益生菌對(duì)接受大劑量甲氨蝶呤的ALL患兒影響及經(jīng)濟(jì)學(xué)分析

孟 艷，翟小穎，東 蕾，付海燕，張古英

(河北省兒童醫(yī)院1.藥學(xué)部；2.血液腫瘤科；3.消化科，河北 石家莊 050031)

急性淋巴細(xì)胞白血病(acute lymphoblastic leukemia，ALL)屬于急性白血病中的一種，白血病細(xì)胞和原始淋巴細(xì)胞大量增殖，使正常造血細(xì)胞功能被抑制，進(jìn)而取代正常的骨髓細(xì)胞，引發(fā)一系列發(fā)熱、貧血、出血等癥狀[1]。目前，因ALL病因尚不明確，大部分患者不能被治愈，仍需長(zhǎng)期接受以化療為主的治療，而強(qiáng)化鞏固及維持治療是化療的重要內(nèi)容之一，對(duì)預(yù)防復(fù)發(fā)、根除體內(nèi)殘留腫瘤細(xì)胞、抑制耐藥細(xì)胞出現(xiàn)等均有積極作用[2]。甲氨蝶呤(methotrexate，MTX)因具有廣譜抗腫瘤活性已成為目前應(yīng)用最為廣泛的一種抗腫瘤藥物，在ALL臨床治療中已有五十余年歷史，尤其是大劑量甲氨蝶呤(high-dose methotrexate，HD-MTX)的應(yīng)用對(duì)提高兒童ALL總體生存率有重要作用。但使用HD-MTX易引發(fā)消化道相關(guān)不良反應(yīng)，如黏膜受損、上皮脫落、腹痛、腹瀉、嘔吐等[3]。益生菌定植于人體腸道內(nèi)，是一類活性微生物，可拮抗有害菌平衡腸道菌群，有助于改善腹瀉、感染、免疫力低下等。本研究主要探討益生菌對(duì)接受大劑量甲氨蝶呤治療急性淋巴細(xì)胞白血病患兒免疫功能的影響及其藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)分析，具體報(bào)道如下。

1資料與方法

1.1一般資料

選取河北省兒童醫(yī)院2019年10月至2021年1月血液腫瘤科收治的113例ALL患兒作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合兒童ALL診斷標(biāo)準(zhǔn)并確診者[4]；②經(jīng)誘導(dǎo)緩解治療生命體征均在正常范圍內(nèi)；③2周內(nèi)未使用任何益生菌劑或抗生素者；④臨床資料齊全可供查詢且接受隨訪。排除標(biāo)準(zhǔn)：①ALL診斷不明確者；②其他原因?qū)е赂篂a者；③肝腎功能嚴(yán)重受損者；④化療期間病情惡化者；⑤對(duì)所使用益生菌制劑過敏者。采用隨機(jī)數(shù)字表法將113例患者隨機(jī)分為觀察組58例和對(duì)照組55例。觀察組中男37例，女21例，平均年齡(5.46±2.51)歲，平均體質(zhì)量(28.32±3.84)kg；對(duì)照組中男33例，女22例，平均年齡(5.17±2.23)歲，平均體質(zhì)量(28.18±3.26)kg。兩組患兒性別、年齡及體質(zhì)量比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究已通過河北省兒童醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。所有研究對(duì)象的監(jiān)護(hù)人均知情同意自愿參與研究。

1.2研究方法

兩組均參照兒童ALL診療建議給予HD-MTX(國(guó)藥準(zhǔn)字H20140207)+甲酰四氫葉酸鈣(calcium folinate，CF)(國(guó)藥準(zhǔn)字H20073593)治療，MTX給藥劑量為3g/m2，以總劑量的1/6為首次沖擊量(不超過500mg)，于30min內(nèi)快速由靜脈滴入，剩余劑量在余下23.5h內(nèi)由輸液泵均勻微量泵入。在MTX持續(xù)滴入0.5～2.0h內(nèi)行一次三聯(lián)鞘注射MTX 12.5mg+阿糖胞苷(國(guó)藥準(zhǔn)H20160403)30mg+地塞米松(國(guó)藥準(zhǔn)字H12020515)5mg。于化療前3d連續(xù)靜脈滴注5%碳酸氫鈉注射液(國(guó)藥準(zhǔn)字H14022190)3～5mL/kg堿化尿液，每天給予液體3～4L/m2水化。在使用MTX 36h后給予靜脈滴注CF解救，劑量為15mg/m2，之后每6h肌注1次，總解救量為MTX劑量的3%～5%。觀察組患兒在此基礎(chǔ)上給予口服雙歧桿菌四聯(lián)活菌片(國(guó)藥準(zhǔn)字S20060010)，餐后溫水或溫牛奶送服(6個(gè)月～1歲，每次1片，每天2次；2～6歲，每次2片，每天2次；7～10歲，每次2片，每天3次)，連續(xù)服用14d；對(duì)照組患兒在化療過程中未服用任何益生菌制劑。

1.3觀察指標(biāo)

①腹瀉癥狀比較：依據(jù)嬰幼兒腹瀉診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，記錄兩組ALL患兒治療過程中發(fā)生腹瀉人數(shù)并比較腹瀉嚴(yán)重程度；②免疫功能指標(biāo)：治療前后空腹取所有入選患兒靜脈血2mL，采用美國(guó)BD公司的FACS Calibur流式細(xì)胞儀檢測(cè)全血細(xì)胞輔助性T細(xì)胞(T helper cells，CD4+)、細(xì)胞毒性T細(xì)胞(cytotoxic T cell，CD8+)、CD4+與CD8+比值(CD4+/CD8+)及自然殺傷細(xì)胞(natural killer cell，NK)比例，并用 Simulset 軟件自動(dòng)分析得出結(jié)果；③藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)分析：將藥物治療成本(cost，C)與臨床療效(effectiveness，E)轉(zhuǎn)化為以貨幣為單位的具體數(shù)字,對(duì)三組藥物治療方案進(jìn)行經(jīng)濟(jì)性評(píng)估以尋求最低成本的治療方案[6]。C/E表示單位效果所花費(fèi)的成本，比值越小越好。

1.4療效判定

完全緩解：治療后患兒臨床癥狀消失，血常規(guī)化驗(yàn)恢復(fù)正常，骨髓檢查比例低于5%；部分緩解：治療后患兒臨床癥狀、血常規(guī)化驗(yàn)明顯好轉(zhuǎn)，骨髓檢查比例為5%～20%；未緩解：治療后患兒臨床癥狀、血常規(guī)化驗(yàn)、骨髓檢查等均未明顯改善甚至加重。總有效率=(完全緩解例數(shù)+部分緩解例數(shù))/總例數(shù)×100%。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2結(jié)果

2.1兩組患兒臨床療效比較

治療后，觀察組總有效率為96.55%，對(duì)照組為92.73%，兩組總有效率差異比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組患兒臨床療效比較[n(%)]Table 1 Comparison of clinical efficacy between the two groups of children[n(%)]

2.2兩組患兒腹瀉發(fā)生情況比較

觀察組患兒治療過程中有9例(15.52%)發(fā)生腹瀉，對(duì)照組有20例(36.36%)發(fā)生腹瀉，觀察組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=6.431，P<0.05)；與對(duì)照組相比，觀察組中腹瀉患兒大便次數(shù)較少、大便水樣狀較少、病程較短，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2值分別為10.244、2.427、7.128，P<0.05)；脫水和電解質(zhì)紊亂情況有所改善，但與對(duì)照組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表2。

表2 兩組患兒腹瀉發(fā)生情況比較[n(%)]Table 2 Comparison of occurrence of diarrhea

2.3兩組患兒免疫功能指標(biāo)比較

治療后，觀察組全血CD4+、CD4+/CD8+、NK比例均較治療前升高(P<0.05)，且CD4+、CD4+/CD8+、NK比例均高于對(duì)照組，CD8+比例低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t值分別為11.308、4.997、19.301、6.165，P<0.05)，見表3。

表3 兩組患兒免疫功能指標(biāo)比較Table 3 Comparison of immune function indicators between the two groups of

2.4兩組成本-效果分析

觀察組每升高一個(gè)百分點(diǎn)所需費(fèi)用為13 512.97元，對(duì)照組為17 748.61元，由增量分析結(jié)果ΔC/ΔE=581.48可知，相對(duì)于對(duì)照組，觀察組成本增加效果同樣增加，見表4。

表4 兩組成本-效果分析Table 4 Analysis of cost-effectiveness of the two groups

2.5敏感度分析

假設(shè)藥品費(fèi)用下降15%，檢查、住院、給藥等費(fèi)用各增加5%，重新分配治療成本后對(duì)兩組成本-效果再次進(jìn)行分析，C/E分別為12 965.96元和17 029.18元，ΔC/ΔE為558.92，見表5。

表5 兩組敏感度分析Table 5 Sensitivity analysis of the two groups

3討論

3.1 ALL患兒存在消化道不良反應(yīng)

ALL作為一種進(jìn)行性惡性疾病，為兒童中最常見的惡性腫瘤之一，約占兒童急性白血病的80%，其中3～7歲為高發(fā)年齡段，需根據(jù)其不同危險(xiǎn)度分型選擇化療方案[1]。目前最佳鞏固化療方案尚未統(tǒng)一，多數(shù)主張通過大劑量、聯(lián)合化療等強(qiáng)化，其中以HD-MTX+CF結(jié)合三聯(lián)鞘注為治療兒童ALL主要手段。但因化療藥物缺乏特異性，除了可殺傷快速分裂的腫瘤細(xì)胞外，還會(huì)影響消化道上皮細(xì)胞的增殖周期，使腸黏膜發(fā)生損傷，從而改變腸道菌群，而菌群失衡引起的細(xì)菌移動(dòng)會(huì)進(jìn)一步導(dǎo)致機(jī)體下降，極易引起一系列消化道不良反應(yīng)，不利于患兒治療進(jìn)程及預(yù)后。

3.2益生菌制劑可提高ALL患兒緩解率

本研究使用益生菌制劑發(fā)現(xiàn)，ALL患兒緩解率有所提高。MTX通過阻礙二氫葉酸的轉(zhuǎn)化，使嘌呤、嘧啶合成受阻，進(jìn)而抑制脫氧核糖核酸(deoxyribonucleic acid，DNA)合成，而MTX劑量的增加會(huì)使腦脊液中的藥物濃度明顯升高，從而抑制白血病細(xì)胞的DNA合成，起到較強(qiáng)的抗白血病作用[7]。但因消化道黏膜對(duì)MTX敏感性很高且增殖周期短，在用藥36h后會(huì)有大量胃腸道粘膜干細(xì)胞進(jìn)入分裂期，故易受MTX影響，造成腸道粘膜脫落，引起腸道菌群紊亂，此時(shí)進(jìn)行CF解救能一定程度上減輕HD-MTX不良反應(yīng)，但不能隨意增加CF解救次數(shù)及劑量而減弱HD-MTX對(duì)腫瘤細(xì)胞的最大殺傷力。給予益生菌制劑輔助治療后，可能因其可拮抗有害菌，維護(hù)腸道菌群平衡，協(xié)助提高免疫力等，使觀察組ALL患兒緩解率一定程度上有所提高。

3.3益生菌制劑可改善ALL患兒腹瀉癥狀和免疫功能

本研究使用益生菌制劑發(fā)現(xiàn)，ALL患兒腹瀉發(fā)生率顯著降低，患兒腹瀉癥狀和免疫功能顯著改善。雙歧桿菌四聯(lián)活菌片主要成分為嬰兒雙歧桿菌、糞腸球菌、嗜酸乳桿菌、蠟樣芽孢桿菌，其中嬰兒雙歧桿菌為腸道內(nèi)最佳益生菌，人體內(nèi)的含量會(huì)隨年齡的增長(zhǎng)而減少，不僅可抑制有害菌防止腸內(nèi)發(fā)生腐敗情況，還可調(diào)節(jié)腸內(nèi)菌群治療腹瀉，同時(shí)菌體自我溶解的成分可刺激體內(nèi)免疫機(jī)能，有助于提高免疫能力[8]；糞腸球菌為腸道內(nèi)正常優(yōu)勢(shì)菌群之一，在腸黏膜中其耐受性和定植能力較強(qiáng)，可產(chǎn)生天然抗生素，抑制有害菌的繁殖，還可刺激并促進(jìn)T淋巴細(xì)胞、B細(xì)胞的增殖分化增強(qiáng)小兒免疫系統(tǒng)發(fā)育，與雙歧桿菌聯(lián)合使用可改善腸易激綜合征[5]；嗜酸乳桿菌酸耐受性較高，主要在胃和小腸中存在，可分泌抗生物素類物質(zhì)拮抗腸道致病菌的產(chǎn)生，有利于調(diào)整腸道菌群平衡；嗜酸乳桿菌與雙歧桿菌聯(lián)合使用，可為其提供理想的厭氧環(huán)境，有利于雙歧桿菌在腸道內(nèi)的定植和繁殖，二者共同作用促進(jìn)腸道微生態(tài)恢復(fù)平衡；蠟樣芽孢桿菌可產(chǎn)生抗菌物質(zhì)，改善人體微生態(tài)環(huán)境，有利于腸道健康。故各種成分互相作用，使腸道微生態(tài)平衡迅速恢復(fù)的同時(shí)提高機(jī)體免疫力，腸黏膜的完整性得到保護(hù)，進(jìn)而減輕腹瀉促進(jìn)人體健康。

3.4藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)分析

成本-效果分析從完全經(jīng)濟(jì)學(xué)的角度評(píng)價(jià)治療方案的健康產(chǎn)出質(zhì)量是產(chǎn)生或者放棄，將“經(jīng)濟(jì)”和“合理”結(jié)合在一起以尋找“最理想的”的治療方案，可為臨床合理用藥提供指導(dǎo)以減輕患者甚至整個(gè)社會(huì)的醫(yī)療負(fù)擔(dān)[6]。藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)中C/E與ΔC/ΔE越低，表明在達(dá)到相同效果時(shí)其成本越低，則這種方案越有優(yōu)勢(shì)。結(jié)合表4表5發(fā)現(xiàn)，兩組成本-效果分析和敏感度結(jié)果具有一致性，且腹瀉次數(shù)和腹瀉持續(xù)時(shí)間的減少可節(jié)約檢查費(fèi)用、護(hù)理費(fèi)用、抗生素使用費(fèi)用及住院總費(fèi)用，因此益生菌制劑的使用具有較好療效-成本比，可為臨床用藥提供借鑒。

綜述所述，益生菌可提高接受HD-MTX治療的ALL患兒緩解率，顯著降低患兒腹瀉發(fā)生率，改善患兒腹瀉癥狀和免疫功能，具有較好療效-成本比，可為臨床用藥提供借鑒。