基于“糖酵解和葡萄糖有氧氧化脫耦聯”探究中西醫治療心衰機制

周亞 向陽 張雨波 趙艷 金艷蓉

（1 云南中醫藥大學2020 級碩士研究生 昆明 650000；2 安徽省阜南縣中醫院心血管內一科 阜南 236311；3 云南中醫藥大學第三附屬醫院 昆明 650000）

心力衰竭簡稱心衰，指任何原因引起心臟結構或功能異常，并最終引起心室收縮或舒張障礙的心血管疾病。據統計[1]，在我國引起心衰的主要疾病為冠心病、高血壓，以射血分數保留型心衰（HFpEF）相對比例較高。2020年全世界心衰患病人數已高達6430萬[2]。心衰所導致地再住院率、高致殘率和嚴重致死率不僅給患者帶來沉重的身心負擔，同時給患者家庭和社會帶來極大的經濟負擔。目前，心衰的發病機制尚不明確。近年來，研究表明從心肌能量代謝方面出發將有望從根本上闡述心衰的病理生理機制。心衰時心肌代謝底物發生選擇性轉換，又被稱為“代謝重塑”，尤其是糖酵解和葡萄糖有氧氧化脫耦聯日漸成為臨床研究的熱點。2016年歐洲心臟病學會（ESC）將心衰又進一步細分為射血分數減少型心衰（HFrEF）、HFpEF 和 射 血 分 數 正 常 型 心 衰（HFnEF）三種射血分數不同類型。HFrEF、HFpEF 在脫耦聯上存在明顯的病理差異。本文從中醫現代藥理以及心衰的本虛標實基本病機出發，對中西醫治療心衰的機制作一綜述。現報道如下：

1 心衰時糖酵解和葡萄糖有氧氧化脫耦聯

1.1 心肌底物葡萄糖能量代謝 心肌代謝底物主要包括脂肪酸、碳水化合物（主要為葡萄糖）、酮體、乳酸等。安靜時心肌需要的三磷酸腺苷（ATP）主要來自脂肪酸的氧化，占60%～80%，而葡萄糖僅占20%～40%。然而，脂肪酸產生相同的ATP 較葡萄糖多消耗10%的氧，從脂肪酸β 氧化到糖酵解可以減少11%～13%的氧耗。因此，當心肌處于缺血缺氧的病理環境時，心肌會優先選擇產能更高的葡萄糖作為第一代謝底物。Jiang 等[3]研究發現，心肌梗死后心衰小鼠在強烈運動后，會明顯增加對葡萄糖的攝入。葡萄糖在葡萄糖轉運蛋白作用下轉移至心肌細胞中，隨后葡萄糖繼續通過糖酵解途徑產生丙酮酸、煙酰胺腺嘌呤二核苷酸還原型輔酶Ⅰ（NADH）和釋放少量的ATP。其中重要的限速酶包括己糖激酶（HK2）、磷酸果糖激酶-1（PFK1）以及丙酮酸激酶。糖酵解產生的丙酮酸經過線粒體丙酮酸載體（MPC）作用，進入線粒體。丙酮酸在線粒體中由于丙酮酸脫氫酶（PDH）的作用，脫羧生成乙酰輔酶A，接著乙酰輔酶A 進入到三羧酸循環（TCA cycle），或者通過丙酮酸羧化酶（PC）羧化成為草酰乙酸同樣進入TCA cycle。總之，1 分子葡萄糖經過一系列過程徹底氧化后供應約36 分子ATP、4 分子NADH以及1 分子黃素腺嘌呤二核苷酸（FADH），轉移的質子到電子傳遞鏈（ETC）產生足夠的ATP 來用于心肌活動。少部分葡萄糖經過磷酸戊糖途徑（PPP），促進了核苷酸生物合成或者糖酵解中間產物的產生。少部分丙酮酸會通過乳酸脫氫酶（LDH）作用生成乳酸，運出或被進一步氧化。

1.2 糖酵解和葡萄糖有氧氧化脫耦聯引起心衰的機制 人體安靜時，糖酵解和葡萄糖有氧氧化是耦聯的，糖酵解產生多少丙酮酸，相應的就有等數量丙酮酸在線粒體上進行氧化反應。當心臟負荷增加時，心肌發生代謝重塑，葡萄糖代謝增加，葡萄糖攝取和糖酵解增強，葡萄糖氧化由于缺氧受到抑制。同時存在多種復雜機制引起MPC 數量的減少，促使糖酵解的產物丙酮酸轉移至線粒體上的數量相應減少[4]。本應該在線粒體中被氧化的丙酮酸受到抑制，在細胞質中通過LDH 作用下轉化為乳酸，通過再生，維持糖酵解所需要的NADH。結果促使細胞溶質內質子數量增多，引起細胞酸中毒。這種由于葡萄糖有氧氧化能力下降，糖酵解增加，或者單純糖酵解增加所導致糖酵解和葡萄糖有氧氧化不匹配的過程叫作糖酵解和葡萄糖有氧氧化脫耦聯。其結果就是產生過多的質子和乳酸在體內堆積，乳酸的積累導致pH 值降低，清除質子的過程中會引起細胞內鈣和鈉的積累，并需要消耗ATP 才能將細胞內離子水平維持在正常范圍內。細胞內Ca2+過載，將會干擾心肌收縮功能。研究表明雷諾嗪可以抑制Na+內流，降低細胞內Ca2+濃度，提高射血分數，從而改善心功能[5]。Agger等[6]對肺動脈結扎后的心衰豬模型進行相關指標檢測，發現乳酸/碳酸氫鹽比例升高，而丙酮酸/碳酸氫鹽比例下降，N 末端B 型利鈉肽原（NT-proBNP）增加，說明糖酵解和葡萄糖有氧氧化出現不匹配，進而引起心功能下降。影響脫耦聯都可能引起或導致心衰的加重。主要有以下幾種：

1.2.1 葡萄糖攝取對糖酵解和葡萄糖氧化耦聯影響腺苷酸激活蛋白激酶（AMPK）可以增加葡萄糖的吸收和氧化[7]。α1-腎上腺素受體可以通過AMPK 途徑作用于缺血的小鼠心臟，增加葡萄糖攝取[8]。心臟線粒體解耦聯蛋白（UCP）-2 的表達在壓力超負荷下小鼠向心衰轉變過程中起重要作用[9]。UCP-2 表達減少可以通過葡萄糖轉運蛋白（GLUT4）改善小鼠心肌對葡萄糖攝取。研究發現鈉-葡萄糖共轉運蛋白2（SGLT-2）抑制劑恩格列凈可以減少壓力超負荷心衰非糖尿病小鼠心肌的葡萄糖轉運蛋白數量，抑制糖酵解，增加小鼠葡萄糖氧化和脂肪酸氧化，平衡糖酵解和氧化磷酸化之間的耦聯，改善心功能[10]。

1.2.2 PDH 是糖酵解和葡萄糖有氧氧化影響的關鍵因子 丙酮酸在MPC 作用后，接著轉移到了線粒體上，在PDH 的作用下脫羧生成乙酰輔酶A 參與TCA cycle。因此，本研究認為PDH 是可以促進丙酮酸進一步氧化脫羧的關鍵因子。Li 等[11]研究表明，抑制丙酮酸脫氫酶激酶4（PKD4）可抑制PDH失活，能夠增加心肌細胞對葡萄糖攝取以及線粒體中葡萄糖的氧化，改善心功能。曲美他嗪增強了丙酮酸脫氫酶mRNA 的表達，激活了丙酮酸氧化磷酸化，調節了糖酵解和葡萄糖有氧氧化的脫耦聯[12]。

1.2.3 脂肪酸氧化對于葡萄糖氧化影響 抑制脂肪酸氧化可以提高葡萄糖氧化。丙二酰輔酶A 可以抑制脂肪酸的氧化，促進葡萄糖氧化，減少乳酸的生成[13]。曲美他嗪可以抑制脂肪酸氧化，減少糖脂代謝共同底物乙酰輔酶A、還原型輔酶Ⅱ（NADPH），底物變構激活PDH，在少量氧條件下增加葡萄糖氧化能力，改善心功能[14]。

1.2.4 MPC 低表達對脫耦聯影響 攝入的葡萄糖經過糖酵解產生的丙酮酸，這些糖酵解的產物只有通過MPC 才可以運送到線粒體上進行氧化供能。否則，大量丙酮酸無法進入線粒體從而蓄積在細胞質中產生大量乳酸。單獨降低MPC 表達就足以引起代謝性心室重塑、肥大和心衰。McCommis 等[15]研究表明，MPC 缺失的小鼠會出現進行性心室肥大和擴張性心力衰竭。Zhang 等[16]學者的研究提示生酮飲食不但可以預防MPC1 缺乏的小鼠心室肥大和心力衰竭，還可以使代償性心室肥大后小鼠的肥大消退，維持心臟功能，并顯著改善心臟結構和功能。

2 中西醫結合治療HFpEF 和HFrEF

中醫古籍并無以“心衰”為病名的診斷，其可歸于中醫學“心水、心悸、痰飲”等范疇。《素問》曰：“夫不得臥，臥則喘者，是水氣客也”，描述了水飲在心的癥狀。《普濟方·水病門》：“心水者，其人身重而少氣不得臥……以短氣不得臥為心水”，認可了心水的觀點。近代各醫家在古人理論基礎上，將心衰病機主要歸納為“本虛標實”，氣虛為本，進而損及陰陽，出現痰濁、水飲、瘀血“標實”留在機體。依據《慢性心力衰竭中西醫結合診療專家共識》[17]，心衰的中醫證型主要見于氣虛血瘀、氣陰兩虛血瘀以及陽氣虧虛血瘀，均可同時存在痰飲證。李和清等[18]研究發現心衰患者的中醫證型從氣陰兩虛、氣滯血瘀到陽虛水泛，相應的心功能分級也隨之增加。心衰心功能分級和射血分數又存在著相關性，尹海威等[19]通過研究發現，左室射血分數（LVEF）隨著心衰心功能分級增加而降低，呈負相關變化。因此，心衰的中醫證型和射血分數之間存在著相互聯系。

HFpEF 和HFrEF 是最為常見的2 種類型心衰，兩者線粒體的氧化能力均下降，但兩者之間在糖酵解和葡萄糖有氧氧化脫耦聯方面存在顯著差異。Scherbakov 等[20]研究發現，非糖尿病HFrEF 患者胰島素抵抗水平高于HFpEF 型。HFrEF 患者不僅僅糖酵解的速率較HFpEF 患者更快，而且伴隨著耗氧量增加，葡萄糖有氧氧化代謝減弱。因為脫耦聯上的差異性，HFpEF 和HFrEF 在中醫病機及中西醫治療上存在差異。

2.1 HFpEF 的機制 HFpEF 的病機、西醫與中西醫治療。

2.1.1 HFpEF 的病機 中醫認為HFpEF 與HFrEF均呈現出氣虛血瘀、水飲內停的表現。但HFpEF 主要表現以氣虛為主，兼有水停或瘀血或痰濁。彭菊琴等[21]用中醫證素分析說明了HFpEF 病位主要在心（97.1%），其次在脾（31.8%），單個病性證素以氣虛證（97.1%）為主，其次是水停和血瘀。證素相兼主要是氣虛兼水停（18.2%）和氣虛兼血瘀（14.7%）2 種。

2.1.2 HFpEF 的西醫治療 在HFpEF 早期，舒張功能減低時，糖酵解能力增加，而葡萄糖氧化和脂肪酸氧化卻并未增加[22]，因此HFpEF 早期主要原因可能是單純糖酵解的增加引起脫耦聯。這種高糖酵解脫耦聯會促進心肌細胞生長，從而引起心肌肥大，加重心衰。因此，HFpEF 早期應促進葡萄糖氧化，使糖酵解和葡萄糖氧化耦合，預防和治療心衰。目前，常規抗心衰藥物如β 受體阻滯劑、血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）等在改善HFrEF 上得到了肯定，但是對于HFpEF 的再住院率、致死率等方面改善并不是很理想。Solomon 等[23]研究發現沙庫巴曲纈沙坦（Arni）對HFpEF 患者總住院率和心血管原因死亡的主要復合結局無顯著益處。Van 等[24]學者嘗試用阿那白滯素（anakinra）來治療HFpEF 患者，然而未取得預期的效果。Borlaug 等[25]首次應用外科心包切開術治療HFpEF 患者，部分取得了理想效果，但其安全性仍有待于進一步觀察。Carbone 等[26]學者研究表明增加不飽和脂肪酸的攝入會提高HFpEF 患者的心肺功能。所以，HFpEF 西醫治療缺乏有效的藥物和治療手段，但是一些生活方式的干預，如飲食、運動等在改善HFpEF 方面得到了廣泛的認可。

2.1.3 HFpEF 的中西醫治療 西醫缺乏特效改善HFpEF 的藥物，生活方式的干預遠遠不能滿足臨床需要。應用益氣中藥和西藥結合減輕HFpEF 癥狀得到了廣泛的肯定。方曉江等[27]在西醫治療心衰的基礎用藥上，觀察組加用防己黃芪湯，觀察組B 型利尿鈉肽（BNP）、血清可溶性生長刺激表達因子2（sST2）和半乳糖凝集素-3（gal-3）水平均明顯低于對照組，6 分鐘步行試驗距離（6MWT）大于對照組，說明中西醫結合治療心肺氣虛型HFpEF 患者臨床療效顯著。張志揚等[28]對芪參益氣滴丸聯合常規西藥治療HFpEF 患者臨床療效進行了觀察，相對于單純西醫治療，芪參益氣滴丸可以明顯降低氣虛血瘀型HFpEF 患者的NT-proBNP 水平和美國紐約心臟病協會（NYHA）心功能分級。楊林等[29]在西藥基礎上運用管通湯治療氣虛血瘀、痰濁內阻型HFpEF 患者，結果表明管通湯組可以明顯改善中醫癥狀，觀察組NT-proBNP、6MWT 等心功能指標改善效果均優于對照組。熊雙等[30]的藥理研究表明，應用益氣活血消飲之苓桂氣化方可以改善HFpEF 模型小鼠的心室舒張功能，調節糖脂代謝、改善內皮功能等。

2.2 HFrEF 的機制 HFrEF的病機、西醫與中西醫治療。

2.2.1 HFrEF 的病機 HFrEF 患者多以水飲、痰濁、瘀血為主，兼有氣虛表現。趙衛華等[31]研究表明患者心功能等級、射血分數（EF）、NT-proBNP 及中醫證候分型呈現明顯的相關性，心功能分級越高，射血分數越低；BNP 越高，瘀血、水飲的中醫癥狀越重。王瑞[32]的研究同樣說明了心衰程度的加重，心室射血分數會明顯下降。其中氣虛血瘀和氣虛血瘀兼濁痰組主要為心功能Ⅱ級病例；而氣虛血瘀兼水停和氣虛兼痰水互結組則為心功能Ⅲ級病例，說明收縮功能越低，心衰程度越重，痰濁、水飲癥狀越明顯，尤其見于HFrEF。李星星等[33]指出LVEF 偏低更容易出現陽虛水泛心衰證型。

2.2.2 HFrEF 的西醫治療 HFrEF 的代謝變化通常被認為包括脂肪酸、葡萄糖氧化能力的下降，糖酵解過程的增加以及酮體代謝的增加等[34]，這與HFpEF不同。目前，針對HFrEF 的治療，多采用神經激素抑劑方法，如β 受體阻滯劑、ACEI、伊伐布雷定、托伐布坦、利尿劑等。如新型心衰治療藥物沙庫巴曲纈沙坦[35]，是血管緊張素受體阻斷劑，同時具有中性溶酶抑制劑的雙重作用，可以很好改善HFrEF 的心功能水平。伊伐布雷定可以明顯改善HFrEF 患者的LVEF、6MWT 水平，降低BNP 水平，提高心功能[36]。近年來，SGLT-2 抑制劑已經成為HFrEF 治療的第4個支柱。非糖尿病豬心衰模型中[37]，SGLT-2 抑制劑恩格列凈誘導心肌代謝從葡萄糖轉變為酮體（KB）、游離脂肪酸（FFA）和支鏈氨基酸（BCAA），結果提示心肌對葡萄糖的攝取率明顯下降，無乳酸產生，增強了左心室收縮功能。

2.2.3 HFrEF 的中西醫治療 不論是血流動力學、神經內分泌系統或是近幾年提及的心肌能量代謝等，在HFrEF 治療中的作用獲得了充分肯定。為更好地滿足個體化治療需要及減少西醫治療中的耐藥問題，運用中醫理論中的辨證論治、整體思維，結合西醫共同治療HFrEF 十分必要。Wang 等[38]選取LVEF＜40%的心衰患者，在應用心衰藥物標準治療的基礎上增加參麥注射液治療，降低了丙酮酸、乳酸水平，這間接意味著糖酵解減弱，葡萄糖有氧氧化增強，調節了脫耦聯，改善了心衰患者的心肌能量代謝，提高了心功能。李兆鈺等[39]治療LVEF≤40%的87 名辨證為寒痰阻肺證HFrEF 患者，結果觀察組和對照組NT-proBNP、LVEF 均有所下降，但觀察組下降差值優于對照組。李霞等[40]應用真武湯合血府逐瘀湯治療心功能Ⅲ～Ⅳ級心腎陽虛、瘀血證的心衰患者，結果表明真武湯合血府逐瘀湯能夠顯著提高患者LVEF，降低NT-proBNP 水平，改善患者心功能。Wang 等[41]學者選取心肌梗死后心衰大鼠（EF 為35%～45%）為研究對象，予以溫陽利水、益氣活血之芪藶強心方治療。結果顯示芪藶強心方提高了大鼠HK2、PFK1、LDH 等糖酵解關鍵酶水平，增加了胰島素依賴性的GLUT4 水平，促進了PDH 和檸檬酸合酶（CS）的表達（PDH 和CS 是參與葡萄糖有氧氧化的關鍵酶）。表明HFrEF 的治療需要以活血利水為主，兼補氣，說明HFrEF 病機以痰濁、瘀血、水飲為主。李春燕等[42]用益氣、活血化瘀之黃芪保心湯結合西藥治療心梗后心衰患者，結果表明黃芪保心湯對患者LVEF 增加幅度、BNP 差值優于對照組，同時提高了焦慮自評評分。中西醫結合治療HFrEF 患者不僅可以有效緩解臨床癥狀，同時可以調節不良情緒，改善疾病預后的同時提高了生活質量。

3 討論

心衰時心肌能量代謝較為復雜，葡萄糖心肌能量代謝越來越被人們重視，葡萄糖攝取、PDH 缺乏、MPC 表達減少、脂肪酸氧化等多種機制都能引起葡萄糖的糖酵解和有氧氧化脫耦聯，進一步加重心衰。這種脫耦聯現象在HFrEF 和HFpEF 中表現各異。普遍認為HFpEF 早期糖酵解增加，而葡萄糖氧化、脂肪酸氧化未明顯增加。HFrEF 則一開始普遍表現出糖酵解和葡萄糖有氧氧化的異常。因此，在治療脫耦聯的同時應當區分心衰分型，HFpEF 應增加葡萄糖有氧氧化來匹配糖酵解的增加，HFrEF 應同時協調糖酵解和葡萄糖有氧氧化。心衰早期往往以氣虛為本，兼有標實，這與西醫的HFpEF 糖酵解增加階段極為相似。而心衰中晚期以瘀血、水飲、痰濁等標實為主要表現，兼以氣虛，類似于西醫的糖酵解和葡萄糖氧化同時受累的HFrEF 階段。心主血脈，心氣用于推動和維持血液循行于脈中，調控心臟搏動和脈道的通利。HFpEF 階段，心氣較少，但尚足以推動和維持血液正常運行，故而以乏力、氣短、面色少華等表現為主。隨著心氣虛不斷加重，推動無力，不能泵出足夠的血液以供周身，血不循經，往往以周身水腫、口唇青紫、青筋暴露等表現更為明顯。因此，在單純糖酵解增加階段，以氣虛為主證，應予以補氣為主，增加葡萄糖氧化能力。在HFrEF 階段可予以活血化瘀、化痰利水為主要治療方法，兼以益氣。由于缺乏對脫耦聯糖代謝變化確切的檢測指標，葡萄糖有氧氧化和氣虛之間是否存在相關性，有待進一步研究。雖然西醫已經研究出許多種針對HFrEF 治療的藥物，但對于HFpEF 治療的研究在改善患者預后及心理、生活質量上有明顯的不足。綜上所述，在應用心衰基礎治療的同時，應結合傳統中醫辨證論治，從整體出發，個體化治療，中西醫治療共同調節糖酵解和葡萄糖有氧氧化脫耦聯，提高心衰的治療效果。