辛芩顆粒治療變應性鼻炎的隨機對照試驗的系統評價

王瑞杰，張國駿，龐穩泰，李毓赟，劉東德，鐘凱

（天津中醫藥大學，天津 301617）

變應性鼻炎（AR）又稱過敏性鼻炎，是以鼻腔黏膜組織水腫、毛細血管擴張為病理表現的變應性疾病，具有病程長、遷延不愈、反復發作的特點，臨床表現主要為鼻塞、鼻癢、流清涕、陣發性噴嚏等癥狀，若病情長時間得不到有效治療，可并發鼻竇炎、哮喘等疾病，嚴重者甚至會引發阻塞性睡眠呼吸障礙[1]。流行病學調查顯示：全球AR患病率約為10%～25%，人數超過5億，且約25%的AR患者常伴哮喘，中國總計近1．5億人患病AR，哮喘患者高達2 000萬[2]。AR雖然不會危及生命，但嚴重影響患者身心健康及生活質量。

目前臨床上AR的治療方法主要包括4項措施：一是避免接觸變應原；二是藥物治療；三是特異性免疫治療；四是健康教育[2]。雖然最有效的方案是避免接觸變應原，但由于生活中變應原的散布的廣泛性、以及復雜性，使得變應原難以全部的避免。藥物是治療AR的主要手段，但由于AR呈現出變應原的多樣性、病情重、病程長、年輕化及易復發等特點，加上發病過程等復雜情況，使得當前沒有一種特效藥可以有效控制并治愈該病，造成了AR治療的困難。特異性免疫治療是針對變應原致敏的“對因之法”，而且效果長期有效。但是費用較高，患者的經濟負擔較重。辛芩顆粒在治療AR有良好的效果，且價格低廉，可以很好的彌補西藥的不足。

中醫認為變應性鼻炎當屬中醫“鼻鼽”的范疇，在病機方面主要責之于臟腑氣虛、陽虛及外感，與肺、脾、腎等臟腑功能失調密切相關[1]。純中藥制劑辛芩顆粒主要由具有祛風止癢、宣通鼻竅、疏風益肺等功能的多種中藥配制而成，對變應性鼻炎有很好療效以及對疾病的復發也有很好的預防作用[3]。西醫研究表明辛芩顆粒抗過敏作用顯著，對肥大細胞顆粒、過敏遞質對效應器官產生的過敏反應有明顯的抑制作用，不僅可以抑制主、被動變態反應，而且對機體具有免疫調節功能[1]。

目前辛芩顆粒主要廣泛用于治療變應性鼻炎，但缺乏系統評價，本研究將全面搜索辛芩顆粒治療變應性鼻炎在臨床的隨機對照試驗，對其臨床療效和安全性進行綜合評價，以期為臨床實踐和研究提供參考依據。

1 資料與方法

1.1 納入標準

1.1.1 研究類型 隨機對照試驗（RCT）。

1.1.2 研究對象 根據中華醫學會耳鼻咽喉科分會2004年制定的《變應性鼻炎的診治原則和推薦方案》提出的變應性鼻炎的診斷標準的患者[4]，其他均不限。

1.1.3 干預措施 對照組為口服西藥常規治療，試驗組均為辛芩顆粒聯合口服西藥常規治療；用量及療程不限；聯合西藥常規治療時，試驗組與對照組的西藥用藥方案需完全一致。

1.1.4 結局指標 主要結局指標為臨床總有效率及復發率，參考《變應性鼻炎診斷和治療指南》對AR相關的療效判定標準。痊愈：臨床癥狀完全消失，停藥后觀察6個月無復發；有效：臨床癥狀明顯改善，停藥后觀察6個月偶爾復發；無效：臨床癥狀未見明顯變化，甚至加重。臨床總有效=痊愈+有效，且報告中需有明確的2組觀察例數和復發例數及顯效、有效、無效例數等臨床數據，2者療效標準權威公認。安全性指標為不良反應發生率。

1.2 排除標準 非隨機對照試驗，非聯合口服西藥，納入受試者小于100例，學位論文，會議論文，重復發表文獻，綜述類文獻。

1.3 文獻檢索策略 計算機檢索維普（VIP）、萬方醫學網（WanFang）、中國生物醫學文獻數據（CBM）、中國知網（CNKI）、Embase、the Cochrane Library、PubMed數據庫，搜集辛芩顆粒治療變應性鼻炎的RCT，檢索時限均為建庫至2019年12月。此外，為了相關文獻研究的完整性，需追溯納入研究的參考文獻。中文檢索詞包括：辛芩顆粒、變應性鼻炎、過敏性鼻炎、鼻鼽等。英文檢索詞包括：XinQinGranules、XinQin、Allergic Rhinitis、AR 等。

1.4 文獻篩選和資料提取 應用NoteExpress3．2進行文獻管理和篩選，首先NoteExpress自動查重后，通過閱讀標題和摘要排除明顯不符合納入標準的研究，剩余的文獻下載并閱讀全文進行復篩。提取內容包括：1）納入研究的基本信息，包括標題、第一作者、發表時間。2）納入對象的基本情況、分組、診斷標準、病程、隨機和盲法的使用情況。3）干預措施、療程。4）結局指標，包括臨床有效性指標、安全性指標。2名研究者獨立篩選和提取相應信息，有分歧時，討論解決或聯系相關作者協助解決。

1.5 質量評價 納入研究的質量采用Cochrane系統評價員手冊5．3推薦的偏倚風險評估工具進行評價，根據隨機方法、分配隱藏、受試者和結果評價盲法、結果數據完整性、選擇性報告、其他偏倚等7個方面評價研究質量，其標準為方法運用正確為“low risk”，方法運用表述不清楚為“unclear risk”，方法運用錯誤為“high risk”，最終對文獻做出判斷。

1.6 統計分析 采用RevMan 5．3軟件對收集的信息進行統計分析。計數資料使用相對危險度（RR）；計量資料使用均數差（MD）及95%CI表示。對納入研究間統計學異質性和臨床異質性進行判斷，統計學異質性采用Cochrane Q檢驗，并用I2來評價其大小：若 I2≤50%且 P＞0．1，則認為統計學同質性好，采用固定效應模型進行合并；若I2＞50%或P≤0．1，說明統計學異質性較大，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行Meta分析；臨床異質性根據研究間的研究對象、干預措施、對照等方面。若結局指標中納入的文獻超過8篇，則用漏斗圖分析檢驗其發表偏倚。

2 結果

2.1 納入文獻基本信息 共檢索到中文文獻493篇，英文文獻2篇。采用NoteExpress 3．2軟件進行自動查重，剔除重復后得到文獻186篇。通過閱讀文獻題目及摘要對文獻進行初篩得到41篇文獻，閱讀全文進行復篩后最終得到10篇符合納入排除標準的文獻。文獻篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖Fig.1 Flow diagram of literature screening

納入研究均為中文，最早發表于2012年，最晚發表于 2019 年。10 個研究[1，3，5-12]共納入變應性鼻炎患者 1 386 例。10 個研究[1，3，5-12]均試驗組為辛芩顆粒聯合口服西藥，對照組為口服西藥。療程為2周～2個月不等。見表1。

表1 納入研究的基本特征Tab.1 Characteristics of included studies

2.2 納入研究的偏倚風險評價 納入的10個研究中[1，3，5-12]，有 4 個研究采用了正確的隨機方法[1，5，7，11]為low risk；有6個研究僅提及隨機未描述具體隨機方法[3，6，8-10，12]為 unclear risk；全部 10 個研究均未提及分配隱藏及盲法，為unclear risk；10個研究均無法獲得研究方案，所以在選擇性報告方面均評為unclear risk；10個研究均未發現數據不完整，評為low risk．納入研究的偏倚風險評價，見圖2。

圖2 風險偏倚分析Fig.2 Evaluation of risk of bias of included studies

2.3 Meta分析

2.3.1 臨床總有效率 共有10個研究[1，3，5-12]報道了辛芩顆粒治療變應性鼻炎的臨床總有效率。共納入患者1 386例，其中試驗組694例，對照組692例。納入研究間同質性較好（P=0．90，I2=0%）采用固定效應模型進行Meta分析，使用辛芩顆粒聯合口服西藥效果優于單獨使用口服西藥，差異具有統計學意義[RR=1．18，95%CI（1．13，1．24），P＜0．000 01]。見圖3。

圖3 辛芩顆粒治療變應性鼻炎的臨床總有效率meta分析Fig.3 Meta analysis of clinical efficacy of Xinqin Granule in treatment for allergic rhinitis

2.3.2 復發率 共有5個研究[6-8，10，12]報道了變應性鼻炎的復發率。共納入701例，試驗組377例，對照組 324例。納入研究間同質性較好（P=0．52，I2=0%），采用固定效應模型進行Meta分析，辛芩顆粒聯合口服西藥治療變應性鼻炎后的復發率明顯低于單獨使用口服西藥，其差異性具有統計學意義 [RR=0．29，95%CI（0．20，0．41），P＜0．000 01]。見圖4。

圖4 辛芩顆粒治療變應性鼻炎后的復發率的Meta分析Fig.4 Meta analysis of recurrence of Xinqin Granule in treatment for allergic rhinitis

2.3.3 不良反應發生率 共有6個研究[3，5，7-10]報道了安全性相關信息。其中1個研究[8]報告未發生不良事件，5 個研究[3，5，7，9-10]報告了不良反應。納入研究間同質性較好（P=0．72，I2=0%），）采用固定效應模型進行Meta分析。共納入690例，試驗組346，對照組344例。辛芩顆粒聯合口服西藥的不良反應明顯低于口服西藥，其差異具有統計學意義[RR=0．54，95%CI（0．32，0．92），P=0．02]。見圖5。

圖5 辛芩顆粒治療變應性鼻炎的不良反應發生率的meta分析Fig.5 Meta analysis of adverse reactionsof Xinqin Granule in treatment for allergic rhinitis

2.4 發表偏倚 根據辛芩顆粒治療變應性鼻炎的臨床總有效率繪制漏斗圖。結果顯示漏斗圖不對稱提示可能存在發表偏倚。見圖6。

圖6 辛芩顆粒治療變應性鼻炎臨床總有效率漏斗圖Fig.6 Funnel chart of clinical efficacy of Xinqin Granule in treatment for allergic rhinitis

3 討論

本次系統評價參照PRISMA聲明中提供的條目清單進行報告[13]，共納入 10 個研究[1，3，5-12]，均為辛芩顆粒聯合常規口服西藥，對比常規口服西藥。納入患者1 386例，其中試驗組694例，對照組692例。Meta分析結果顯示：辛芩顆粒聯合口服西藥治療變應性鼻炎具有良好的效果，在提高臨床總有效率，降低變應性鼻炎的復發率上具有明顯的優勢。但由于納入樣本量偏少，只有1 386例；10個研究中，只有4個采取了正確的方法，6個研究僅提及隨機未描述具體方法，10個研究均未提及分配隱藏和盲法，試驗設計也無法獲取，存在方法學缺陷，使得結果的可靠性受到影響，需要補充更多高質量的研究對其進行證實。7個研究[3，5，7-10]報道了安全性相關信息。其中1個研究[8]報告未發生不良事件，5個研究[3，5，7，9-10]報告了不良事件。Meta 分析顯示：辛芩顆粒聯合口服西藥比單純口服西藥不良事件的發生明顯減少，說明辛芩顆粒聯合西藥治療變應性鼻炎時，可以明顯降低單純口服西藥不良事件的發生，安全性較好。由此可建議醫生在用口服西藥治療變應性鼻炎時，聯合辛芩顆粒進行治療，提高臨床有效率，降低復發率，還可以減少不良事件的發生。

本系統評價的不足之處在于：1）納入研究質量不高，10 個研究中[1，3，5-12]，有 6 個研究[3，6，8-10，12]僅提及隨機未描述具體隨機方法；10個研究均未提及分配隱藏及盲法，均無法獲得試驗設計，存在方法學的缺陷。只有 4 個研究[1，5，7，11]采用了正確的隨機方法，故存在實施偏倚、選擇偏倚和測量偏倚等風險性，從而使Meta分析結果的可信度受到影響。2）各研究間納入標準存在差異，療程以及聯合用藥的不統一，從而使研究間的異質性增大，使得Meta分析統計學能效降低。3）辨證論治是中醫藥治療疾病的根本原則，若忽略證型進行用藥必然會影響研究的結果，而納入的10個研究均未提及證型，影響結果的臨床推廣。

通過本次研究對臨床試驗的系統評價，發現相關研究者對方法學的認識不足，在實施過程中存在方法學的缺陷，從而使試驗的真實性與質量受到影響。啟示今后的臨床研究人員應設計嚴謹和科學的試驗方案，結果發表參照CONSORT聲明[14]進行報告，從而做出更高質量的研究，為臨床實踐提供更具價值的參考證據。

本次研究首次以系統評價和Meta分析的方法評價了辛芩顆粒治療變應性鼻炎的臨床有效性和安全性，基于高質量RCT的系統評價是目前被認為最高級別的證據之一。通過系統評價的結果及其快速、科學處理海量信息的方法促進了知識的轉化，有利于中醫藥的繼承、發展和傳播。在臨床實踐中，通過系統評價的分析，醫務工作者可以：1）判斷出該結果是否適用于相關變應性鼻炎的患者，做出合理選擇。2）了解證據中的干預措施是否具有可行性；是否可以應用該治療措施。3）權衡利弊，臨床治療需要療效和安全性的保障，系統評價提供的證據可以對臨床決策做出有力的支持。

綜上所述，辛芩顆粒聯合口服西藥治療變應性鼻炎時，在臨床總有效率，減少復發率上有較好的效果，不良反應少，安全性較高。由于目前發表的研究質量偏低，從而使結論的可靠性受到影響，建議臨床工作者在參考本研究時應謹慎結合臨床具體實際與診療指南進行綜合判斷，從而發揮其應有的效果。