新型冠狀病毒感染相關兒童多系統炎癥綜合征與細胞因子風暴

崔亞瓊，劉薇

2019年12月至今，由新型冠狀病毒（SARSCoV-2）引起的新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）在全球迅速蔓延，許多國家或地區出現大量感染患者和死亡病例。與成年感染者相比，兒童COVID-19患者所占比例較小，且大多數患兒癥狀輕微或無癥狀［1-2］。2020年春季COVID-19流行高峰期間，歐洲和美國報道了部分SARS-CoV-2感染的兒童和青少年出現川崎病（Kawasaki disease，KD）樣或多器官功能受損的過度炎癥反應［3］。Funk等［4］報道的包括3 222例感染SARS-CoV-2的兒童和青少年在內的大規模前瞻性研究中，約3%感染SARS-CoV-2的患兒在急診治療后2周內出現嚴重的全身性炎癥反應。2020年3—7月，美國40個州衛生部門、哥倫比亞特區和紐約市共報道了570例此類患兒［5-7］。多數出現過度炎癥反應的患兒SARS-CoV-2核酸或抗體檢測結果呈陽性，或有近期接觸COVID-19患者病史［8］。隨后該病被美國疾病控制與預防中心（CDC）和世界衛生組織（WHO）命名為兒童多系統炎癥綜合征（multisystem inflammatory syndrome in children，MIS-C）［3］。

高致病性SARS-CoV-2可引起機體過度的炎癥反應，此種免疫病理模式誘發的細胞因子風暴（cytokine storm，CS）及隨后產生的急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）和多器官衰竭是患者死亡的重要原因［9-11］。本文主要綜述了COVID-19感染相關MIS-C的臨床特征和CS的炎癥表現及誘因，就MIS-C和CS的關系進行探討，以期為MIS-C的機制研究和臨床診斷提供參考。

1 MIS-C

1.1 MIS-C的定義及其臨床表現目前，MIS-C有3種定義，分別由美國CDC、WHO及英國皇家兒科與兒童健康學院（RCPCH）提出。雖然3種定義不完全一致，但共同的疾病特征包括發熱、過度炎癥反應、多器官受累、可能接觸COVID-19感染者病史或有SARS-CoV-2感染史并除外其他感染因素，這些定義包括了完全或部分符合KD診斷標準的兒童［12］。Kaushik等［13］系統回顧了包括655例COVID-19相關MIS-C患兒在內的16項研究，發現大多數MIS-C患兒出現發熱、胃腸道癥狀和KD樣癥狀，其中約70%的MIS-C患兒出現嘔吐、腹瀉和腹痛等非特異性的胃腸道癥狀。Radia等［14］回顧分析了包括783例診斷為MIS-C的兒童和青少年患者的35項研究，發現82%的患兒出現心動過速，61%的患兒出現低血壓，而呼吸道癥狀出現比例相對較小。Jiang等［15］系統分析了MIS-C患兒發病期表現，其中出現皮膚黏膜癥狀者占73%，休克者占66%，急性心肌炎者占57%，腎功能不全者占43%，神經系統癥狀者占38%，冠狀動脈擴張者占15%，冠狀動脈瘤占8%，最終3%的患兒死亡。

1.2 MIS-C的實驗室檢查及其他相關檢查MIS-C患兒炎性因子水平普遍升高。Kaushik等［13］回顧分析的655例MIS-C患兒的C反應蛋白（CRP）水平和B型利鈉肽（BNP）水平均升高。Magboul等［16］發現多數MIS-C患兒出現白細胞、淋巴細胞和血小板減少等血細胞計數異常，超過一半的患兒出現鐵蛋白、D-二聚體和纖維蛋白原升高。Moreews等［17］發現多數MIS-C患兒的白細胞介素（IL）-6、IL-10、IL-18、腫瘤壞死因子（TNF）-α和干擾素（IFN）-γ水平升高，但IL-1水平正常。Pierce等［18］發現MIS-C患兒血清IL-17A和IFN-γ水平較同期COVID-19患兒明顯升高，且IL-17A和IFN-γ水平與年齡呈負相關。多項系統綜述指出約32%的患兒心室射血分數低于0.55，約23%的患兒出現了心肌炎的證據，約10%的患兒冠狀動脈出現輕微擴張［13，19-20］。心電圖表現為非特異性變化，包括ST段壓低、T波異常、PR間期延長和QTc延長等［21］。13%~41%的患兒胸片或胸部斷層掃描出現磨玻璃影和肺部浸潤等病變［8］，但部分患兒未出現明顯的影像學異常［6，22］。

1.3 MIS-C與KD鑒別診斷為MIS-C的患兒表現出明顯的伴或不伴休克的炎癥反應，需要與中毒性休克綜合征、KD、KD休克綜合征或巨噬細胞活化綜合征進行鑒別診斷［23］。大多數MIS-C患兒的臨床表現和實驗室檢查結果與KD相似，但兩者間存在一定的差異。KD患兒的發病年齡往往在5歲以下，多數在10個月左右發病，且主要集中在日本、韓國等東亞國家［24］。MIS-C多出現在兒童和青少年，報道的病例多集中在歐美國家，人群多為非裔和西班牙裔，亞洲地區少有報道［25］。臨床表現中，心功能障礙在MIS-C中較在KD中更為普遍和嚴重。多項隊列研究顯示MIS-C患兒冠狀動脈擴張并發率在14%~48%［26-28］。心臟MRI在T1加權和T2加權成像上顯示高信號影，該表現與彌漫性心肌水腫MRI表現一致，在晚期釓成像上信號增強，提示出現了心肌纖維化［29］。Gaitonde等［30］在比較MIS-C和KD患兒的超聲心動圖特點時發現，MIS-C患兒的整體左心室縱向應變明顯低于KD患兒。Sharma等［23］在比較MISC和KD患兒臨床特點時發現，胃腸道和神經系統癥狀在MIS-C中更常見。Diorio等［31］發現炎性因子如CRP、IL-6、INF-γ和降鈣素原（PCT）在MIS-C患兒中升高較KD患兒更明顯。Abrams等［32］回顧性分析MIS-C患兒的臨床特點時發現，急性期MIS-C患兒心肌損傷指標肌鈣蛋白、BNP和D-二聚體水平明顯升高。Ouldali等［33］在一項包括29例MIS-C患兒的隊列研究中發現，52%的兒童出現持續高熱和伴有高水平的炎性標志物的多系統癥狀。急性期MIS-C炎癥反應較KD更嚴重的原因尚未明確，研究認為與MIS-C中出現的CS有關［34-35］。

2 CS

2.1 CS的定義CS是病原體、腫瘤、藥物、自身免疫性疾病或單基因疾病等引起的，表現為機體免疫細胞過度活化和細胞因子水平顯著升高，嚴重時危及生命的病理現象［36］。患者常表現為高熱或持續發熱、頭痛、肌肉關節疼痛、皮疹、腹瀉和神經系統癥狀。這些癥狀可能是直接由細胞因子誘導的組織損傷或疾病急性期的生理變化，也可能是由免疫細胞過度活化引起的反應。此后，患者表現為單系統或多系統過度炎癥反應，如迅速發展為彌散性血管內凝血，并伴有血管閉塞或凝血障礙、低血壓、止血失衡、血管舒張性休克。許多患者存在呼吸系統癥狀，包括呼吸困難、低氧血癥甚至發展為ARDS［37-38］。此外，CS患者還可出現急性肝損傷、腎衰竭及應激性心肌炎等多器官衰竭，進而危及生命［39］。

2.2 CS的誘因引起CS的因素包括醫源性、病源性、單基因或自身免疫性疾病等。目前尚未見分析引起CS不同因素所占比例的報道，但感染可能是CS最常見的觸發因素［40］。機體免疫系統在試圖清除病原體時所造成的附帶損害可能比病原體本身更致命。某些細菌，包括鏈球菌和金黃色葡萄球菌，可以產生超抗原，交聯主要組織相容性受體和T細胞受體，導致T細胞激活和細胞因子大量分泌［36］。播散性病毒感染也可引起嚴重的CS。對病原體有高度炎癥反應的患者通常在病原體識別、免疫系統活化和反應機制方面存在缺陷。功能性穿孔素對治療感染和炎癥至關重要。有研究報道，缺乏功能性穿孔素的患者感染EB病毒或巨細胞病毒時，體內CD8+T細胞持續產生IFN-γ和TNF-α，導致嗜血細胞綜合征相關CS的發生［40］。

3 MIS-C與CS的關系

目前MIS-C的發病機制尚未完全明確，盡管MIS-C在COVID-2019大流行期間出現，且此類高炎癥反應綜合征是由SARS-CoV-2并發感染引起，但MIS-C和SARS-CoV-2的關系尚未經研究證實［41］。研究發現IFN對SARS-CoV-2感染的應答時間可能因病毒載量和宿主應答的遺傳差異而不同，這是引起MIS-C的重要因素：當病毒載量較低時，Ⅰ型和Ⅲ型INF參與免疫應答有助于清除病毒，導致輕度感染；當病毒載量高和（或）遺傳因素降低宿主的抗病毒反應時，病毒大量復制會延遲Ⅰ型和Ⅲ型IFN的抗病毒效應，致使適應性免疫機制清除病毒前出現CS，從而導致包括MIS-C在內的嚴重的多系統炎癥反應［42］。因此，SARS-CoV-2感染可能是MIS-C發生的先決條件。

免疫學認為抗原（病毒）由抗原提呈細胞向CD8+T細胞和NK細胞呈遞，此類細胞通過細胞因子和趨化因子分泌激活體內免疫系統，釋放大量的信號分子來清除抗原（病毒）。此類抗原（病毒）除激活正反饋清除機制清除抗原（病毒）外，還可導致免疫系統平衡失調，引起免疫系統過度反應并持續產生促炎細胞因子，如TNF-α、INF-γ、IL-1、IL-6和IL-18，從而引起全身免疫反應［43］。Nakra等［3］指出MIS-C患兒促炎及炎癥因子如CRP、IL-4、IL-6、IL-12、IL-23、IL-1β、TNF-α水平均有所升高。Moreews等［17］報道的MIS-C和KD的單中心隊列研究中發現大多數MIS-C患兒的CD4+和CD8+T淋巴細胞、NK細胞水平降低，而B淋巴細胞的減少則不明顯。對成人COVID-19的研究表明，淋巴細胞減少和細胞因子的分泌與疾病的嚴重程度相關［44］。與COVID-19患兒相比，MIS-C患兒PCT水平明顯升高；與KD患兒相比，MIS-C患兒CRP、鐵蛋白、肌鈣蛋白、D-二聚體和纖維蛋白原水平升高［13，19-20］。這些證據表明MIS-C中存在更嚴重的炎癥反應和CS。藥物治療和臨床管理方面，現階段尚未見明確的MIS-C治療指南，目前的治療原則是抗炎治療、對癥治療、支持治療和抗病原體治療。現有藥物治療主要包括靜脈注射免疫球蛋白（IVIG）和糖皮質激素，口服阿司匹林等［45］。因不能除外SARS-CoV-2感染，可經驗性使用抗病毒藥瑞德西韋治療，但該藥對MIS-C療效尚不明確，因為MIS-C可能是IFN效應、巨噬細胞激活和CS引起的，而不是由活躍的病毒復制直接引起的［12］。在2022年WHO評價中藥治療新冠肺炎專家會議中，專家們一致認為現有研究中所使用的中藥對COVID-19的治療是有益的，有助于降低COVID-19從輕中度發展為重癥的風險［46-48］。中藥可以抑制中性粒細胞、巨噬細胞和CD4+T細胞等免疫細胞過度活化，調節不同免疫細胞的病理性失衡，并通過調節不同免疫因子及趨化因子的表達來達到抗炎的作用，因此中藥一定程度上可控制CS［49-51］。目前尚未查閱到中藥治療COVID-19相關MIS-C的報道，因此亟需研究評估中藥在COVID-19相關MIS-C的臨床作用。

綜上所述，目前研究證實MIS-C中存在嚴重的CS，但其中具體的免疫學和病理學機制仍需進一步研究。我國尚未見明確報道的MIS-C病例，但全球疫情尚在流行，針對COVID-19在兒童中的傳播及后續可能發生的MIS-C仍需密切關注和積極防控。