替加環素分別聯合血必凈與頭孢哌酮舒巴坦治療耐碳青霉烯泛耐藥鮑曼不動桿菌感染的效果比較

牛建鋒 朱海慧

(鄭州人民醫院藥學部 鄭州 450000)

鮑曼不動桿菌(Acinetobacter baumannii，Ab)為革蘭氏陰性菌(非發酵)，也是院內感染的重要病原菌，Ab對三代頭孢菌素和碳青霉烯抗菌藥的耐藥率達51%和30%左右，目前院內泛耐藥Ab感染的發生率日益提高，治療相當棘手，其可進一步導致呼吸道、泌尿系統等發生感染，引發敗血癥、腦膜炎等，對患者的生命健康產生威脅[1]。替加環素是治療Ab感染的首選藥物，但對泛耐藥Ab感染的治療效果欠佳，往往需要聯合用藥才可達到治療目的，頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉是廣譜酶抑制劑與第三代頭孢菌素的復合類藥物，對Ab有抑制作用，血必凈是以血府逐瘀湯為基礎而研制的注射液，可清熱解毒、菌毒并治[2～3]。本研究旨在探討替加環素分別聯合血必凈與頭孢哌酮舒巴坦治療耐碳青霉烯泛耐藥Ab感染的效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料

經本院倫理監督部門同意，選取2019年8月～2020年9月在本院接受治療的91例耐碳青霉烯泛耐藥Ab肺部感染患者為研究病例。納入標準：(1)經藥敏試驗檢查(最小抑菌濃度法)確診為耐碳青霉烯泛耐藥Ab感染；(2)可耐受本研究使用的藥物；(3)胸部影像學檢查有進展性浸潤病灶；(4)有膿性分泌物存在于氣道；(5)患者以及家屬對研究內容知曉，并自愿參與。排除標準：(1)免疫功能低下；(2)伴有粒細胞缺乏、惡性腫瘤、其他肺部疾病、嚴重心血管疾病等；(3)多種細菌感染；(4)中途無法繼續參加研究。使用隨機抽簽法將研究病例分為對照組(46例)和實驗組(45例)。對照組中男27例，女19例；年齡62～75歲，平均年齡(69.23±4.72)歲；急性生理與慢性健康評分Ⅱ(APACHE Ⅱ)14～21分，平均急性生理與慢性健康評分Ⅱ(APACHE Ⅱ)(17.95±2.43)分；合并癥：冠心病11例，糖尿病7例。實驗組中男25例，女20例；年齡64～76歲，平均年齡(70.02±4.81)歲；APACHE Ⅱ評分15～22分，平均APACHE Ⅱ評分(18.03±2.49)分；合并癥：冠心病10例，糖尿病8例。兩組性別、年齡、APACHE Ⅱ評分、合并癥間的差異不顯著(P>0.05)，可進行對比。

1.2治療方法

對照組患者使用注射用替加環素(浙江海正藥業，國藥準字H20123339，50mg)和注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉(輝瑞制藥，國藥準字H20020598，3.0g)治療，治療方式均為靜脈滴注(藥品溶于100mL的0.9%氯化鈉溶液)，注射用替加環素初始應用劑量100mg/次，以50mg/次為維持劑量，靜脈滴注1次/12h，注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉應用劑量為3g/次，靜脈滴注2次/d。實驗組患者使用注射用替加環素和血必凈注射液(天津紅日藥業，國藥準字Z20040033，10ml/支)治療，注射用替加環素的應用方法、劑量、時間同對照組，血必凈注射液的給藥方式也是靜脈滴注(藥品溶于100ml的0.9%氯化鈉溶液)，劑量50ml/次，3次/d。兩組均連續治療14d。

1.3觀察指標

(1)住院時間和癥狀消失時間：比較兩組患者的住院、發熱停止、氣道膿性分泌物消失、肺部浸潤病灶消失時間。(2)血清炎癥反應指標水平：取兩組患者治療前后的靜脈血5ml(早晨、空腹)，離心分離血清，使用血液分析儀(濟南格利特，GRT-6008)檢測白細胞計數(WBC)和中性粒細胞(N)水平，應用雙抗夾心免疫化學發光法檢測降鈣素原(PCT)水平。(3)細菌清除率：參考《抗菌藥物臨床試驗技術指導原則》[4]統計治療后兩組患者的細菌清除率，病灶樣本不存在原病原體和新病原體為清除；病灶樣本中仍有原病原體為未清除；病灶樣本中不存在原病原體，但有新病原體，且有感染情況為再感染。細菌清除率為清除例數占該組總病例數的百分比。

1.4統計學方法

2 結果

2.1兩組住院時間和癥狀消失時間比較

實驗組的住院、發熱停止、氣道膿性分泌物消失、肺部浸潤病灶消失時間均顯著短于對照組(P<0.05)，見表1。

表1 兩組住院時間和癥狀消失時間比較

2.2兩組血清炎癥反應指標水平比較

治療前兩組血清WBC、N、PCT水平差異不顯著(P>0.05)，治療后實驗組血清WBC、N、PCT水平均顯著低于對照組(P<0.05)，見表2。

表2 兩組血清炎癥反應指標水平比較

2.3兩組細菌清除率比較

治療后實驗組的細菌清除率顯著高于對照組(P<0.05)，見表3。

表3 兩組細菌清除率比較[n(%)]

3 討論

Ab可在患者的皮膚、下呼吸道、口腔等處定植，加之抗生素應用不合理、呼吸機使用等因素，Ab的耐藥性逐漸增大，同時多數耐碳青霉烯類藥物，其耐藥機制主要有β-內酰胺酶、氨基糖苷等修飾酶的分泌、病菌靶位的細胞功能和基因等發生變化、細菌具有主動外排功能等[5]。

本研究中對照組患者應用替加環素與頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉聯合治療。替加環素是米諾環素的衍生物，屬于甘氨酰環素類藥物，其9號位上有甘氨酰的轉換基因，可拮抗Ab的外排泵、核糖耐藥機制，同時可通過結合30 s亞基，避免肽鏈延長，阻斷細菌的蛋白合成，進而產生抗菌作用，替加環素和其它藥物基本不存在相互作用，器官毒性較低，目前已在耐碳青霉烯泛耐藥Ab感染的治療中廣泛應用，但其單獨應用時療效欠佳[6]。頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉中舒巴坦對Ab、大部分革蘭陰性菌分泌的β-內酰胺酶具有較強的抑制作用，與頭孢哌酮聯合應用可提高細胞膜通透性，提高藥物在細菌內的濃度，頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉可通過對Ab內的青霉素結合蛋白產生作用，徹底殺滅Ab，與替加環素聯合治療多重耐藥Ab肺炎可有效殺滅Ab，減輕患者的炎癥反應，改善免疫功能抑制，但兩藥聯用對Ab感染造成的內毒素增多、全身性炎性反應綜合征的療效不明顯[7]。本研究中實驗組患者使用替加環素和血必凈治療。血必凈是由紅花、丹參、當歸、赤芍、川芎的提取物制成，主要成分有酚酸、黃酮苷、紅花黃色素A等，有研究[8]表明，血必凈可通過降低血管內皮細胞的炎性反應程度對血管屏障功能起到保護作用，進而降低黏附因子在細胞表面的含量，降低WBC的水平，同時血必凈可有效拮抗內毒素，通過降低核轉錄因子-B蛋白的表達抑制腫瘤壞死因子-α釋放，并阻斷由其介導的炎性反應。血必凈與抗菌藥物聯合治療ICU重癥肺炎可有效控制患者的全身感染性癥狀和炎性、應激反應[9]。本研究結果顯示，實驗組的住院時間和癥狀消失時間顯著短于對照組，治療后的血清WBC、N、PCT水平均顯著低于對照組，細菌清除率高于對照組。

綜上所述，替加環素聯合血必凈治療耐碳青霉烯泛耐藥Ab感染可加快癥狀恢復，縮短住院時間，降低血清炎癥反應指標水平，并提高細菌清除率，應用效果較替加環素與頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉聯合治療更優。但本研究療法的長期應用效果仍有待隨訪。