血清Hcy、TPOAb、TGAb水平與早期先兆流產孕婦預后的相關性研究△

陳愛蘭 羅婕妤 曾小變

(1.廣東醫科大學附屬第二醫院產科 湛江 524000；2.廣東醫科大學附屬第二醫院檢驗科 湛江 524000)

早期先兆流產患者的妊娠結局中，會導致流產、妊娠期高血壓、妊娠期糖尿病、前置胎盤、新生兒早產、低出生體重兒等風險的增加，嚴重影響孕婦的身心健康[1]。隨著當前人們生活水平以及醫療技術的提高，早期先兆流產逐漸被重視，在早期孕檢時通過篩查與診斷，并給予恰當處理，可以減少不良妊娠的發生率[2]。因此，如何在短時間內利用有效的評價指標預測先兆流產結局，可以幫助患者制定針對性的干預措施，對其產婦妊娠及預后意義重大[3]。既往研究表明，妊娠期血清同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)水平升高及其甲狀腺功能異常均與不良妊娠結局具有密切聯系[4]。甚至有學者發現甲狀腺過氧化物酶抗體(thyroid peroxidase antibodies，TPOAb)和甲狀腺球蛋白抗體(thyroglobulin antibodies，TGAb)可以直接攻擊胎盤導致流產的發生[5]。但目前關于Hcy、TPOAb及TGAb與妊娠不良結局的相關性研究仍較少，故本研究對其進行探討，以期為臨床治療提供依據。

1 資料與方法

1.1一般資料

本研究采用病例對照研究方法，選取2020年7月～2021年5月期間我院收治的早期先兆流產孕婦81例為研究組。納入標準：(1)符合早期先兆流產診斷標準[6]；(2)單胎宮內妊娠；(3)年齡18～40歲，孕周≤12周；(4)知情并簽署知情同意書。排除標準：(1)習慣性流產者；(2)合并重要臟器功能障礙及嚴重內外科疾病者；(3)伴有自身免疫性疾病及甲狀腺疾病者；(4)臨床資料不全者；(5)伴有精神疾病無法配合者。按照1∶1原則選取同期內正常產前檢查且孕周與研究組相近的健康妊娠孕婦81例設為對照組。

研究組孕婦年齡22～34歲，平均年齡(26.85±5.66)歲；體重指數(Body Mass Index，BMI)21.56～27.55kg/m2，平均體重指數(Body Mass Index，BMI)(25.44±2.65)kg/m2；孕次0～3次，平均孕次(1.87±0.33)次；產次1～3次，平均產次(1.58±0.30)次。對照組孕婦年齡23～34歲，平均年齡(26.71±5.25)歲；BMI為20.51～27.15kg/m2，平均BMI(25.77±2.09)kg/m2；孕次0～3次，平均孕次(1.84±0.29)次；產次0～3次，平均產次(1.61±0.28)次。兩組產婦年齡、BMI、孕次及產次等基線資料比較無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2方法

1.2.1指標檢測

研究組與對照組于就診當天上午抽取5ml空腹靜脈血，待血液凝固后取上清液，3000r/min離心10min，24h內完成檢測。采用羅氏P800全自動生化分析儀進行檢測，檢測指標包括血清Hcy及甲狀腺功能指標(TPOAb和TGAb)，其中血清Hcy采用酶循環法，甲狀腺功能指標采用Roche電化學發光法。試劑盒均購自上海將來生物科技有限公司，檢測步驟按照其說明書進行。

1.2.2臨床治療

研究組孕婦均給予黃體酮20～40mg(1次/d)+地屈孕酮片10mg(2次/d)保胎治療，定期復查孕酮和β絨毛膜促性腺激素水平，B超觀察胚胎發育情況，期間進行觀察和隨訪至妊娠結束。

1.2.3預后判定

根據隨訪的妊娠結局將其分為繼續妊娠組和流產組。繼續妊娠組：治療后先兆流產臨床癥狀消失，B超示胚胎存活，胎兒發育正常；流產組：治療后陰道仍有出血，B超示無胚芽及原始心管搏動，出現難免或不全流產。比較兩組基本資料及血清Hcy、TPOAb和TGAb水平，分析先兆流產孕婦出現不良預后的影響因素。

1.3統計學方法

2 結果

2.1兩組孕婦血清Hcy、TPOAb、TGAb水平比較

研究組孕婦血清Hcy、TPOAb、TGAb水平顯著高于對照組，差異均具有統計學意義(P<0.05)，見表1。

表1 兩組孕婦血清Hcy、TPOAb、TGAb水平比較

2.2不同妊娠結局患者各臨床指標對比

對研究組孕婦進行觀察及隨訪至妊娠結果，發現繼續正常妊娠患者56例，流產患者25例。兩組患者在居住地、家族史、BMI、孕次等指標上比較均無統計學意義(P>0.05)，兩組患者在年齡、產次、Hcy、TPOAb、TGAb等指標上均具有統計學意義(P<0.05)，見表2。

表2 同妊娠結局患者各臨床指標水平對比

2.3先兆流產患者不良妊娠預后的影響因素分析

多因素logistics回歸分析顯示，血清Hcy、TPOAb、TGAb水平升高是先兆流產患者發生不良妊娠預后的獨立危險因素(P<0.05)，見表3。

表3 先兆流產患者不良妊娠預后的影響因素分析

2.4血清Hcy、TGAb、TPOAb預測不良妊娠預后的ROC曲線分析

ROC曲線顯示，單獨Hcy、TGAb、TPOAb及三者聯合預測先兆流產患者不良妊娠結局的AUC分別為0.512、0.702、0.731、0.819，見圖1和表4。

圖1 血清Hcy、TPOAb、TGAb預測不良妊娠預后的ROC曲線圖

表4 血清Hcy、TPOAb、TGAb對不良妊娠預后的預測價值分析

3 討論

先兆流產是妊娠中常見的并發癥，目前已知曉染色體異常、環境、免疫、內分泌、感染等與先兆流產有密切的相關性[7]。此外，母體合并慢性疾病(甲狀腺疾病等)、母體年齡、感染、極端體重及不良生活方式等自身條件也是導致先兆流產的重要原因[8]。臨床上通過外源性孕激素進行保胎治療可進一步避免不良妊娠預后的發生，但部分患者經治療后仍存在流產的風險，且保胎治療期間反復的檢查，不僅增加產婦的焦慮情緒，同時增加其經濟負擔[9]。通過相關血清指標的檢測，可幫助臨床評估先兆流產患者保胎治療的預后，為患者制定合理的干預措施，達到減少保胎治療給患者自身帶來的損害。目前，血清Hcy、TGAb和TPOAb等均有被報道用于先兆流產的診斷及預后，但它們對于預測先兆流產預后仍缺乏統一的認識[10～11]。

Hcy常見于心腦血管疾病的診斷及檢測指標，其公認的參考范圍是5～15μmol/L[12]。在妊娠女性的特殊群體中，受循環血容量及雌激素水平等因素的影響，Hcy的水平變化有其自身特點。血清TGAb和TPOAb作為甲狀腺自身抗體，已被國內外越來越多的學者證實其水平變化與流產密切相關，認為其影響了胎盤激素，意味著母體免疫系統發生改變，進而導致流產的發生[13～14]。在本研究中，早期先兆流產孕婦的Hcy、TGAb和TPOAb水平顯著高于健康妊娠孕婦，且在不同妊娠預后的孕婦中，流產孕婦的上述指標水平也明顯高于繼續妊娠者。該結果提示血清Hcy、TGAb和TPOAb水平與先兆流產及其不良預后的發生有關，其中，血清Hcy、TPOAb、TGAb水平的升高是先兆流產患者發生不良妊娠預后的獨立危險因素，故應在孕期加強上述指標的檢測，以減少妊娠并發癥及不良妊娠結局的發生。

Hcy在妊娠婦女中，其水平受到葉酸和維生素B12的影響，尤其當缺乏葉酸時，其水平呈高表達狀態，且其通過損傷胎盤血管，使得血管平滑肌收縮，造成胎兒供血系統發生血栓，引發凝血功能異常，最終導致不良妊娠結局的發生[15]。而TGAb和TPOAb的異常代表著母體自身免疫功能發生了紊亂，進而可導致腺垂體分泌功能的異常，其中TPOAb可通過胎盤對胎兒的生長發育產生影響，引起先兆流產及不良妊娠預后[16～17]。在進一步的研究中，發現血清Hcy、TGAb和TPOAb對先兆流產患者不良預后有預測性，但三項單獨預測價值分析中，根據AUC來分析，三者預測價值高低排序為：Hcy+TGAb+TPOAb>TPOAb>TGAb>Hcy，其中TGAb和TPOAb的AUC值分別為0.731和0.819，該結果與王力川等[16]研究中的0.792和0.805差距不大。Hcy在不良妊娠預后的預測界值是9.96μmol/L，與高同型半胱氨酸血癥的閾值10μmol/L是大致相符的[18]。此外，血清Hcy、TGAb和TPOAb 3個指標聯合檢測預測的價值最高，其靈敏度和特異性分別為82.78%和79.89%。從研究結果可以看出，存在不良妊娠預后的高危產婦，其血清Hcy、TGAb和TPOAb水平或多或少已存在一定異常性，故保胎治療期間應重視早期相關血清指標的篩查，進一步降低不良妊娠及預后的發生率。

綜上所述，早期先兆流產孕婦血清Hcy、TGAb和TPOAb水平顯著高于健康妊娠孕婦；流產孕婦血清Hcy、TGAb和TPOAb水平顯著高于繼續妊娠孕婦，其水平變化與先兆流產及不良妊娠預后密切相關。三者聯合檢測可有助于早期預測先兆流產患者不良妊娠預后的發生，以便臨床給予合理干預治療，降低不良妊娠發生率，達到優生優育的目的。