富馬酸喹硫平聯(lián)合碳酸鋰對雙相情感障礙躁狂發(fā)作患者BRMS 評分及認知功能的影響

楊醒 何軼歐

（福建省廈門市仙岳醫(yī)院 廈門 361015）

雙相情感障礙（Bipolar Disorder，BD）屬于常見的精神疾病，既有抑郁發(fā)作，又可伴有躁狂發(fā)作，可相互交替出現(xiàn)，表現(xiàn)為情感高漲、言語活動增多或情緒低落、疲勞遲鈍等癥狀，嚴重降低患者的社會功能，甚至造成認知功能損傷，影響正常工作及生活[1～2]。目前，碳酸鋰為臨床治療BD 躁狂發(fā)作的首選用藥，屬于心境穩(wěn)定劑，具有生物利用度高、口服吸收良好等優(yōu)點，進入人體后可穩(wěn)定患者心境波動，糾正異常精神狀態(tài)，控制躁狂發(fā)作，減輕躁狂發(fā)作對機體的危害[3～4]。但BD 躁狂發(fā)作具有反復(fù)性、控制難度大等特點，單藥治療效果有限，仍有部分患者癥狀緩解不明顯。喹硫平為新型抗精神病藥，為腦內(nèi)多種神經(jīng)遞質(zhì)拮抗劑，口服后易于吸收，可廣泛分布于全身，對多巴胺D2、5-羥色胺及組胺等多種受體均具有良好親和力，并能通過拮抗上述受體產(chǎn)生良好的鎮(zhèn)靜作用[5～6]。鑒于此，本研究分析BD 躁狂發(fā)作患者予以喹硫平聯(lián)合碳酸鋰治療的臨床效果。現(xiàn)報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年1月至2021年3月我院收治的92 例BD 躁狂發(fā)作患者，按隨機數(shù)字表法分為對照組和觀察組，各46 例。對照組男25 例，女21 例；年齡27～58 歲，平均年齡（38.52±4.16）歲；體質(zhì)量指數(shù)19～27 kg/m2，平均體質(zhì)量指數(shù)（23.26±1.42）kg/m2；受教育年限6～15年，平均受教育年限（10.35±2.18）年；病程0.5～3年，平均病程（1.85±0.27）年。觀察組男27 例，女19 例；年齡25～59 歲，平均年齡（38.58±4.22） 歲；體質(zhì)量指數(shù)19～27 kg/m2，平均體質(zhì)量指數(shù)（23.31±1.46）kg/m2；受教育年限6～15年，平均受教育年限（10.43±2.22）年；病程0.5～4年，平均病程（1.91±0.32）年。兩組一般資料對比，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審核批準。

1.2 入組標準 納入標準：符合《精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊》[7]中BD 躁狂發(fā)作診斷標準；貝克-拉范深躁狂量表（Bech-Rafaelsdn Mania Rating Scale，BRMS）評分≥22 分；均為首次急性發(fā)作；患者及家屬均簽署知情同意書。排除標準：伴其他精神系統(tǒng)疾病；存在肝腎功能衰竭及其他嚴重軀體疾病；對本研究藥物過敏；依從性差。

1.3 治療方法 對照組予以碳酸鋰緩釋片（國藥準字H10900013）治療，初始口服0.3 g/d，后期依據(jù)病情調(diào)整，維持0.3～0.9 g/d。觀察組在對照組基礎(chǔ)上加用富馬酸喹硫平片（國藥準字H20010117）治療，初始口服0.1 g/d，后期依據(jù)病情調(diào)整，維持0.1～0.6 g/d。兩組均持續(xù)治療4 周。

1.4 觀察指標 （1）臨床療效。治愈：躁狂癥狀消失，BRMS 評分降低90%及以上；顯效：躁狂癥狀基本消失，BRMS 評分降低75%～89%；好轉(zhuǎn)：躁狂癥狀減輕，BRMS 評分降低50%～74%；無效：未達上述標準。總有效=治愈+顯效+好轉(zhuǎn)。（2）BRMS 評分。治療前及治療4 周后，采用BRMS 評分評價兩組躁狂發(fā)作，共13 個項目，每項0～4 分，共52 分，得分越高表示越嚴重。（3）陽性與陰性癥狀量表（Positive and Negative Syndrome，PANSS）評分。治療前及治療4 周后，采用PANSS 評分評價兩組陽性癥狀、陰性癥狀及一般精神病理癥狀，其中陽性包含妄想、興奮、敵對性等7 項評定內(nèi)容；陰性包含情感遲鈍、抽象思維困難等7 項評定內(nèi)容；一般精神病理包含焦慮、罪惡感、動作遲緩等16 項評定內(nèi)容，每項分為無、很輕、輕度、中度、偏重、重度、極重，分別為1～7分，陽性癥狀、陰性癥狀滿分為49 分，一般精神病理滿分為112 分，總分210 分，得分越低越好。（4）認知功能。治療前及治療4 周后，采用全科醫(yī)生認知功能評估量表（The General Practitioner Assessment of Cognition，GPCOG）評價兩組認知功能，包括姓名、地址、時間定向、信息、畫鐘測驗、回憶，其中計分項目為時間定向、信息、畫鐘測驗、回憶，共9 分，得分越高則認知功能越好。（5）血清生化指標。治療前及治療4 周后，采集兩組空腹靜脈血5 ml，離心處理后，采用全自動分析儀測定神經(jīng)元特異性烯醇化酶（Neuron Specific Enolase， NSE）、血尿酸（Uric Acid，UA）水平。（6）不良反應(yīng)。頭暈、嗜睡、惡心、頭痛等。

1.5 統(tǒng)計學方法 采用SPSS22.0 統(tǒng)計學軟件分析處理數(shù)據(jù)，計量資料以（±s）表示，采用t檢驗；計數(shù)資料以%表示，采用χ2檢驗。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較 觀察組治療總有效率較對照組高，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組臨床療效比較[例（%）]

2.2 兩組PANSS 評分比較 治療前，兩組PANSS各項癥狀及總分評分相比，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后兩組PANSS 各項癥狀及總分均較治療前降低，且觀察組低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組PANSS 評分比較（分，±s）

表2 兩組PANSS 評分比較（分，±s）

陰性癥狀治療前 治療后 t P觀察組對照組組別 n 陽性癥狀治療前 治療后 t P 46 46 26.031 20.180 0.000 0.000 20.212 15.162 0.000 0.000 t P 23.13±3.41 22.89±3.35 0.341 0.734 9.23±1.22 11.03±2.16 4.921 0.000 15.33±2.29 15.65±2.34 0.663 0.509 7.68±1.16 9.73±1.24 8.188 0.000總分治療前 治療后 t P觀察組對照組組別 n 一般精神病理癥狀治療前 治療后 t P 46 46 22.728 18.333 0.000 0.000 31.397 25.825 0.000 0.000 t P 37.47±4.36 36.11±4.28 1.510 0.135 20.07±2.82 21.92±3.04 3.026 0.000 75.93±7.19 74.65±7.12 0.858 0.393 36.98±4.37 42.68±4.45 6.198 0.000

2.3 兩組BRMS 評分、GPCOG 評分比較 治療前，兩組BRMS 評分、GPCOG 評分相比，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后兩組BRMS 評分較治療前降低，且觀察組較對照組低，兩組GPCOG 評分較治療前升高，且觀察組高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組BRMS 評分、GPCOG 評分比較（分，±s）

表3 兩組BRMS 評分、GPCOG 評分比較（分，±s）

GPCOG 評分治療前 治療后 t P觀察組對照組組別 n BRMS 評分治療前 治療后 t P 46 46 35.485 27.368 0.000 0.000 17.839 12.698 0.000 0.000 t P 30.85±4.18 31.19±4.22 0.388 0.699 8.14±1.17 11.64±2.38 8.951 0.000 5.12±0.79 5.07±0.74 0.313 0.755 8.04±0.78 7.18±0.85 5.056 0.000

2.4 兩組血清生化指標比較 治療前兩組NSE、UA 水平相比，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后兩組NSE、UA 水平均較治療前降低，且觀察組低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組血清生化指標比較（分，±s）

表4 兩組血清生化指標比較（分，±s）

UA（μmol/L）治療前 治療后 t P觀察組對照組組別 n NSE（ng/ml）治療前 治療后 t P 46 46 26.711 20.353 0.000 0.000 11.274 7.234 0.000 0.000 t P 14.58±2.13 14.63±2.17 0.112 0.911 5.21±1.06 7.13±1.24 7.983 0.000 395.82±31.25 393.19±30.47 0.409 0.684 329.14±25.15 348.63±28.58 3.472 0.000

2.5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 對照組出現(xiàn)頭暈2 例，嗜睡1 例，惡心2 例，不良反應(yīng)發(fā)生率為10.87%（5/46）；觀察組出現(xiàn)頭暈2 例，嗜睡2 例，惡心3 例，頭痛1 例，不良反應(yīng)發(fā)生率為17.39%（8/46）。兩組不良反應(yīng)相比，差異無統(tǒng)計學意義（χ2=0.806，P=0.369）。

3 討論

BD 發(fā)病機制復(fù)雜，臨床認為與遺傳、神經(jīng)遞質(zhì)功能異常、生物節(jié)律紊亂等多種因素相互作用所致，加之應(yīng)激事件、睡眠、家庭矛盾等多種誘因刺激，可促使患者腦部神經(jīng)功能代謝紊亂，增加躁狂發(fā)作風險[8～9]。躁狂發(fā)作主要表現(xiàn)為情緒高漲、思維奔逸、易激惹，可損傷患者腦部神經(jīng)組織，誘發(fā)認知功能障礙，產(chǎn)生攻擊性、刺激性和破壞性行為，患者逐漸脫離社會群體，喪失正常社交功能[10]。

碳酸鋰為BD 躁狂發(fā)作首選藥物，口服后以鋰離子形式發(fā)揮藥理作用，可阻止神經(jīng)末梢分泌多巴胺及去甲腎上腺素，并可加快5-羥色胺釋放，增加5-羥色胺含量，以糾正腦部神經(jīng)遞質(zhì)代謝紊亂，從而穩(wěn)定情緒，減輕躁狂發(fā)作癥狀[11～12]。BD 躁狂發(fā)作病情極為復(fù)雜，碳酸鋰單用難以取得理想治療效果，喹硫平作用機制較為獨特，可通過抑制腦部多種神經(jīng)遞質(zhì)受體而發(fā)揮藥理作用，如通過阻滯5-羥色胺及多巴胺受體，糾正腦部神經(jīng)遞質(zhì)代謝異常，產(chǎn)生強效抗精神病、鎮(zhèn)靜作用，以抑制躁狂發(fā)作，改善患者精神狀態(tài)[13～14]。喹硫平還可作用于組胺H1受體，調(diào)節(jié)體內(nèi)炎癥介質(zhì)分泌，以抑制機體過度炎癥反應(yīng)，保護腦神經(jīng)細胞，促進認知功能恢復(fù)。血清NSE 升高提示神經(jīng)元及認知功能損傷，該指標在一定程度上可用于療效評估[15]。UA 為嘌呤代謝終產(chǎn)物，其代謝紊亂可致躁狂患者UA 水平升高[16]，且研究表明BD躁狂患者UA 水平較正常人升高，而BD 各臨床相癥狀改善后UA 水平下降[17]。本研究結(jié)果顯示，觀察組臨床總有效率較對照組高，BRMS 評分較低，GPCOG 評分更高，PANSS 各項癥狀評分及總分、NSE、UA 水平均較低（P＜0.05），兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較無顯著性差異（P＞0.05），表明喹硫平聯(lián)合碳酸鋰治療BD 躁狂發(fā)作效果確切，可降低NSE、UA水平，加快認知功能恢復(fù)，促進躁狂癥狀消失，且不良反應(yīng)發(fā)生率低。馬建英等[18]研究顯示，富馬酸喹硫平片聯(lián)合碳酸鋰治療BD 躁狂發(fā)作可降低患者BRMS 評分，減輕機體炎癥反應(yīng)，加快認知功能恢復(fù)，與本研究結(jié)果基本相符。分析其原因為喹硫平屬于多受體阻斷劑，口服后吸收良好，2 h 即可達血藥峰濃度，48 h 可達血藥濃度穩(wěn)態(tài)，且藥物吸收不受食物影響，利于發(fā)揮良好鎮(zhèn)靜作用。喹硫平與碳酸鋰聯(lián)用后可協(xié)同增效，從不同作用機制下發(fā)揮藥理作用，以快速控制躁狂發(fā)作癥狀，避免疾病持續(xù)進展引起腦神經(jīng)損害，且能彌補單用碳酸鋰的不足，降低鋰中毒風險。但本研究因時間限制，觀察范圍較局限，加之缺乏大數(shù)據(jù)大樣本支持，所得研究結(jié)論可能存在一定偏倚，后續(xù)仍需擴大樣本量，延長觀察時間，并增加觀察指標，開展隨機、雙盲、多中心、大樣本等臨床研究，以進一步明確喹硫平聯(lián)合碳酸鋰治療BD躁狂發(fā)作的臨床價值。

綜上所述，喹硫平聯(lián)合碳酸鋰可提高BD 躁狂發(fā)作患者臨床療效，加快NSE、UA 水平復(fù)常，降低BRMS 評分，促進認知功能恢復(fù)，且安全性高。