壓狀態，此時奧曲肽所致的胰液分泌減少對降低胰管壓力的影響很小，可能是奧曲肽組和對照組POPF發生率差異無統計學意義(6.5%比10.2%，P=0.474)的主要原因。

本研究結果顯示，預防性使用奧曲肽同樣沒有對奧曲肽組和對照組術后總體并發癥的發生率產生影響(24.5%比28.8%，P=0.601)。胰瘺往往是腹腔膿腫、術后出血和傷口感染等PD后常見并發癥的始動因素，經常序貫或同時發生。就PD后總體并發癥而言，如果一種治療措施對于胰瘺無預防作用，對繼發于胰瘺的其他并發癥通常也不會有確切的預防作用。有學者發現，某些并發癥如胃排空障礙雖然與胰瘺引起的感染有關，但和手術方式相關性更強，在混雜有保留幽門的胃空腸吻合術的臨床研究中發生率更高[15]。本研究的胃腸吻合采用統一的遠端胃部分切除加胃空腸側側吻合的術式，排除了不同胃腸道重建方式對術后并發癥的影響，得出的結果更為可靠。

需要引起注意的是有些研究發現，使用生長抑素類似物后，包括POPF在內的術后并發癥反而有增加的趨勢，可能是生長抑素類似物通過抑制血管活性腸肽和胰高糖素等的釋放，顯著減少腹腔內臟的血流，導致手術區域血供減少所致[16]。藥物劑量和內臟缺血程度可能存在相關性，這也是奧曲肽用于治療肝硬化所致的食管-胃底靜脈出血的藥理學基礎，因此筆者認為今后有必要設計新的臨床試驗，研究不同劑量奧曲肽的臨床作用。

在試驗進行期間，共有2例患者圍術期死亡，死亡率為1.7%，與文獻報道的結果相似。2例死亡患者均在對照組，1例未并發胰瘺，死于急性心肌梗死，1例死于C級胰瘺引起的多臟器功能衰竭，但奧曲肽組和對照組間差異無統計學意義(0比3.3%，P=0.147)。本研究的數據提示，發生臨床相關性胰瘺后的圍術期死亡率為10%(1/10)，而一旦發生C級胰瘺，死亡率可高達50%(1/2)，且預防性應用奧曲肽不會對圍術期死亡率產生影響，需引起臨床醫師的高度重視。

在本研究中奧曲肽的應用并未對PD患者術后住院天數產生影響。奧曲肽組和對照組術后住院天數分別為20.6 d和19.5 d，中位時間均為17 d，差異無統計學意義(P=0.633)。而一旦發生臨床相關胰瘺，和無胰瘺患者相比，術后住院天數會顯著延長(32.1 d比18.9 d，P<0.001)，這也意味著醫療費用的顯著增加。

目前公認的PD后胰瘺危險因素為胰腺質地、腫瘤病理類型、胰管直徑和術中失血量，并已制定了評分系統[17]。還有不少研究認為，有無糖尿病、體重指數、術前黃疸指數和血漿白蛋白水平也是引發PD后胰瘺的危險因素[18-19]。本研究單因素分析結果提示，術前血清白蛋白水平(P<0.001)和腫瘤病理類型(P=0.036)是獨立危險因素，但以年齡和性別為協變量進行多因素回歸分析后，兩者的差異無統計學意義(P值分別為0.123、0.181)。雖然為數眾多的臨床研究已證明，預防性使用生長抑素類藥物可以減少具有胰瘺高危因素的PD后胰瘺的發生，但胰瘺高危因素的界定至今仍存在爭議。胰腺質地被認為是權重最大的PD后胰瘺危險因素，但目前為止只能憑術者觸覺來定義胰腺的軟硬，主觀性和隨意性嚴重影響數據的有效性。而胰腺導管腺癌因胰管梗阻和反應性炎癥，周圍胰腺組織會因慢性炎癥纖維化而質地變硬，因此這一病理診斷能夠更客觀地映射胰腺質地，和胰瘺的發生具有更強的相關性。血清白蛋白水平除了反映患者當下的營養狀況，還代表了機體術后實現正氮平衡的能力。低白蛋白血癥預示患者更差的愈合能力，對于PD這類創傷巨大的手術，具有更敏感地提示胰瘺風險的作用。

綜上所述，本研究的臨床結果證明，生長抑素類似物奧曲肽不能預防和減少PD后臨床相關胰瘺的發生，不能降低PD后總體并發癥的發生率和圍術期死亡率，也不能減少術后住院天數。但對于術前存在低蛋白血癥和(或)病理類型為胰腺導管腺癌的患者，行PD時及術后預防性使用奧曲肽可能減少臨床相關胰瘺的發生。

利益沖突所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻聲明徐煜：研究操作、論文撰寫；付學良、劉德軍：數據整理、統計學分析； 霍硯淼、劉巍、張軍峰、孫勇偉、楊建宇：研究醞釀、研究指導、工作支持；花榮：研究設計、研究指導、論文修改、經費支持