早期食管癌及癌前病變內鏡黏膜下剝離術后復發的相關危險因素分析

王彥斐 張夢夢 曹燕飛 何若瑜

食管癌是臨床常見的消化系統惡性腫瘤，我國是食管癌的高風險地區。2020 年全球癌癥統計報告［1］顯示，我國食管癌新發病例數居第6 位，死亡人數常年位居第4 位。經積極抗腫瘤治療的中晚期食管癌的5年生存率低于30%，而早期食管癌的5 年生存率高于90%［2］。因此，早期食管癌的篩查、早診早治是防控中晚期食管癌最有效的途徑。內鏡黏膜下剝離術（endoscopic submucosal dissection，ESD）是目前治療食管早癌及癌前病變的首選方法。在臨床治療過程中發現，部分食管早癌及癌前病變患者存在ESD 術后局部再發，需要反復切除的情況，增加了患者的痛苦及醫療費用。本研究探討食管早期癌及癌前病變ESD 術后復發的相關危險因素，以期為臨床防治提供相關依據，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性分析2017 年11 月至2021 年6月浙江中醫藥大學附屬第三醫院消化內科收治的79 例食管ESD 術后的患者。（1）納入標準：①ESD 術后病理明確病變深度不超過黏膜下層；②黏膜切除范圍為1/2 至食管環周；③ESD 術后無追加手術或化放療；④隨訪時間＞6 個月；⑤有小學及以上文化水平，知情同意并簽署知情同意書。（2）排除標準：①ESD 術后病理提示切緣有殘留的腫瘤細胞；②有淋巴轉移或遠處轉移；③合并其他惡性腫瘤；④合并腦出血或心肝腎等重要臟器功能不全；⑤凝血功能障礙或正在使用抗凝、抗血小板藥物；⑥術前或術后接受抗腫瘤治療，包括放化療、免疫治療等；⑦臨床資料不完整。本研究經醫院醫學倫理委員會批準，所有患者簽署知情同意書。

1.2 方法 食管ESD 手術方法：術前患者禁食禁水8 h 以上，全身麻醉后氣管插管，胃鏡前置透明帽后進鏡，白光下觀察食管黏膜后切換為放大內鏡結合窄帶成像技術（ME+NBI）下觀察食管黏膜血管，病變黏膜可見B 型血管，予盧戈式碘液染色后可見淡染區或不染區。確定病變范圍后，黏膜下注射0.9%氯化鈉注射液200 mL+腎上腺素注射液1 mg+亞甲藍注射液0.2 mL 的混合液，抬起征為陽性后，用一次性黏膜切開刀（Dual刀）切開病變黏膜周緣，用Dual 刀逐步分離黏膜下層，整塊切下病變黏膜后將標本取出。再入鏡觀察是否有出血，若有出血予電凝止血。觀察肌層有無缺損或穿孔，若有缺損予鈦夾夾閉損傷肌膜。吸盡胃內氣液后退鏡。將標本固定在標本板上后測量大小，標記口側及肛側，予福爾馬林液浸泡后送檢病理。隨訪方法：患者術后定期復查胃鏡，觀察是否有復發。

1.3 觀察指標 收集患者的各項臨床資料，包括性別、年齡、吸煙史、飲酒史、病變位置、切除長徑、切除面積、浸潤深度，病灶數目、病理類型及復發時間。

1.4 統計學方法 采用SPSS 25.0 統計軟件。計量資料符合正態分布以（±s）表示，采用t檢驗；不符合正態分布以［M（P25，P75）］表示，組間比較采用秩和檢驗。計數資料以［n（%）］表示，采用卡方檢驗；多因素使用Logistic 回歸分析。以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 早期食管癌及癌前病變ESD 術后復發情況 79 例患者中有12 例出現了術后復發，總復發率為15.19%，其中1 例的復發時間＜6 個月，其余11 例的復發時間均＞6 個月，中位數為13 個月。最短復發時間為5 個月，最長為29 個月。

2.2 早期食管癌及癌前病變ESD 術后復發的單因素分析 單因素分析顯示：術后復發組中多發病灶的占比顯著高于未復發組，差異具有統計學意義（P＜0.05）。患者的性別、年齡、吸煙史、飲酒史、病變部位、切除長徑、切除面積、病理類型，浸潤深度與術后是否復發無關，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1 早期食管癌及癌前病變ESD術后復發的單因素分析

2.3 早期食管癌及癌前病變ESD 術后復發的多因素分析 將術后是否復發作為因變量，浸潤深度、病變部位及多發病灶作為自變量納入到Logistic 回歸分析，結果發現：多發病灶將增加早期食管癌及癌前病變ESD 術后復發的風險，差異具有統計學意義（P＜0.05）。見表2、表3。

表2 變量賦值表

表3 早期食管癌及癌前病變ESD術后復發的多因素分析

3 討論

目前早期食管癌及癌前病變的主要治療方案包括內鏡黏膜切除術（endoscopic mucosal resection，EMR）和多環套扎黏膜切除術（multiband mucosectomy，MBM）及ESD。ESD 術主要適用于范圍＞2 cm，且局限于黏膜及黏膜下層的病變。相較于外科根治手術，ESD 具有創傷小、術后恢復快、不改變解剖結構，且治療效果相似等優點［3］，因此在臨床上廣泛開展。有研究［4］顯示，ESD 對淺表食管癌的根治性切除率及術后局部復發率均顯著優于EMR。MBM 可對食管淺表病灶進行分片式切除，被認為是ESD 的一種備選方案，適用于尚不能開展ESD 技術的機構［5］。然而，一項臨床研究［6］證實，分片切除是食管癌內鏡下治療后復發的一個危險因素。因此，對于范圍較大的病灶，ESD 具有可以完整切除，從而減少腫瘤細胞殘留，減少復發的優勢［7］。目前食管ESD 術可分為標準ESD 術及隧道式ESD 術，對于治療大面積的淺表食管癌及癌前病變，隧道式ESD 術被證實手術時間比傳統ESD 術更短，但兩者的術后并發癥發生率無明顯差異［8］。食管早癌及癌前病變內鏡下治療后的主要并發癥有出血、穿孔、狹窄及復發。隨著內鏡下治療的發展，出血及穿孔的發生率逐漸下降。本研究發現，食管早癌及癌前病變ESD 術后狹窄與復發的發生率相近。而反復的內鏡下切除大大降低了患者的生活質量，也增加了醫療經濟負擔。因此，及時了解食管早癌及癌前病變ESD 術后復發的危險因素，從而治療采取相關臨床措施具有重要意義。

本研究中，納入的79 例患者中ESD 術后復發率為15.19%，復發的12 例患者的復發時間不等，但大部分（91.67%）都在半年以上，且有3 例患者出現≥3 次復發。我國不同文獻對于ESD 術后復發率的報道差別較大，范圍波動在0.55%～15.38%［9］。這可能與目前研究多為單中心研究，復發樣本量不夠大以及不同術者進行ESD 手術的方法差異相關。根據不同的研究［10］顯示，形成食管ESD 術后復發的原因可能是病灶浸潤至黏膜下層、病灶位于胸上段及非治愈性切除。亦有多項臨床試驗［11-12］指出，病灶長徑＞3 cm、多個盧戈液不染區、分片切除病灶及紅細胞體積＞106 fl 是早期食管鱗癌及癌前病變內鏡下治療后，局部復發或發生異時性食管癌的危險因素，并且認為盧戈液染色模式可提供食管鱗癌ESD 術后異時復發的風險分層。本實驗中復發組與未復發組患者的紅細胞體積無明顯統計學差異（P＞0.05），且其他相關支持文獻較少，故該數據未在上述列表中體現。本研究中術后病理顯示，所有切除標本的切緣均為陰性、脈管均無侵犯，且術中均為整塊切除。經單因素分析，切除長徑、切除面積，病變部位及浸潤深度差異無統計學意義（P＞0.05），提示上述因素與食管早癌及癌前病變ESD 術后復發無關。但這可能與本研究總樣本量不夠大，復發病例相對較少相關。因此，后期仍需進一步擴大樣本量，并進行多中心臨床研究。本實驗經單因素及多因素分析，發現多發病灶是ESD 術后復發的獨立危險因素，差異具有統計學意義（P＜0.05），這與上述文獻中提到的多個盧戈液不染區是相關危險因素的研究結果一致。

綜上所述，多發病灶可能是早期食管癌及癌前病變ESD 術后復發的獨立危險因素。