25-OH-D聯合宮頸結構變化在早產預測的臨床價值

吳 芳 李宜靜 朱小靈

(河南省豫生婦產醫院婦產科 周口 466700)

早產是指妊娠滿28周至不足37周間分娩者，此時娩出的新生兒稱早產兒[1]。隨著現代醫療水平日益提高，早產兒的存活率逐漸增加，但由于早產兒各器官發育不良、免疫功能差，因此生存質量并未有明顯改善，病死率約占圍生兒病死率的75%左右[2]，因此探尋有效的臨床指標預測早產風險有重大的臨床意義。有文獻[3]顯示維生素D(vitamin D，VitD)缺乏是導致早產的風險因子，25-OH-D是VitD的直觀指標，25-OH-D的缺乏打破了機體炎癥因子與非炎癥因子間的動態平衡，影響胎兒發育。有數據表明[4]，宮頸縮短與自發性早產的發生有密切關注，由此本研究分析25-OH-D及宮頸結構變化在早產風險預測中的臨床價值，為預防早產尋找一種更精準、有效的臨床方法，現報道如下。

1 資料和方法

1.1臨床資料

將我院2018年8月～2020年8月診斷為先兆早產的90例孕婦納入研究，年齡20～35歲，平均年齡(30.76±1.23)歲，孕周28+1～34+5周，平均孕周(29.01±0.15)周。同時將60例在我院產檢且無先兆早產表現的的孕婦設為正常組，年齡21～36歲，平均年齡(31.21±2.18)歲，孕周28～34+3周，平均孕周(28.38±0.56)周。90例正常組孕婦孕前月經規律且末次月經明確。兩組孕婦在年齡、孕周等一般資料方面差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2診斷標準[4]

所有先兆早產的孕婦診斷均參照中華醫學會婦產科學分會產科學組頒布的《早產的臨床診斷與治療推薦指南(草案)》中關于先兆早產的診斷標準。

1.3納入標準

(1)自然受孕且為單胎妊娠；(2)年齡20～40歲；(3)孕周28～36周；(4)孕前月經規律且末次月經明確；(5)無早產史，且胎膜完整者；(6)對本研究知情同意并簽署相關文書。

1.4排除標準

(1)習慣性流產史或早產史；(2)合并子宮肌瘤、卵巢囊腫史；(3)嗜酒史；(4)生殖系統畸形史。

1.5方法

1.5.1宮頸結構檢查

宮頸結構由同一超聲科醫生完成檢查，本研究采用美國GE LOGIQ C9彩色多普勒超聲診斷儀對納入者的宮頸結構進行檢查，陰道探頭頻率5～7MHz。囑受試者檢查前排空膀胱，取膀胱截石位(仰臥位)檢查，使用一次性避孕套罩住陰道探頭后將探頭徐徐放入陰道內至子宮頸矢狀切面，檢查者可充分觀察宮頸內外扣、宮頸管、羊膜囊后，宮頸內外口距離即宮頸長度。針對已形成漏斗形的子宮頸內口，測量漏斗的長度，即原宮頸內口水平線中點到漏斗最低點垂直距離，再根據公式漏斗長度+1/宮頸長度得出子宮頸指數。

1.5.225-OH-D水平檢測

采用ELISA檢測法對患者外周血清維生素D水平進行檢測，具體操作如下：受試者清晨空腹下取肘靜脈10ml，4℃條件下進行3000g離心10min后取出上清液，使用維生素D ELISA試劑盒進行檢測，設置檢測孔、空白孔、陰性對照孔及陽性對照孔，將0.1ml待測樣本加入包被抗體的反應孔中，室溫下靜置60min，用0.01MPBS洗滌，再于反應孔中加入0.1ml TMB底物溶液，室溫下靜置30min，隨后各反應孔中加入0.05ml的2M硫酸終止反應，再將反應孔板置于酶標儀測定各孔OD值，操作過程嚴格按照說明書進行。

1.6統計學處理

本研究所得數據利用SPSS20.0進行統計分析處理，正態分布的計量資料采用方差分析，計數資料采用χ2檢驗，若數據為非正態分布，采用非參數秩和檢驗。用接收者操作特性曲線(receiver operating characteristic curve，ROC曲線)分析宮頸長度及維生素D濃度預測早產的價值。P<0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1臨床結局及分組

60例無先兆早產且均足月分娩的孕婦設為正常組，有先兆早產表現的90例孕婦中45例足月分娩設為足月組，余下的45例早產孕婦設置為早產組。3組孕婦入組時在年齡、孕周、體重等一般情況方面差異無統計學意義(P>0.05)，組間具有均衡性，可進行比較。3組孕婦分娩時早產組孕周最短，正常組最長，3組差異有統計學意義(P<0.05)，見表1。

表1 3組一般資料比較

2.2各組宮頸長度比較

早產組宮頸長度短于足月組及正常組，差異有統計學意義(P<0.05)，早產組宮頸漏斗發生率、宮頸指數均高于足月組及正常組，差異有統計學意義(P<0.05)，見表2。

表2 各組宮頸長度比較

2.3各組25-OH-D水平比較

早產組血清25-OH-D濃度低于足月組及正常組，差異有統計學意義(P<0.05)，見表3。

表3 各組25-OH-D濃度比較

2.4宮頸長度、維生素D單獨預測早產風險的臨床價值

經過統計分析顯示宮頸長度ROC曲線的cut off閾值是29.4mm，曲線下面積為0.85；25-OH-D ROC曲線的cut off閾值是17.9μg/ml，曲線下面積為0.82，見表4。

表4 宮頸長度、25-OH-D單獨預測早產的價值

2.5宮頸長度聯合維生素D預測早產風險的價值

將宮頸長度29.44mm及25-OH-D水平17.9μg/ml設為臨界點，聯合兩個指標檢測后對早產的預測靈敏度和特異度分別為95.11%、93.29%，陽性預測值和陰性預測均超過90%，見表5，圖1。

3 討論

近年來早產率在世界各國仍居高不下，有數據[5]顯示發展中國家早產率高達11%，西方發達國家亦有5%～7%，由此引發的新生兒并發癥發病率隨之增加，常導致新生兒腦癱、智力低下、發育遲緩等，對家庭及社會均產生極大影響。減少早產率及其相關并發癥的發生率一直是產前保健的熱點話題，故探尋有效的預測早產風險指標具有重要臨床意義。

目前臨床用于預測早產風險的指標眾多，有基質金屬蛋白酶家族(MMP-2、MMP-9等)[6～7]、炎癥指標(IL-2、IL-8等)[8～9]，亦有經過陰道彩超測量宮頸[10～11]。但部分指標敏感度高、特異性差，導致臨床不必要的保胎干預措施；部分指標特異性強但敏感度不高，導致漏診；亦有部分指標需通過羊膜穿刺等有創操作才可檢測，臨床風險高，難以推廣應用。宮頸結構測量是目前應用較為廣泛的早產預測方法，但對于宮頸長度的臨界值目前尚無明確數值。有文獻[12]認為當孕婦的宮頸長度短于15 mm 時，未來7d孕婦分娩率高達95%。亦有資料[13]顯示當宮頸長度小于29. 3 mm時，其預測早產的敏感度為77.05%，特異度為88.14%，這一些數據與本研究結果相近，本研究顯示宮頸長度ROC曲線的cut off閾值是29.4mm，曲線下面積為0.85，靈敏度為78.28%，特異度為89.28%，Youden為0.63，上述數據說明宮頸長度作為單獨指標在預測早產風險的可靠性不佳。漏斗形宮頸是宮頸成熟、承受力減弱的形態學診斷基礎，本研究正常組中僅有1例孕婦出現宮頸漏斗形成，發生率僅為1.67%，足月組有3例孕婦出現宮頸漏斗形成，這一現象在早產組具有極高發生率；27例孕婦出現宮頸漏斗形成，發生率高達60%。由此認為宮頸漏斗形成可能增加了早產的風險。

表5 宮頸長度聯合維生素D預測早產風險的價值

圖1 宮頸長度聯合維生素D預測早產的敏感度和特異度

VitD是維持機體血鈣代謝的重要維生素，其生物學效應是通過VitD 受體介導靶基因轉錄而實現的， VitD主要由外源性VitD2、內源性 VitD3組成，但VitD2與VitD3均無生物學效應，二者需在肝臟內經25-羥化酶進一步活化后生成25-OH-D后釋放入血，再通過結合VitD 結合蛋白后在腎臟內再一次經催化酶作用后生成1，25-OH2-D，才可進一步發揮其生物學效應[14～15]，雖然1，25-OH2-D可反映機體內VitD的水平，但其因穩定性差、半衰期短等特性極難被檢測，25-OH-D以其血漿濃度高、穩定性高、半衰期長等優勢，被臨床視為充分反應VitD代謝狀況的檢測指標而被廣泛使用。有文獻顯示孕婦因VitD缺乏而導致胎盤或子宮內產生一系列炎癥反應，從而參與了早產的發生。本研究對25-OH-D預測早產的作用進行分析，結果顯示維生素DROC曲線的cut off閾值是17.9μg/ml，曲線下面積為0.82，靈敏度為73.29%，特異度為88.77%，Youden為0.62。在將宮頸長度29.44mm及維生素D水平17.9μg/ml設為臨界點，聯合兩個指標檢測后對早產的預測靈敏度和特異度大幅度提升，分別為95.11%、93.29%，陽性預測值和陰性預測均超過90%，Youden指數為0.89，陽性似然比13.28，大于10，且陰性似然比小于0.1，這說明當宮頸長度及25-OH-D濃度均為陽性時，孕婦出現早產的風險明顯增加，如若二者均為陰性，則發生早產的風險低。

由此可將宮頸長度29.44mm，25-OH-D濃度17.9μg/ml設為陽性分界點，當孕婦出現上述指標都陽性時，產科醫生應高度重視，提前做好保胎措施，避免早產發生。