中醫(yī)藥治療早發(fā)性卵巢功能不全研究述評*

胡思思，朱鴻秋

成都中醫(yī)藥大學，四川 成都 610075

早發(fā)性卵巢功能不全(premature ovarian insufficiency，POI)以月經(jīng)周期紊亂、月經(jīng)量少、不孕、潮熱盜汗等為主要臨床表現(xiàn)[1-2]，中醫(yī)并無早發(fā)性卵巢功能不全這一病名，《傅青主女科·調(diào)經(jīng)》中的“年未老經(jīng)水斷”的表述與其最為相近[3-4]。“年四十”為“早衰”年齡的首次論述，最早見于《素問·陰陽應象大論》中：“能知七損八益，則二者可調(diào)，不知用此，則早衰之節(jié)也。年四十而陰氣自半也，起居衰矣”。

POI的概念由“原發(fā)性卵巢功能不全”“卵巢早衰(premature ovarian failure，POF)”發(fā)展而來，2016年歐洲人類生殖與胚胎學會正式提出，目前POI仍缺乏準確診斷標準[5]。2017年早發(fā)性卵巢功能不全的臨床診療中國專家共識采用歐洲人類生殖與胚胎學會的標準認為，小于40歲女性月經(jīng)稀發(fā)或停經(jīng)≥4個月，并且測得2次血清基礎促卵泡素(follide stimulating hormone，F(xiàn)SH)>25 U·L-1(間隔4周)即可診斷為POI，并首次提出早發(fā)性卵巢功能不全的亞臨床期的概念，對POI的預防也具有一定的意義[2]。

POI國內(nèi)的患病率約為1%～3%，但目前仍缺乏多中心大樣本的流行病學調(diào)查[6]。根據(jù)卵巢功能衰退過程及FSH水平，POI臨床分為以下4期：正常期；隱匿期，只有生育力降低；生化異常期，血清基礎FSH開始升高(10～25 IU·L-1)；臨床異常期，POI表現(xiàn)為閉經(jīng)或月經(jīng)稀發(fā)，血清基礎FSH>25 IU·L-1。

胡彩[7]分析63例POI患者病因及臨床特點，認為原發(fā)性閉經(jīng)者多與遺傳因素有關；繼發(fā)性閉經(jīng)及月經(jīng)稀發(fā)者多由不良環(huán)境及生活習慣因素引起。也有調(diào)查研究指出[8]，初潮年齡、人工流產(chǎn)次數(shù)、母親絕經(jīng)情況是原發(fā)性卵巢功能不全發(fā)生的危險因素，而與孕產(chǎn)次、生活作息、睡眠質(zhì)量、飲食規(guī)律等無明顯關系。有學者建議非醫(yī)源性原發(fā)性卵巢功能不全的女性進行性染色體分析、常染色體(如21OH-Ab、腎上腺皮質(zhì)抗體、生殖內(nèi)分泌、DNA損傷修復、卵泡發(fā)生與分裂等相關基因)篩查[2]，無需常規(guī)篩查糖尿病與感染因素[5]。

西醫(yī)主要通過激素替代療法[1]、輔助生殖技術[9]、免疫治療、干細胞療法、抗氧化劑治療等[6，10]來助孕調(diào)經(jīng)，改善內(nèi)分泌激素水平，提高生活質(zhì)量。雌孕激素的不良反應是影響女性選擇此法的主要原因，雄激素治療僅得到有限的數(shù)據(jù)支持，而且對健康的長期影響尚不清楚，目前，干細胞治療價格高昂，尚不能普及。中國專家共識中提出了非激素治療方法，包括療效顯著的中醫(yī)藥療法及療效未確定的植物類藥物、植物類非甾體雌激素類藥物[2]。本文對近年來文獻報道的POI中醫(yī)認識及治療進行回顧總結，以期為中醫(yī)藥診療本病提供更多依據(jù)。

1 病因病機

早發(fā)性卵巢功能不全并非單一臟腑虛衰所致，其病因病機復雜，病程日久，虛實夾雜[11-12]，與五臟六腑功能失衡，沖任、胞宮氣血失常，水液代謝失調(diào)等密切相關。現(xiàn)代醫(yī)家對此病的認識主要有以下幾個方面。

1.1 女子以血為本女性特有之胎孕經(jīng)產(chǎn)乳均以血為本，POI發(fā)病與女性月經(jīng)生理密切相關，各臟腑功能平衡與否為有無“余血”下注沖脈之前提[13]。血主于心，藏于肝，統(tǒng)于脾，布于肺，根于腎，但水谷精微為其最基本物質(zhì)，故補血重在固護太陰陽明氣血[14-15]、補益陽明津氣[16]，正如《女科經(jīng)綸》中言：“故雖心主血肝藏血，亦皆統(tǒng)攝于脾，補脾和胃，血自生矣。”[17]

1.2 五臟生化理論多數(shù)醫(yī)家從此理論入手，主要觀點為腎虛為主，兼肝郁脾虛[18-22]。腎藏先天之精，促進人體生殖生長發(fā)育，為女性之經(jīng)血、帶下、乳汁的物質(zhì)基礎，腎主一身之陰陽，陰虛則失于濡養(yǎng)，精珠不長，陽虛則失于溫煦，精珠不排；肝藏血，血養(yǎng)肝，則疏泄正常，肝主疏泄，調(diào)暢氣機與情志，血方能歸于肝，故肝血虛成瘀[23]，肝氣結易瘀[24-25]，瘀久化熱，可灼耗腎陰，煎熬肝血[26]，加之女子易愁思，多幽怨，此情之使然，不容忽視；脾氣不健不升，后天氣血生化乏源，則精珠不長[27]。彭衛(wèi)東教授認為，本病基本病機是心、肝、脾三臟郁閉致“天癸泌至失常”[28]；陳慧儂教授認為，此病病機為三焦陰傷、髓海失制、天癸早竭、沖任虛衰[29]。

1.3 生殖軸學說

1.3.1 腎-天癸-沖任-胞宮生殖軸學說此學說主要觀點為腎中陰陽失衡，關鍵在天癸不足[30]。腎-天癸-沖任-胞宮生殖軸是羅元愷教授提出的中醫(yī)學術界首見的中醫(yī)女性生殖軸理論，他認為此生殖軸與現(xiàn)代醫(yī)學的下丘腦-垂體-卵巢軸殊途同歸，而天癸則有類生殖內(nèi)分泌激素作用[31]，此學說奠定了婦科疾病首重補腎的時代基調(diào)[32-34]。

1.3.2 心-腎-子宮軸學說此學說認為POI主要病機以虛實夾雜，腎虛為本，心陰不足為關鍵[35]，可能與晝夜關系紊亂密切相關[36]。《怡堂散記》中言：“五臟六腑之精，腎實藏而司其輸泄，輸泄以時，則五臟六腑之精相續(xù)不絕，所以成其坎而位乎北，上交于心，滿而后溢，生生之道。”《黃帝內(nèi)經(jīng)》中言，“心為五臟六腑之大主”“諸血者，皆屬于心。”“胞脈者屬心而絡于胞中。”夏桂成、尤昭玲教授等認為，POI是由于心-腎-子宮軸紊亂引起的，腎陰虧虛，不能上濟心陽，心火獨亢，陰血耗竭，月經(jīng)不能按時來潮[37-39]，治心可從補腎寧心、健脾調(diào)心、疏肝養(yǎng)心等方面著手[40-41]。

1.3.3 腦-天癸-沖任-月經(jīng)生殖軸理論李瑪建提出“腦-天癸-沖任-月經(jīng)”生殖軸理論，認為女性生殖衰老過程不同階段分別涉及不同臟腑：①腎陰虛為先；②腎氣陰兩虛；③腎虛肝郁；④脾腎兩虛；⑤心腎兩虛；⑥肺腎兩虛。其中以腎陰虛為主型，同時應該顧護肝胃，故自創(chuàng)女禛湯，兼顧肝腎，胃腎同滋[42]。

2 中醫(yī)內(nèi)治法

中醫(yī)內(nèi)治法治療POI思路開闊，臨床醫(yī)家擅長運用經(jīng)典方劑，并靈活加減化裁，形成了特色的驗方、自擬方、膏方[43-44]。現(xiàn)代醫(yī)學研究證明，以補腎填精為代表的中藥可通過干預生殖內(nèi)分泌激素水平、卵巢組織形態(tài)學結構、免疫功能、相關信號轉導通路表達、卵巢細胞凋亡以及卵巢局部調(diào)節(jié)因子等環(huán)節(jié)干預早發(fā)性卵巢功能不全[45-46]。在某項研究中，熟地黃、菟絲子和當歸是使用頻次最高的前3味藥物[47]。有研究表明，評估中藥治療POI的常用指標為臨床綜合療效、中醫(yī)證候積分、內(nèi)分泌激素水平、竇卵泡數(shù)量、不良反應事件發(fā)生率等。雖然各研究差異異質(zhì)性大，尚不能確定改善內(nèi)分泌水平的優(yōu)勢，但總的來說，中醫(yī)藥治療POI能明顯改善臨床癥狀，且安全可靠[48-50]。

2.1 辨證論治POI 患者的中醫(yī)證型分布主要有：氣血虧虛證、肝腎陰虛證、脾陽虧虛證、腎虛肝郁血瘀證、腎陰陽兩虛證等，其中以肝腎陰虛型最常見[51-52]。在辨證基礎上，常需隨證加減，氣血虛弱者加黨參、黃芪、當歸；浮腫者加茯苓、澤瀉；眠差者加酸棗仁、益智仁、首烏藤；納差者加山楂、建曲、砂仁等。

2.1.1 腎虛型腎虛型POI患者可分為腎陰虛、腎陽虛、腎陰陽兩虛，或者無明顯陰陽偏盛傾向。常用治則治法為補腎填精、滋陰清熱、溫補腎陽等，常用方劑為滋腎育胎丸、滋癸益經(jīng)湯[53]、鎮(zhèn)肝熄風湯[54]、左歸丸[55]、益腎安坤湯[56]、二仙養(yǎng)坤方[57]、毓麟珠等[58]。陳俊梅等[59]選用七子補腎育卵方治療50例POI患者，與激素補充治療相比，治療有效率，中醫(yī)證候評分，F(xiàn)SH、雌二雄(estradiol，E2)、抗米勒管激素(anti-Mullerian hormone，AMH)水平均升高；張慧等[60]研究表明，益腎養(yǎng)卵方可調(diào)控PI3K/AKT信號通路，調(diào)節(jié)Bcl-2/Bax等相關細胞凋亡因子，從而提高卵巢儲備功能。陳衎等[61-62]對左歸飲、壽胎丸進行網(wǎng)絡藥理學研究發(fā)現(xiàn)，其主要通過多基因靶點、多信號通路來提高機體抗氧化能力，激發(fā)與卵巢發(fā)育有關的相關蛋白表達，發(fā)揮類雌激素樣作用來治療早發(fā)性卵巢功能不全。

2.1.2 心腎不交型治療此型POI，清心滋腎湯、養(yǎng)陰清心湯是心腎同治、清滋同用的常用方[35，63-64]；張晉峰教授在治療中平衡陰陽，重在補益精血，兼以疏肝寧心，以五子衍宗丸合四物湯、二仙湯為主方[65]；陳霞教授注重交通心腎，顧護脾胃，常選用益坤飲或滋腎清心湯[66]；陳文俊等[67]以黃連阿膠湯為基礎方來清心火，滋腎陰。

2.1.3 脾腎陽虛型治療常用二仙湯[68]、護陽養(yǎng)坤方[69]來健脾溫腎。有實驗研究表明，護陽養(yǎng)坤方可調(diào)節(jié)大鼠性激素水平，改善卵巢組織結構，增加發(fā)育卵泡數(shù)，減少閉鎖卵泡數(shù)[70]。也有學者根據(jù)病情發(fā)展的不同階段而有所側重，25≤FSH<40 IU·L-1者，治療重在補腎健脾；FSH≥40 IU·L-1者，治療重在大補氣血精[53]。

2.1.4 腎虛血瘀型因POI其本在腎，久病必瘀[71]，此型臨床上多見，常選用熟地黃、菟絲子、山萸肉、川芎、桃仁、紅花等[72-73]，補腎活血中藥可以通過調(diào)節(jié)“下丘腦-垂體-卵巢-子宮軸”來全面調(diào)整機體狀態(tài)，促進陰平陽秘[74]。常用方劑為四二五合方(四物五子二仙湯)[75]、益腎養(yǎng)卵湯[76]等。有研究指出，補腎活血類中藥治療POI在有效率、月經(jīng)周期及低雌激素癥狀改善等方面優(yōu)勢明顯，且安全性更高，但對FSH及促黃體素(lutropin，LH)的降低作用不明顯，與單純西藥組相比差異無統(tǒng)計學意義[50]。

2.1.5 腎虛肝郁型此型患者常需補腎疏肝，解郁通經(jīng)，常用方劑有益經(jīng)湯[77]、滋腎解郁湯[78]、益腎疏肝湯[79]、歸腎益經(jīng)湯[80]等。趙銳等[81]認為，當歸芍藥散具有肝脾兩調(diào)、血水同治的特點，臨床上以此方治療60例腎虛肝郁型POI患者，提示當歸芍藥散除改善臨床癥狀及性激素水平外，還可通過改善血液微環(huán)境，調(diào)節(jié)CD4+等免疫因子水平，提高免疫功能。

2.2 周期療法傳統(tǒng)月經(jīng)周期可分為：經(jīng)后期、經(jīng)間期、經(jīng)前期、行經(jīng)期，根據(jù)胞宮之氣血陰陽變化，尤重經(jīng)后期滋養(yǎng)，經(jīng)前期溫煦[82]，在治療上常遵以下原則：經(jīng)后期，補腎填精養(yǎng)血，常用炙黃芪、熟地黃、枸杞來溫補其“陽明脈衰”“三陽脈衰”[83]，可選歸芍或二至地黃湯加減[66，84]；經(jīng)間期：重陰轉陽，卵泡發(fā)育成熟，故加活血通絡藥；經(jīng)前期，陰精已盛，陽氣漸長，氣血充盛，胞宮滿而待瀉，可與補骨脂、肉蓯蓉以溫腎壯陽；月經(jīng)期，血室正開，以通為用，可加入艾葉、益母草、五靈脂、丹參、赤芍等因勢利導[85-86]。在分期論治的基礎上，也需不忘補腎疏肝、健脾養(yǎng)心、理氣活血[87-89]，調(diào)和陰陽[90]；尤昭玲教授善用花藥，注重補腎健脾養(yǎng)心，擅于調(diào)泡助孕，自擬調(diào)經(jīng)方、助卵方、安胎方，配合暖巢煲、著床煲進行四期序貫療法，極大提高了女性受孕率[39]。陳體輝等[91]將POI整個療程分兩期論治(1～2個月為1個療程)，而非按月經(jīng)周期分期，前2～3周選用補腎養(yǎng)肝湯，后2～3周采用溫腎通經(jīng)方進行序貫治療，旨在使經(jīng)血化生有源，通下有力。

2.3 中成藥治療烏鱉口服液[92]常用于治療肝腎虧虛型POI，其對低雌激素癥狀的改善及FSH、LH水平的降低，E2、P水平升高，竇卵泡個數(shù)的增加有積極作用。坤泰膠囊多與激素聯(lián)合使用，在提高有效率，改善癥狀及性激素水平，增加竇卵泡數(shù)、卵巢體積等方面，效果優(yōu)于單純坤泰膠囊組或單純西藥組，且可有效改善患者臨床癥狀及性激素水平[93-94]。任青玲等[95]選用河車大造膠囊治療35例卵巢早衰閉經(jīng)患者，通過自身前后對照，有效率為71.43%，雌激素水平有所上升。孕康口服液目前多用于治療先兆流產(chǎn)、復發(fā)性流產(chǎn)，有研究表明，其主要是通過調(diào)節(jié)相關蛋白Bcl-2和Bax的表達來減少卵巢顆粒細胞凋亡，調(diào)節(jié)內(nèi)分泌激素水平，增加竇卵泡數(shù)目，達到改善卵巢功能的目的，但目前還缺乏孕康口服液治療POI的相關文獻[96]。

2.4 中西結合治療中藥聯(lián)合克齡蒙補充治療腎虛肝郁型POI，在提高臨床有效率，改善促卵泡激素、雌二醇、證候評分、竇卵泡個數(shù)、子宮內(nèi)膜厚度、卵巢直徑及卵巢動脈收縮期血流峰值流速方面，效果優(yōu)于單純激素補充治療組[97-99]；中藥聯(lián)合芬嗎通治療肝郁腎虛型、腎虛血瘀型、腎陰陽兩虛型早發(fā)性卵巢功能不全，在改善中醫(yī)證候積分，降低血清FSH水平方面效果較好[78，100]，在提高AMH、血清E2水平，降低LH水平，增加竇卵泡計數(shù)(antral follicle count，AFC)方面效果有爭議[101-107]；補腎活血中藥聯(lián)合戊酸雌二醇片、黃體酮治療腎虛血瘀證POI患者，可改善臨床癥狀，可下調(diào)患者的 FSH 水平，上調(diào) AMH 水平，提高E2水平[72，108]。有研究指出，中藥聯(lián)合激素治療在子宮體積、腰椎骨密度、股骨頸股骨密度、25-羥維生素D3、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、CD8+等方面與單純激素補充治療組無明顯差異[109]。

3 中醫(yī)外治法

3.1 針灸療法POI的針灸治療取穴原則主要依據(jù)病變臟腑及經(jīng)絡學說，與腎、肝、脾三臟密切相關，取穴以任督二脈、足三陰經(jīng)穴為主，多用毫針針刺或電針針刺，一般留針30 min，療程以每周3次多見，干預周期以≥3個月常見，常用觀察指標為激素水平變化、臨床癥狀改善、竇卵泡數(shù)目、妊娠率、不良反應事件等[110-112]，少有將是否妊娠及妊娠結局作為評價指標，房繄恭教授等建立了接受針灸治療POI患者的妊娠結局列線圖臨床預測模型，預測妊娠的能力為0.799[113]。董文博等[114]從“亢害承制”理論入手，大補腎之精水，承而制之，選取關元、腎俞、三陰交等穴位補腎固本，疏肝健脾寧心以平其亢，選取心術、脾俞、肝俞、太沖、神門等穴位進行治療。

多項研究表明，針灸對于改善早發(fā)性卵巢功能不全等有一定療效，且效果優(yōu)于西藥治療，但在改善AMH、LH及AFC水平方面效果不確定[115-117]。POI主要與腎、肝、心三臟功能失調(diào)，沖任阻滯相關，采用“調(diào)經(jīng)促孕十三針”治療卵巢早衰：太溪、三陰交補肝腎；關元、大赫、足三里、三陰交調(diào)沖任；百會、本神、神庭、太沖安神志；中脘、天樞、足三里三穴斡旋中焦；卵巢、次髎特異性作用于卵巢。對此13個穴位均采用平補平瀉手法，可改善卵巢供血，調(diào)節(jié)激素水平，減輕圍絕經(jīng)期癥狀，尤以改善焦慮、緊張、抑郁等不良情緒為主[118-120]。“調(diào)任通督針刺法”治療腎虛型早發(fā)性卵巢功能不全效果較好，在改善患者的臨床癥狀、停經(jīng)復發(fā)及降低血清FSH、LH水平方面效果優(yōu)于芬嗎通治療，且不良反應少[121]。

針刺也可根據(jù)陰陽消長理論，隨月經(jīng)周期不同選取穴位。經(jīng)后期：百會、神庭、本神、中脘、氣海、關元、肓俞、大赫、太溪、足三里、三陰交；排卵期：百會、氣海、關元、子宮、陰廉、地機、三陰交；經(jīng)前期：百會、印堂、肝俞、脾俞、腎俞、次髎、天樞、歸來、曲池、血海、陽陵泉、太沖；行經(jīng)期：關元、子宮、地機、三陰交[122]。王寅教授在取穴上運用天、地、人三才取穴法，同時也順應婦科疾病周期變化，經(jīng)后期常用穴為關元、氣海、太溪、腎俞、三陰交、血海、足三里等，針用補法；經(jīng)間期取穴關元、三陰交、太沖、合谷、足三里，針用瀉法；經(jīng)前期取穴腎俞、脾俞、肝俞、足三里、百會、關元，針用平補平瀉法[123]。穴位埋線和激素補充療法對POI患者的短期療效差異無統(tǒng)計學意義，但長遠來說，穴位埋線在改善患者潮熱盜汗、經(jīng)色，提高雌二醇水平等方面較激素補充療法優(yōu)勢更突出[124]。

3.2 聯(lián)合療法聯(lián)合療法形式多樣，包括針藥結合[125-126]、灸法聯(lián)合西藥[127]、中藥聯(lián)合穴位埋線[128]、針刺聯(lián)合西藥[129]、穴位埋線聯(lián)合激素治療[130]等。蔡莉菁[131]研究表明，針刺合并埋線法可能會比針刺法、埋線法起效更早，效力更持久。有研究指出，中藥聯(lián)合針灸治療在提高治療有效率、改善FSH水平方面，效果優(yōu)于單純激素補充療法[132]。針藥結合有利于腎虛血瘀型POI患者的癥狀改善，降低FSH水平[133]，AMH、LH、E2水平與對照組比較差異無統(tǒng)計學意義[134]。但于腎虛肝郁型患者而言，補腎疏肝湯[135]聯(lián)合針刺與單純中藥治療相比，二者在性激素水平、AMH 水平及子宮內(nèi)膜厚度方面都明顯改善。針刺配合隔藥灸[136]與溫針灸相比，二者在改善 FSH、LH、E2水平方面療效相當。

4 結語

卵巢功能減退逐漸呈現(xiàn)年輕化趨勢，目前，高齡女性生育力減退成為婦科生殖領域的一大挑戰(zhàn)，而早發(fā)性卵巢功能不全是生育力下降的主要表現(xiàn)，故早期發(fā)現(xiàn)、治療及預防卵巢功能減退對女性生活、生存質(zhì)量有重大意義。西醫(yī)主要治療手段為激素替代療法、免疫抑制治療、輔助生殖技術、干細胞療法等，鑒于激素替代療法的不良反應及其他療法的不確定性、價格高昂等因素，中醫(yī)藥療法成為一種重要選擇。目前，中醫(yī)藥防治早發(fā)性卵巢功能不全的臨床試驗多種多樣，但由于人體存在差異性及復雜性，故治療的臨床效果尚不統(tǒng)一，缺少進一步的多中心大樣本、思路嚴謹?shù)呐R床試驗或中醫(yī)臨床指南。今后，應長期進行數(shù)據(jù)收集，加強病例注冊登記，規(guī)范中醫(yī)藥防治早發(fā)性卵巢功能不全的臨床診療思路。