基于CT影像特征預測模型對急性胰腺炎患者感染性包裹性壞死的預測

王鐵功 李晶 曹凱 方旭 劉芳 李娜 孟英豪 馮小晨 邵成偉 邊云

海軍軍醫大學第一附屬醫院放射診斷科，上海 200433

AP每年發病率為(4.9～73.4)/10萬，且呈上升趨勢[1-2]，其中5%～20%的AP會進展為MSAP和SAP，胰腺或胰周組織發生壞死[3-5]，出現胰周壞死性積聚(acute necrotic collections，ANC)，且隨著病程發展，約一半患者會進展為包裹性壞死(walled-off necrosis，WON)[3,6]。WON可以是無菌性WON(sterile walled-off necrosis，SWON)，也可以是細菌和(或)真菌感染所致的感染性WON(infected walled-off necrosis，IWON)。約1/3的SAP患者病程后期會出現IWON，此時病死率可高達30%～39%[7]，需及時對感染性壞死組織進行引流或行清除術，通過經皮細針穿刺引流液培養明確致病菌，而這種侵入性操作有可能造成醫源性感染[3]。因此，有必要尋求無創的方法來預測是否出現IWON，進而指導臨床治療。本研究基于CT影像特征建立并驗證預測IWON的模型，旨在評估CT影像特征列線圖預測IWON的臨床應用價值。

資料與方法

一、一般資料

回顧性分析2015年1月至2020年12月間海軍軍醫大學第一附屬醫院收治的1 322例MSAP和SAP伴WON形成且行經皮穿刺置管引流(percutaneous catheter drainage，PCD)壞死物培養的患者。納入標準：(1)首次發病入院的MSAP、SAP患者；(2)入院3 d后行胰腺CT增強掃描；(3)發病4周后CT掃描證實出現WON，WON的診斷參照2021版中國急性胰腺炎診治指南[2]。排除標準：(1)慢性胰腺炎急性發作或既往有AP發作病史者；(2)入院距發病時間超過3 d者；(3)合并妊娠AP者。所有伴WON的MSAP、SAP患者符合2012年修訂的AP分級和分類系統(美國亞特蘭大)診斷標準[3]。最終納入63例MSAP患者和63例SAP患者，其中男性83例，女性43例，年齡(51±14)歲。根據首次PCD引流液培養是否陽性[8]將患者分為SWON組(31例)和IWON組(95例)；依據國際預測模型建模共識[9]，按照納入的時間順序，將2015年1月至2018年12月間18例SWON和74例IWON患者歸為訓練集，2019年1月至2020年12月間13例SWON和21例IWON患者歸為驗證集。本研究經醫院倫理委員會批準。

二、CT掃描方法

采用320排(Aquilion ONE，日本佳能醫療)和128排(Brilliance-iCT Elite，美國飛利浦醫療)CT儀行螺旋掃描。掃描參數：管電壓120 kV，管電流150 mAs，矩陣350×350，層厚1.0 mm。先行CT平掃，再采用高壓注射器經肘靜脈以5.5 ml/s速率團注對比劑碘普胺(355 mg I/ml)90～95 ml進行CT增強掃描，分別于注射后20～25、60～70、110～130 s掃描獲取動脈期、門靜脈期和延遲期圖像。掃描范圍自橫膈膜水平至腎臟下緣水平。

三、觀察指標

1．臨床資料：年齡，性別，改良亞特蘭大分級(revised Atlanta criteria，RAC)，病因(膽源性、高脂血癥性、酒精性、其他)，有無糖尿病，白細胞計數、CRP、肌酐及CA125水平。

2．CT資料：由2名具有10年以上腹部影像診斷經驗的放射科醫師對發病3 d后的胰腺CT增強圖像進行閱片，診斷結果不一致時通過協商達成共識。記錄改良CT嚴重指數(modified CT severity index，MCTSI)評分[2]，胰腺壞死程度(<30%、30%～50%、>50%)，有無膽總管結石，有無主胰管斷裂。根據MCTSI評分的計分方式及本研究患者胰腺壞死范圍的差別在于≤30%或>30%，將MCTSI評分分為8分和10分兩組。此外，對首次行PCD前的最近一次CT平掃圖像中的WON進行評估，包括WON囊壁是否完整、有無WON囊內出血(CT平掃測量胰周壞死物最大CT值高于55 HU判定為出血)、WON最低CT值(避開壞死脂肪灶及氣體)、有無WON氣泡征(CT平掃示胰周壞死物出現游離氣體，排除PCD術后或胃腸瘺導致的游離氣體)。

3．治療情況：記錄首次PCD距患者發病時間，行單純PCD術還是行PCD聯合清創術(經竇道清創術、外科腹膜后入路壞死物清除術等)，PCD次數及清創次數。

4．隨訪及預后：所有患者出院后90 d內進行門診或電話隨訪，主要終點事件為死亡，次要終點事件為總住院時間和主要并發癥(胰瘺、胃腸瘺、腹腔間隔室綜合征、腹腔出血、靜脈血栓)發生率。

三、統計學處理

結 果

一、兩組患者的基線資料比較

126例伴WON形成的MSAP、SAP患者中，膽源性60例(47.62%)，高脂血癥性42例(33.33%)，酒精性9例(7.14%)，其他病因15例(11.91%)。SWON組和IWON組的臨床資料及CT影像特征的比較見表1，訓練集的病因、CA125、WON囊壁是否完整和有無WON氣泡征的差異均有統計學意義(P值均< 0.05)。與SWON組比較，IWON組中膽源性胰腺炎更常見，CA125升高更明顯，WON囊壁不完整占比更高，且氣泡征僅見于IWON組。兩組間其他特征的差異均無統計學意義。

表1 無菌性包裹性壞死組和感染性包裹性壞死組患者的臨床及CT影像特征的比較

SWON組和IWON組治療及預后的比較見表2，訓練集IWON組總住院時間明顯長于SWON組(65.5 d比39.0 d，P=0.043)，而兩組的PCD次數，清創次數及胰瘺、胃腸瘺、腹腔間隔室綜合征、腹腔出血、靜脈血栓等并發癥發生率和死亡率的差異均無統計學意義。

表2 無菌性包裹性壞死組和感染性包裹性壞死組患者的治療及預后的比較

二、兩組患者臨床及CT影像特征的單因素logistic回歸分析

單因素logistic回歸分析顯示，年齡[OR值(95%CI)為1.03(1.00～1.06)，P=0.036]，病因中高脂血癥性[0.34(0.13～0.92)，P=0.034]、酒精性[0.19(0.04～0.87)，P=0.032]、其他[0.23(0.06～0.82)，P=0.024]，WON氣泡征(OR值無窮大，P<0.001)和WON最低CT值[1.10(1.01～1.19)，P=0.029]均與IWON有顯著相關性；而男性[1.12(0.47～2.65)]，MSAP[0.65(0.29～1.47)]，糖尿病[0.83(0.35～2.00)]，WBC[1.00(0.94～1.07)]，CRP[1.00(1.00～1.01)]，肌酐[1.00(1.00～1.00)]，CA125[1.00(1.00～1.01)]，MCTSI 8分[0.88(0.39～2.00)]，胰腺壞死程度[30%～50%為1.21(0.30～4.82)、>50%為0.75(0.32～1.81)]，膽總管結石[5.62(0.71～44.46)]，主胰管斷裂[0.65(0.28～1.47)]，WON囊壁完整[0.42(0.16～1.10)]和WON囊內出血[1.52(0.31～7.43)]均與IWON無顯著相關性(P值均>0.05)。

三、預測模型的建立、驗證及模型診斷效能

將單因素logistic回歸分析中P<0.10的變量納入多變量logistic回歸分析，最終年齡、病因、WON氣泡征、WON最低CT值4個因素進入預測模型(表3)。預測IWON概率的公式為0.12+0.01×年齡-0.75×高脂血癥性-1.62×酒精性-2.62×其他病因+19.18×WON氣泡征+0.10×WON最低CT值?？梢暬癁榱芯€圖(圖1)。

圖1 基于CT影像特征預測感染性包裹性壞死概率的列線圖

表3 感染性包裹性壞死的多因素logistic回歸分析

訓練集和驗證集預測模型列線圖的ROC曲線見圖2，訓練集AUC值為0.85(95%CI0.76～0.94)，驗證集的AUC值為0.78(95%CI0.62～0.94)。預測模型在訓練集的靈敏度、特異度和準確率分別為67.57%、88.89%和71.74%，在驗證集的靈敏度、特異度和準確率分別為66.67%、84.62%和73.53%，說明預測模型對于IWON和SWON的鑒別具有良好的診斷效能。

圖2 訓練集和驗證集預測模型列線圖的受試者工作特征曲線

四、臨床效能評估

臨床決策曲線表明，如果用列線圖鑒別WON有無感染的概率>0.38時，使用列線圖診斷兩類疾病，比將“所有的患者視為IWON”或將“所有患者視為SWON”更能讓患者獲益(圖3)。該模型用于臨床鑒別WON有無感染如圖4～5所示。

圖3 列線圖鑒別包裹性壞死有無感染的決策分析曲線

圖4 無菌性包裹性壞死患者CT圖像。胰腺CT增強示胰頭部胰腺實質壞死程度<30%(黑↑，4A、4B)，胰周包裹性壞死內密度不均勻，見極低密度的脂滴(白↑，4A、4C)，未見氣泡征，經皮穿刺引流，胰周包裹性壞死最低CT值為11 HU(4D)。依據列線圖，該患者診斷為感染性胰周包裹性壞死的概率約0.2?；颊咭饕号囵B結果陰性，為無菌性胰周包裹性壞死

圖5 感染性包裹性壞死患者CT圖像。入院8 d胰腺CT增強見胰體部少量胰腺實質壞死(黑↑)，胰周少量液體積聚(5A)；入院24 d增強CT示胰體部實質壞死無增加(黑↑)，胰周液體積聚增多(5B)；入院35 d行經皮穿刺引流時CT平掃示胰周包裹性壞死內見氣泡征(白↑)，WON最低CT值為10 HU(5C、5D)。依據列線圖，該患者診斷為感染性胰周包裹性壞死的概率>0.9?；颊咭饕号囵B結果為糞腸球菌及肺炎克雷伯菌，為感染性胰周包裹性壞死

討 論

WON是MSAP和SAP患者常見的并發癥，先前的研究表明IWON比SWON預后更差[8]。一旦存在IWON，則需進行積極的外科干預以改善預后[10-11]。IWON的診斷主要依據典型癥狀和CT掃描發現的氣泡征或細針穿刺活檢細菌培養陽性確定。然而出現WON的患者病程早期通常難以發現氣泡征，采用細針穿刺活檢細菌培養雖然有助于明確有無感染以及感染的類型，但存在一定的假陰性率，且可能對SWON造成醫源性感染，此外大部分感染癥狀很重的患者(如發熱、菌血癥、膿毒癥)可能無需明確感染類型[12]。本研究以首次PCD引流液培養為診斷標準，回顧性分析了伴有WON的MSAP和SAP患者發生感染的危險因素，并建立了一種無創的評估WON有無感染的預測模型，該模型對鑒別SWON和IWON具有較好的預測效能。通過該模型預測為IWON的患者，不僅可以指導臨床醫師盡早進行PCD引流，以減輕感染癥狀，還可通過引流液微生物培養指導抗生素的選擇。

本研究單因素分析結果發現，IWON組年齡顯著大于SWON組，這可能是因為年齡大者更易發生腸道菌群異位，從而大大增加了WON感染的風險。此外本研究觀察到膽源性是IWON的主要病因，而高脂血癥性是SWON的主要病因，多因素回歸分析結果表明，相對于膽源性，高脂血癥性、酒精性以及其他病因是IWON的保護因素，這提示膽源性的MSAP、SAP患者中更易出現IWON。

既往研究中關于生物化學指標如CRP、尿素氮、降鈣素原等對IWON的預測也存在爭議。有研究報道[13]，CRP預測IWON的AUC為0.68，臨界值為430 mg/L，靈敏度為40%，特異度為100%。也有學者[14]認為CRP在AP發病后3～4 d才達到高峰，無法做到早期預測，此外其他急性炎癥性疾病也會導致CRP的升高，限制了CRP對IWON評估的特異性[15]。本研究未發現生物化學指標與IWON的相關性，一方面可能受限于SWON組病例數少，另一方面本研究關于WON有無感染的兩組數據的生物化學指標的基線資料差異無統計學意義，這也符合對疑似存在IWON的患者進行PCD的干預指征，避免了PCD的濫用。

WON內發現氣泡征通常提示存在感染性壞死，是由產氣細菌(包括革蘭陽性菌、革蘭陰性菌和酵母菌)或胃腸道不完整引起的[16]。一項荷蘭團隊的研究[17]通過對MSAP和SAP患者住院期間的CT圖像進行分析，發現氣泡征可見于疾病的每個階段，而非僅發生在發病4周以后，氣泡征約占所有MSAP和SAP患者的18%(113/639)，占存在IWON的MSAP和SAP患者的56%(113/202)。本研究中氣泡征僅出現在IWON組中，占IWON的25.26%。雖然氣泡征診斷IWON的特異度和陽性預測值是100%，但是其靈敏度和陰性預測值均較低，觀察氣泡征時需結合患者有無PCD手術史、有無胃腸瘺等導致的外源性氣體進入。

本研究選取了首次CT引導下進行PCD引流的CT圖像進行分析，測量WON內除氣體和脂肪灶的最低CT值。文獻中尚未見關于WON最低CT值與IWON的相關性研究。由于部分MSAP和SAP患者可因假性動脈瘤破裂引起WON出血，因此未選擇WON最高CT值或平均值進行分析。此外測量CT值還需排除WON中脂滴及氣體，此時所測量的WON最低CT值才最大程度地反映了WON內的壞死物與液體成分的不同比例。本研究單因素分析結果表明，WON最低CT值與IWON顯著相關，可能與IWON中成分更復雜、實性的壞死物比例更多有關。

修訂的亞特蘭大分類標準強調了影像學檢查的重要性，尤其是增強CT在AP的診斷及預后判斷方面作用越來越大[3,18]。胰腺壞死程度主要依靠增強CT判定，研究表明[19-21]，有無胰腺壞死以及壞死的程度是IWON的獨立預測因素，且胰腺實質壞死較單純胰周脂肪壞死發生感染的概率明顯增加(47%比16%)。本研究未發現胰腺壞死程度與IWON的相關性，可能與入組的病例均為伴WON的MSAP和SAP患者而未納入無WON的患者有關，因為無WON者多為癥狀較輕的間質性水腫性AP，而感染多發生在MSAP和SAP患者中。

臨床上有多種評分系統用于預測IWON，如基于影像的Balthazar′s CTSI評分、MCTSI評分以及基于臨床的APACHEⅡ評分。但CTSI評分未與臨床指標相結合，且尚無預測IWON的臨界值及準確率；APACHEⅡ評分雖然可以在入院24 h內完成評估，也可以動態評估病情變化，但評分系統過于復雜，且預測IWON的特異度較低[15]。本研究所建立的預測IWON的模型同時結合了臨床和影像資料，且通過列線圖可以快速預測WON有無感染，訓練集的AUC值為0.85(95%CI0.76～0.94)，驗證集的AUC值為0.78(95%CI0.62～0.94)，提示該模型預測IWON的效能較好。

本研究尚有一些局限性。首先，本研究只探討了WON出血和WON最低CT值與IWON的相關性，未對WON壞死物與出血比例進行分層分析，這是由于在CT圖像上WON出血的CT值有時很難與壞死物區分。雖然本研究定義了CT值高于55 HU為WON出血，但出血也會與壞死物混合而稀釋，CT值可能會低于55 HU。出血在MR上呈典型T1WI高信號、T2WI低信號，與壞死物可鑒別，在以后的研究中可對AP患者的MR資料進一步分析。其次，本研究納入的SWON病例較少，是因為選擇了更為嚴格的經皮穿刺引流液培養作為入組標準，排除了未行PCD引流的疑似IWON患者，這可能會導致樣本選擇偏倚。最后，本研究僅在本中心進行了內部驗證，尚需多中心外部驗證其預測效能。

綜上所述，本研究基于年齡、病因、WON氣泡征和WON最低CT值所建立的列線圖對IWON有較好的預測效能，可作為一種預測WON有無感染的無創、簡便、可行且高效的方法，并為臨床治療和判斷預后提供依據。

利益沖突所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻聲明王鐵功、李晶：研究醞釀、論文撰寫；曹凱、方旭、劉芳：研究設計與實施；李娜、孟英豪、馮小晨：采集數據、分析數據；邵成偉、邊云：研究指導、論文修改、經費支持