益氣養陰清熱法治療糖尿病腎臟病早期蛋白尿研究進展*

孫嘉興，田瑞娜，周悅欣，朱琳，安曉飛

南京中醫藥大學附屬醫院，江蘇 南京 210029

糖尿病腎臟病(diabetic kidney disease，DKD)是長期高血糖引起的腎臟損害，是糖尿病最常見和嚴重的微血管并發癥，也是導致終末期腎病(end-stage renal disease，ESRD)和患者死亡的主要原因之一[1-2]。《中國糖尿病腎臟病防治指南(2021年版)》和腎臟病生存質量指南依據患者腎小球濾過率和尿微量白蛋白與尿肌酐比值(urinary albumin creatinine ratio，UACR)診斷DKD，聯合慢性腎臟病分期(G1～G5)和白蛋白尿分期(A1～A3)判定DKD嚴重程度。DKD早期相當于A2G2期，即腎小球濾過率為60～90 mL-1·min-1·1.73 m-2且UACR為30～300 mg·g-1，該期主要表現為持續微量白蛋白尿，而腎功能下降并不嚴重[3-4]。

DKD早期持續性蛋白尿是其病情進展的重要因素，也是DKD患者心腦血管并發癥發生的獨立風險因素，但其確切機制尚未完全闡明[5-9]。循證醫學證實，降低蛋白尿水平是早期干預DKD最重要的治療措施。既往現代醫學治療DKD早期蛋白尿主要通過嚴格控制血糖血壓、應用血管緊張素轉化酶抑制劑(angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI)或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(angiotensin receptor antagonist，ARB)等藥物[10-13]。鈉-葡萄糖共轉運蛋白2(sodium-glucose cotransporter 2，SGLT 2)抑制劑、胰高糖素樣肽-1受體激動劑(glucagon-like peptide-1，GLP-1)等的出現，在降低DKD蛋白尿、保護腎臟、降低心腦血管風險方面為治療提供了更為有效的措施，但同時也帶來了很多風險[14-16]。現代醫學的干預藥物遠期療效有限且存在諸多不良反應，目前仍無理想的治療DKD的方法[17-20]。近年來多項研究顯示，中醫藥治療DKD臨床療效顯著并具有獨特優勢，因此，基于中醫理論和實踐，深入探討中醫治療DKD早期蛋白尿的病機和治法，具有重要臨床意義和研究價值[21-23]。

1 DKD中醫病名記載

中醫古籍中無DKD病名的記載，但根據其臨床癥狀多歸屬為“消渴”“腎消”“尿濁”或“關格”等范疇。“消渴病”最早出自《黃帝內經》，《素問·奇病論》云：“此人必數食甘美而多肥也，肥者令人內熱，甘者令人中滿，故其氣上溢，轉為消渴。”指出消渴病的病因多為飲食不節、嗜食肥甘厚味；《古今錄驗》論消渴病有三：“一渴而飲水多，小便數，無脂似麩片甜者，皆是消渴病也；二吃食多，不甚渴，小便少，似有油而數者，此是消中病也；三渴飲水不能多，但腿腫腳先瘦小，陰痿弱，數小便者，此是腎消病也，特忌房勞”，可見消渴日久傷腎，肢腫尿頻。《證治要訣》中論述“三消久而小便不臭反作甜氣，在溺桶中滾涌，其病為重，濺在桶邊如桕燭淚者，此精不禁，真元竭矣”。病久腎氣虧虛，精微不固而下泄，則見尿濁。《病機》論“消渴之疾，三焦受病也，有上消中消腎消。上焦受病，多飲水而少食……屬于肺也，又謂之膈消病也。中焦受病……屬于胃也，又謂之消中。下焦受病，初發小便淋下如膏油之狀，小便濁而有脂，甚至面色黧黑，形瘦而耳焦，知其病在下焦，屬于腎也，又名腎消”，文獻明確指出，腎消(消渴腎病)初起小便濁而有脂，與DKD早期所引起蛋白尿的認識相符。由此可見，DKD雖在中醫古籍中無明確病名記載，但其臨床癥狀早為各代醫家所知并對其辨證論治展開探索。

2 DKD早期的病因病機

《靈樞·五變》曰：“五臟皆柔弱者，善病消癉。”其中尤以陰虛體質最易罹患。《臨證指南醫案·三消》言：“心境愁郁，內火自燃，乃消癥大病。”《外臺秘要·消渴消中》云：“房勞過度，致令腎氣虛耗，下焦生熱，熱則腎燥，腎燥則渴。”古代醫家認為，DKD的病因主要為稟賦不足、飲食不節、情志失調或勞欲過度。通過長期臨床實踐，現代醫家對DKD的病因病機有了新的認識。仝小林教授將肥胖2型糖尿病歸為“脾癉”，1型糖尿病與消瘦2型糖尿病歸為“消癉”。“脾癉”病情進展分為“郁、熱、虛、損”四個階段，核心病機為中滿內熱，熱盛日久損傷腎絡，發展為“脾癉腎病”；“消癉”以氣陰兩虛為基本病機，氣虛則血無以行，血行瘀滯損傷腎絡，發展為“消癉腎病”[24]。周仲瑛教授認為，DKD的基本病機以肝腎虧虛為本，“燥熱”“濕熱”“瘀熱”和 “痰熱”四熱互結為標，在DKD早期主要以陰虛燥熱為主，并提出燥熱在肺，清燥救肺湯主之；燥熱在胃，玉女煎主之；燥熱在肺胃，白虎加人參湯主之[25]。王耀獻教授根據現代生活方式的改變提出，“內熱”是糖尿病及其慢性并發癥的誘發因素，并且發現“內熱”與DKD炎癥因子誘導的發病機制有很大關聯，進一步提出“以熱為本，以期為綱”的思想，提倡從熱論治，并取得良好臨床療效[26]。趙進喜教授根據《素問》中“壯火食氣”的理論提出，DKD的基本病機為內熱傷陰耗氣，煎津為痰，痰凝血瘀，終致痰氣血熱互結，瘀阻腎絡，其本質為本虛標實。在初發階段以氣陰兩虛為主，以熱為主要病理因素，可細分為胃腸結熱、肝經郁熱，脾胃濕熱[27]。國醫大師呂仁和教授將DKD分為三期九度，認為DKD早期病機主要表現為陰虛熱結，日久熱邪傷津耗氣，發展為氣陰兩虛，損傷腎臟，而致精微下泄[28]。綜合古代和現代醫家對DKD早期病因病機的認識，其基本病機為本虛標實，早期以氣陰兩虛為主，內熱為其病理因素。

消渴患者脾腎虧虛，胃熱偏盛，灼傷肺津，耗損腎陰，而腎陰不足，陰虛火旺，耗竭陰血，陰血虧虛，血為氣之母，氣無所附，同時脾失健運，精氣不升，生化乏源，導致氣虛。消渴日久，真陰虧耗，水源不充，陰虛內熱，互為因果，相火獨亢，虛熱妄行，耗損肺脾腎諸臟之氣，導致氣陰兩虛兼內熱之癥。火炎于上，陰虧于下，水火不相濟導致消渴腎病的發生。腎藏精，屬水臟，為陰之本，內熱最易傷及腎陰，導致精氣虧虛，固攝失權，精微不藏而外泄，形成蛋白尿。DKD早期氣陰兩虛，陰虛內熱，熱迫血行，灼傷腎絡，迫精外泄，尿濁而甘，發為消腎。DKD早期氣陰兩虛兼內熱患者主要表現為氣短乏力、腰膝酸軟、多食易饑、口干多飲、顴紅潮熱、溲赤便秘、舌紅少苔脈細數等。DKD早期脾胃運化無源，致氣虛乏力，短氣懶言；消渴日久，真陰虧耗，見腰膝酸軟；陰虛內熱，胃熱偏盛，消谷善饑；灼傷肺津，津液不能上承于口，見口干多飲；陰液不足，虛火上炎而見顴紅潮熱；虛熱下傳大腸，燥化太過而見便秘；熱迫膀胱則見小便色黃頻數；火性炎上可見舌紅少苔；陰液匱乏，脈管不充而見脈細數。周悅欣等[29]通過對DKD早期患者的臨床觀察，結合其癥狀表現及證候特點深入分析發現，“氣陰兩虛兼內熱”是DKD早期的中醫基本病機。

3 中西醫結合對DKD早期蛋白尿的認識

DKD早期蛋白尿主要由于腎小球濾過屏障(glomerular filtration barrier，GFB)受損引起。GFB由腎小球內皮細胞、基底膜、足細胞及足突構成，可有效防止血漿蛋白漏出到原尿中[30]。吳以嶺等[31]認為，GFB結構和功能屬中醫學“腎絡”范疇，腎小球復雜的毛細血管網循環特點及其濾過功能與腎絡“氣血流緩，泌別清濁”的理論相似。中醫認為，DKD早期正氣虧虛，固攝無力，精微外溢；陰虛生熱，熱迫血行，精血難循；熱邪灼傷腎絡，腎體受損，腎不藏精，陰精外泄成尿濁。現代醫學證實，DKD早期腎臟存在有效循環血量減少并伴有腎小球高濾過、高灌注和高囊內壓的病理狀態，類似中醫“陰虛內熱”的狀態。DKD多種病理因素長期作用可損傷GFB而導致蛋白尿的發生，這也與中醫“熱傷腎絡，迫精外泄”病機相一致。研究發現，DKD早期基本病機為氣陰兩虛，脾腎虧虛為本，陰虛燥熱為標，在中醫“既病防變”宗旨的指導下，針對性地應用中醫益氣養陰清熱法可減輕DKD早期蛋白尿和腎臟損傷，并能有效延緩DKD患者病情進展。

4 益氣養陰清熱法治療DKD早期蛋白尿的臨床研究

石寶成等[32]比較常規治療與益氣養陰清熱中藥治療DKD早期患者發現，中藥治療組治療的有效率高于常規治療組，且中藥治療組患者生活質量明顯高于對照組。陳玲玲等[33]在嚴格控制血糖血壓的基礎上，應用具有益氣養陰清熱作用的糖腎康湯加味黃柏治療DKD早期患者，結果顯示，用糖腎康湯可以有效降低UACR及血肌酐(serum creatinine，Scr)水平，表明益氣養陰清熱法具有延緩腎功能減退的作用。王悅等[34]觀察88例DKD早期患者，對照組予以阿卡波糖或二甲雙胍降血糖等常規治療，治療組在常規治療的基礎上輔以益氣養陰湯，治療8周后發現，治療組24 h尿蛋白(urinary total protein，UTP)、Scr和尿素氮(blood urea nitrogen，BUN)水平下降均明顯優于對照組。韓業紅[35]在皮下注射胰島素治療的基礎上輔以益氣養陰清熱活血法治療DKD早期患者，中藥治療組24 h-UTP水平明顯低于對照組，且能夠改善血液流變學指標。周艷花[36]在控制血壓、血脂的基礎上，應用具有清熱活血、益氣養陰功效的糖腎1號方治療DKD早期患者發現，中西醫結合組尿白蛋白排泄率(urinary albumin excretion rate，UAER)、β2微球蛋白(β2-microglobulin，β2-MG)、空腹血糖(fasting blood glucose，FBG)水平顯著低于單純西醫治療組，并且能有效糾正患者的血液流變學紊亂。王翠柳等[37]在對DKD早期患者使用ACEI或ARB類降壓藥物嚴格控制血壓的基礎上，輔以清熱活血、益氣養陰的中藥治療，發現UACR、胱抑素C(cystatin C，CysC)水平顯著降低，且能更有效地控制DKD早期炎癥反應，防止腎臟的進一步損害。陳君等[38]觀察90例采用益氣養陰、清熱活血中藥治療的DKD早期患者發現，中藥聯合厄貝沙坦可降低UAER、Uβ2-MG水平，效果明顯優于西醫組。上述臨床研究顯示，中醫益氣養陰清熱法可以有效降低DKD早期患者UACR、24 h-UTP及Scr水平，改善血液流變學指標，降低血液黏稠度。

5 益氣養陰清熱法治療DKD早期動物模型的基礎研究

晏玲等[39]采用高脂飼料聯合腹腔注射鏈脲佐菌素(streptozocin，STZ)建立DKD 早期氣陰兩虛證大鼠模型，分別予以糖腎煎、貝那普利灌胃治療20周，研究發現，兩者均可有效降低大鼠CysC、β2-MG、24 h尿白蛋白(24 h-urinary albumin，24h-UAlb)水平，但貝那普利組可見局部腎小管間質輕度纖維化伴炎性細胞浸潤，而糖腎煎組腎小管、小管間質區結構基本正常。朱海慧等[40]利用單腎切除聯合STZ腹腔注射構建DKD大鼠模型，中藥組予以清熱益氣通絡方，對照組予以厄貝沙坦，灌胃治療12周發現，清熱益氣通絡方可以拮抗大鼠足細胞結蛋白Desmin的表達，防止足細胞損傷，保護腎小球濾過屏障，減少蛋白尿漏出。鄭量量等[41]研究發現，益氣養陰方可能通過抑制大鼠腎臟單核細胞趨化蛋白(monocyte chemotactic protein-1，MCP-1)表達，減少腎小球內皮細胞損傷和細胞外基質沉積，下調轉化生長因子(transforming growth factor-β，TGF-β)及白細胞介素(interleukin，IL)-1的表達，保護腎臟血管，減輕纖維化程度來降低UAER。周雪梅等[42]應用益氣養陰方治療DKD早期大鼠，研究發現，中藥組腎皮質信號轉導及轉錄激活因子(signal tonsduction and activaton of transcription，STAT)1的表達明顯低于對照組，可以有效降低DKD大鼠蛋白排泄率，這可能與JAK/STAT信號通路有關。

上述基礎研究顯示，中醫益氣養陰清熱法對DKD早期動物模型的蛋白尿和腎臟功能減退有明顯的干預作用。DKD早期尿蛋白的發生主要與腎小球濾過屏障損傷相關，益氣養陰清熱方劑可以降低血糖，改善糖脂毒性，減輕高血糖對腎臟血管的損害，減輕炎性細胞浸潤和免疫損傷；在腎臟病理損傷機制方面，益氣養陰清熱方劑可以拮抗足細胞Desmin表達，維持足細胞結構及功能，抑制MCP-1表達，防止內皮細胞損傷，保護腎小球濾過屏障；從分子機制來看，益氣養陰清熱方劑可以通過影響JAK/STAT通路，下調STAT1表達，改善腎臟損傷機制。

6 益氣養陰清熱中藥治療DKD早期尿蛋白的藥理研究

劉婧等[43]基于數據挖掘研究DKD早期的用藥規律發現，治療DKD早期的單味藥主要為黃芪、生地黃、茯苓、山茱萸、山藥等，以益氣養陰為主，清熱化濕、活血化瘀為輔。曲超等[44]通過數據挖掘和網絡藥理學分析DKD早期的高頻用藥發現，DKD早期主要表現為氣陰兩虛，治療使用頻次最高的中藥為黃芪、茯苓、山藥、澤瀉、山茱萸等。孟憲杰等[45]分析近年來黃蜀葵花治療DKD的研究文獻認為，黃蜀葵花可以通過減輕炎癥反應、抗氧化應激、保護腎小管上皮細胞等機制來降低尿蛋白，延緩腎損害。綜合以上研究，本課題組通過搜集治療DKD早期蛋白尿的具有益氣養陰或清熱功效的代表性中藥(如黃芪、山藥、地黃和黃蜀葵花)相關研究文獻，旨在以上述中藥為范例，通過現代藥理學研究方法來更好闡明此類中藥對DKD早期蛋白尿和腎臟損傷的臨床療效及其確切細胞分子機制。

6.1 黃芪黃芪味甘性微溫，歸脾、肺經，補氣升陽、利水消腫、生津養血，藥用部位為豆科植物蒙古黃芪的干燥根，主要活性成分為黃芪多糖[46]。鄧海鷗等[47]使用黃芪注射液治療老年DKD早期患者3周后發現，治療組24 h-UTP顯著減少，活化T淋巴細胞明顯下降，提示黃芪多糖可以有效改善DKD早期患者免疫功能。李志杰等[48]觀察到黃芪多糖可維持DKD早期大鼠足細胞裂孔膜特異性骨架蛋白nephrin和podocin的表達，從而降低24 h-UTP水平。劉星星等[49]在常規治療的DKD早期患者的基礎上加用黃芪注射液發現，患者UACR和UAER顯著降低，可能與抑制IL-6、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)表達有關。高文等[50]研究發現，黃芪能抑制STZ誘導DKD大鼠腎臟內質網應激信號分子PEPK、Eif 2α和JNK的磷酸化，阻斷該通絡的激活，從而實現腎臟保護作用。姚瓊等[51]基于網絡藥理學分析黃芪治療DKD的相關靶點及通路，結合后期動物實驗研究發現，黃芪能通過Akt1/mTOR信號通路調節自噬，促進nephrin表達，保護腎小球濾過屏障并減少尿蛋白排泄。肖順強等[52]采用STZ腹腔注射構建DKD大鼠模型，分別予以黃芪多糖、黃芪總皂苷灌胃治療，研究發現，治療組UACR明顯降低，可能通過抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS)系統而發揮作用。

6.2 山藥山藥味甘性平和，歸脾、肺、腎三經，補脾養胃、生津益肺、補腎澀精，藥用部位為薯蕷科植物薯蕷的干燥根莖，主要活性成分為山藥多糖。張文杰等[53]發現，山藥多糖可以有效降低DKD大鼠的UACR，改善大鼠的腎功能，并且呈量效依賴性關系。高子涵等[54]通過腹腔注射四氧嘧啶制造DKD小鼠模型，灌胃給予二甲雙胍、低劑量或高劑量山藥多糖治療3周后發現，山藥多糖可以降低DKD小鼠血糖、血脂和尿蛋白水平，促進胰島素分泌，抑制醛糖還原酶的活性，阻止多元醇通路激活，延緩DKD小鼠腎臟纖維化進展程度。

6.3 地黃地黃味甘性寒，歸心、肝、腎三經，清熱涼血、養陰生津，藥用部位為玄參科植物地黃的干燥塊根，主要活性成分為環烯醚萜苷類(梓醇)、地黃多糖、二苯乙烯苷類、氨基酸類[55]。相關研究發現，梓醇可以抑制腎內皮細胞釋放MCP-1、巨噬細胞集落刺激因子(macrophage colony-stimulating factor，M-CSF)、細胞間黏附分子-1(intercellular adhesion molecule-1，ICAM-1)等炎癥因子，調節巨噬細胞M1與M2的比例平衡，從而減輕DKD腎臟炎癥損傷，延緩病情進展[56]。康偉等[57]研究地黃多糖對STZ誘導DKD大鼠的藥理作用發現，其能明顯降低DKD大鼠腎臟轉化生長因子-β表達水平，激活過氧化物酶體增殖物激活受體-γ(peroxisome proliferator-activated receptor-γ，PPAR-γ)信號轉導通路，從而降低UTP水平。劉高虹等[58]發現，地黃葉總苷膠囊可降低DKD早期患者尿蛋白水平并改善血液高凝狀態。有研究顯示，地黃葉總苷聯合ARB藥物較單用ARB可明顯降低DKD早期患者UAER，改善血脂代謝異常[59]。

6.4 黃蜀葵花黃蜀葵花味甘性寒，歸腎、膀胱經，清利濕熱、消腫解毒，藥用部位為錦葵科植物黃蜀葵的干燥花冠，主要活性成分為黃酮類化合物[60]。李萌等[61]采用黃蜀葵花總黃酮(total flavone of abelmoschs manihot，TFA)聯合格列吡嗪治療DKD大鼠，研究發現，TFA治療組大鼠UACR明顯低于格列吡嗪組。Zhou等[62]應用TFA預處理STZ誘導的DKD大鼠，24周后UACR、U-TP均顯著降低，表明其可能通過減輕腎小球足細胞凋亡而改善腎臟功能。有研究通過黃蜀葵花提取物預處理單側腎切除術、高脂飲食及STZ腹腔注射誘導DKD小鼠，研究發現，治療組小鼠UACR、血清BUN和Scr水平顯著降低，腎臟病理染色顯示腎小球損傷和足細胞脫落較對照組明顯減輕[63]。葛靜等[64]應用黃葵膠囊治療單側腎切除術聯合STZ誘導的DKD大鼠12周后發現，其可改善DKD大鼠UAER和UACR的作用并呈劑量依賴性關系，同時可改善脂質代謝紊亂和炎癥損傷，表明其可能通過激活PPAR-γ從而減輕腎臟內質網應激。趙越等[65]研究發現，在西醫常規治療基礎上加用黃蜀葵花制劑治療6個月后，UACR顯著下降。有研究顯示，黃蜀葵花聯合ACEI/ARB類藥物治療DKD可以有效降低UAER，保護腎臟功能[66]。

7 結語

DKD早期不斷升高的蛋白尿水平可導致腎功能逐漸下降，并迅速進展至DKD后期的腎功能衰竭。蛋白尿不僅是DKD早期患者的主要干預靶點，也是目前臨床治療的難點。研究認為，DKD早期基本病機為氣陰兩虛兼內熱，DKD早期濕熱蘊絡的階段若不能得到有效干預，則很快進展至中后期的濕瘀阻絡或瘀毒損絡階段[67-68]。在中醫“未病先防、既病防變、已病防傳”的理論指導下，在西醫規范化治療的基礎上應用中醫益氣養陰清熱法，可降低DKD患者早期的蛋白尿水平和腎臟損傷程度，并可改善患者臨床癥狀，提高生活質量，對防治DKD病情的持續進展有重要臨床意義。