小金膠囊聯(lián)合左甲狀腺素鈉片治療甲狀腺結(jié)節(jié)療效與安全性評(píng)價(jià)*

方舟，熊國(guó)慧，譚子龍，張竣瑋，方朝暉

1 安徽中醫(yī)藥大學(xué) 安徽合肥 230038

2 安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院 安徽合肥 230031

內(nèi)分泌常見疾病之一甲狀腺結(jié)節(jié)，是患者一部分甲狀腺細(xì)胞異常生長(zhǎng)引發(fā)的散在性疾病[1]，出現(xiàn)一個(gè)或多個(gè)組織結(jié)構(gòu)異常的團(tuán)塊，患病率為10% ~ 40%，且女性患病率比男性高，男女比例為1：4，且隨年齡增長(zhǎng)，患病率會(huì)增加[2-3]。甲狀腺結(jié)節(jié)的患者多無明顯癥狀，多采用超聲技術(shù)和超聲下行穿刺術(shù)，明確診斷和結(jié)節(jié)的性質(zhì)[4]，以便采取下一步的治療方案?，F(xiàn)西醫(yī)多采取的治療措施是甲狀腺素抑制、放射碘治療、手術(shù)治療等[5]，存在效果欠佳以及不良反應(yīng)的情況。在中醫(yī)學(xué)中，甲狀腺結(jié)節(jié)屬于“癭病”的范疇，病因病機(jī)是惱怒憂思，肝失條達(dá)，氣機(jī)不暢，津液代謝失常，導(dǎo)致水停成痰，凝結(jié)于頸部。日久影響血行，血停成瘀，痰瘀互結(jié)于頸部。病理因素關(guān)鍵是氣滯、痰濕、瘀血，所以治法當(dāng)以調(diào)暢肝氣，化痰散結(jié)，活血化瘀為主。小金膠囊主要藥物組成有麝香、木鱉子、乳香、當(dāng)歸、制草烏、五靈脂、楓香脂、地龍、香墨等，功效是：散結(jié)消腫、化瘀止痛。現(xiàn)臨床用于甲狀腺結(jié)節(jié)治療。對(duì)于療效結(jié)果不一。本文搜集小金膠囊配合左甲狀腺素鈉治療甲狀腺結(jié)節(jié)的RCT進(jìn)行Meta分析，目的為評(píng)價(jià)其對(duì)甲狀腺結(jié)節(jié)診治療效以及為臨床安全、有效施藥給予參考。

資料與方法

1 文獻(xiàn)選擇標(biāo)準(zhǔn)

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 資料的研究對(duì)象必須符合甲狀腺結(jié)節(jié)診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；試驗(yàn)設(shè)計(jì)為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT），無論是不是采取盲法。臨床治療措施為對(duì)照組采用左甲狀腺素鈉治療，治療組用小金膠囊聯(lián)合左甲狀腺素鈉；均為口服給藥；療程3～6個(gè)月。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 研究對(duì)象無明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)；動(dòng)物試驗(yàn)研究；綜述類研究；文獻(xiàn)未提及隨機(jī)，試驗(yàn)不是RCT；無對(duì)照組研究；文獻(xiàn)數(shù)據(jù)不完整，未用有效率作為判定臨床療效指標(biāo)；個(gè)案報(bào)道；重復(fù)的文獻(xiàn)。

2 文獻(xiàn)檢索策略和資料提取

計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、維普（VIP）、萬方、Pubmed，中文關(guān)鍵詞：“小金膠囊”“甲狀腺結(jié)節(jié)”，英文關(guān)鍵詞： “xiao jin capsule”“thyroid nodule”為初次檢索。以“結(jié)節(jié)性甲狀腺腫”為主題詞在初次檢索的結(jié)果里二次檢索。日期范圍均為建庫(kù)至2020年9月30日。由兩名研究者按照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)分開并獨(dú)立完成篩選文獻(xiàn)，若有不一致，可咨詢第三方。按照設(shè)計(jì)的表格對(duì)納入研究收集數(shù)據(jù)，內(nèi)容包括：納入文獻(xiàn)及其作者、發(fā)表時(shí)間；研究對(duì)象的男女比例、年齡；試驗(yàn)組與對(duì)照組的病例數(shù)；試驗(yàn)組與對(duì)照組的用藥、用法用量、治療時(shí)間；臨床有效率和評(píng)價(jià)指標(biāo)的測(cè)量數(shù)據(jù)。

3 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

納入研究的文獻(xiàn)，采用Cochrane Handbook隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估系統(tǒng)對(duì)納入的RCT進(jìn)行方法學(xué)評(píng)價(jià)，其內(nèi)容包括[7]：隨機(jī)序列產(chǎn)生；分配方案隱藏； 對(duì)研究對(duì)象、治療方案實(shí)施者、研究結(jié)果測(cè)量者采用盲法；結(jié)果數(shù)據(jù)的的完整性；選擇性報(bào)告研究結(jié)果；其他偏倚來源每一項(xiàng)內(nèi)容均有“high”、“unclear”、“l(fā)ow”3個(gè)等第。

4 數(shù)據(jù)分析

以Rev Man 5.2軟件進(jìn)行Meta分析，二分類變量指標(biāo)選擇relative risk（RR）為效應(yīng)分析統(tǒng)計(jì)量，數(shù)值變量指標(biāo)選擇均數(shù)差（mean differ-ence，MD）為效應(yīng)分析統(tǒng)計(jì)量，各效應(yīng)量均提供95%置信區(qū)間（confidence interval，CI）。采用Q檢驗(yàn)分析各研究間的異質(zhì)性，并用I2來表述異質(zhì)性的大小。如果P＞0.1或I2＜50%表示異質(zhì)性較小，將采用固定效應(yīng)模型（fixed effects model）進(jìn)行合并分析；如果P＜0. 1或 I2＞50%，則異質(zhì)性明顯，研究將進(jìn)一步查找產(chǎn)生異質(zhì)性的原因，使用亞組分析或敏感性分析，若仍不能找出原因，則可逐一排除文獻(xiàn)，再與之前的RR值、CI值、P值進(jìn)行對(duì)比，找到異質(zhì)性來源。

結(jié) 果

1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

按照檢索策略共選取文章67篇，均為中文相關(guān)文章資料。去除不相關(guān)文章26篇，納入41篇；經(jīng)過閱讀文章題目、摘要后，進(jìn)一步分析文章，排除不符的文獻(xiàn)10篇，留取31篇；通過閱讀全篇文章后，刪去重復(fù)、個(gè)人案例報(bào)道、數(shù)據(jù)不全文章23篇，最后8篇文章[8-15]關(guān)于小金膠囊聯(lián)合左甲狀腺素鈉的隨機(jī)對(duì)照臨床研究納入評(píng)價(jià)。文獻(xiàn)篩選流程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

2 納入研究的基本特征

共納入8個(gè)RCT，包含患者631例，其中對(duì)照組313例，試驗(yàn)組318例?；颊吣挲g為22～71歲，其中病程5d～3年。納入研究的基本特征見表1。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

3 方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

納入文獻(xiàn)質(zhì)量結(jié)果，具體評(píng)價(jià)結(jié)果見圖2、3。提及隨機(jī)分組有8項(xiàng)調(diào)查研究，有4項(xiàng)研究說明隨機(jī)方式，3項(xiàng)研究均未說到具體隨機(jī)方式，所以該7項(xiàng)研究所產(chǎn)生隨機(jī)序列所導(dǎo)致的選擇性偏倚評(píng)價(jià)為“不清楚”；1項(xiàng)研究按照治療要求進(jìn)行分組，因此評(píng)價(jià)這1項(xiàng)研究為“高風(fēng)險(xiǎn)”。對(duì)于分配隱藏方式和盲法的實(shí)施，8項(xiàng)研究未提及，因不恰當(dāng)隱藏隨機(jī)序列而導(dǎo)致的選擇性偏倚評(píng)價(jià)為“不清楚”。8項(xiàng)研究無失訪、數(shù)據(jù)丟失情況以及選擇性結(jié)局報(bào)告，偏倚評(píng)價(jià)均為“低風(fēng)險(xiǎn)”。

圖2 質(zhì)量評(píng)價(jià)圖

圖3 質(zhì)量評(píng)價(jià)圖

4 Meta 分析結(jié)果

4.1 RCT總有效率的比較 共納入8項(xiàng)研究[8-15]，如森林圖4、漏斗圖5所示。小金膠囊聯(lián)合左甲狀腺素鈉治療組的總有效率比單用左甲狀腺素鈉治療組高。I2=39%，提示同質(zhì)性，用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。[RR = 1.34，95%CI（1.21，1.48），P＜0.00001]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

圖4 總有效率森林圖

圖5 總有效率漏斗圖

4.2 療程的長(zhǎng)短亞組分析總有效率比較 將療程小于6個(gè)月和療程6個(gè)月進(jìn)行亞組分析得到結(jié)果如圖6所示。

4.3 治愈率的比較 治愈率指標(biāo)共納入5項(xiàng)研究[8-10，13，15]。因I2＜50%，采用固定模型經(jīng)行 Meta 分析。[RR=2.51，95%CI（1.21，1.48），P=0.02]。 小 金 膠 囊配合左甲狀腺素鈉的治愈高于對(duì)照組。具體可見圖6森林圖所示。

圖6 療程亞組分析

4.4 結(jié)節(jié)大小比較 該指標(biāo)納入2項(xiàng)研究[8，15]。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為P=0.004，I2=88%。有異質(zhì)性。在Z檢驗(yàn)中 [MD=-0.41，95%CI（-0.75，-0.06），P=0.02]。圖7可以顯示小金膠囊配合左甲狀腺素鈉組縮小結(jié)節(jié)的有效性優(yōu)于對(duì)照組。因只有2項(xiàng)研究提及該項(xiàng)指標(biāo)，納入觀察的研究對(duì)象數(shù)目不多，該指標(biāo)分析結(jié)果較為不全面，只做參考。

圖7 甲狀腺結(jié)節(jié)大小指標(biāo)森林圖

5 藥品不良反應(yīng)發(fā)生情況

該項(xiàng)指標(biāo)納入文獻(xiàn)有7項(xiàng)研究[8-13，15]。研究提及的不良反應(yīng)有：皮疹、面部潮紅、惡心、嘔吐、心悸、煩躁、失眠、亞臨床型甲亢等。Meta分析結(jié)果：小金膠囊聯(lián)合左甲狀腺素鈉組的藥品不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR = 0.31，95%CI（0.20，0.48），P＜ 0.00001]。如圖8森林圖與圖9漏斗圖所示。

圖8 不良反應(yīng)森林圖

圖9 不良反應(yīng)漏斗圖

5 敏感性分析

通過逐一刪除文獻(xiàn)，進(jìn)行敏感度分析，結(jié)果顯示RR值、95%CI、P值改變不大，提示對(duì)臨床總有效率指標(biāo)合并效應(yīng)量的影響較小，Meta分析結(jié)果較為穩(wěn)定。

討 論

1 有效性

小金膠囊可理氣消腫散結(jié)、活血化瘀止痛、祛濕化痰、溫經(jīng)散寒[16]在消散甲狀腺結(jié)節(jié)上卻有功效。除此之外，現(xiàn)代藥理學(xué)研究可知[17-18]，小金膠囊可緩解腫痛，調(diào)節(jié)內(nèi)分泌。此篇文章用Meta文章分析印證了小金膠囊聯(lián)合左甲狀腺素鈉治療甲狀腺結(jié)節(jié)的臨床療效可觀。

2 安全性

在不良反應(yīng)分析上小金膠囊聯(lián)合左甲狀腺素鈉的不良反應(yīng)低于對(duì)照組。但不可否認(rèn)小金膠囊除了適應(yīng)癥以外，因?yàn)榻M成中含有乳香、沒藥、地龍等成分的存在，也會(huì)引起過敏性皮炎[17]以及心血管、胃腸道不適[19]等不良反應(yīng)。所以在小金膠囊的安全評(píng)價(jià)方面，還需要進(jìn)一步收集臨床觀察案例，歸納、統(tǒng)計(jì)、分析數(shù)據(jù)，進(jìn)行深入探究。

3 局限性

在不同療程的亞組分析中，無論是療程小于6個(gè)月，還是療程為6個(gè)月，小金膠囊聯(lián)合左甲狀腺素鈉的有效率都高于單純使用左甲狀腺素鈉對(duì)照組。在甲狀腺結(jié)節(jié)指標(biāo)評(píng)價(jià)中，雖然提示試驗(yàn)組結(jié)果優(yōu)于對(duì)照組，但因?yàn)榧{入的研究過少，該項(xiàng)結(jié)果只可作為參考的一部分。本篇Meta分析的局限性：文章納入的質(zhì)量不高，存在發(fā)表偏倚入研究沒有提及采用盲法和是否實(shí)施隱藏分配。

4 后期工作

要進(jìn)一步證實(shí)小金膠囊對(duì)甲狀腺結(jié)節(jié)的治療性和安全性，還需要大量的大規(guī)模、高質(zhì)量、完善的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)。所以必須嚴(yán)格要求臨床試驗(yàn)的規(guī)范、合理、可操作，得到確實(shí)可靠的數(shù)據(jù)，反應(yīng)最真實(shí)客觀的結(jié)果。綜上才可對(duì)小金膠囊聯(lián)合小劑量左甲狀腺素鈉治療甲狀腺結(jié)節(jié)的綜合療效進(jìn)行進(jìn)一步評(píng)價(jià)。